复方大青叶注射液安全性检查方法的建立

复方大青叶注射液安全性检查方法的建立 ?428?齐鲁药事?QiluPharmaceuticalAffairs2010Vo1.29,No.7 复方大青叶注射液安全性检查方法的建立 梁玉景,孙青虎,华伟 (山东华信制药集团股份有限公司,山东菏泽274009) 摘要:目的建立复方大青叶注射液过敏反应检查限值及检查方法.方法通过复方大青叶注射 液最大无毒性反应剂 量研究,确定过敏反应检查限值;检查方法沿用中国药典2005年版一部.结果及结论限值设 置合理,方法准确,能如实反应 药品的安全性. 关键词:复方大青叶注射液;安全性检查;过敏反应 中图分类号:R927.1文献标识码:A文章编号:1672—7738(2010)07—0428—02 EstablishmentofasafetytestmethodofCompoundFoliumIsatidisInjection LIANGYu-jing,SUNQing—hu,HUAWei (ShandongHuaxinPharmaceuticalGroupCo.,Ltd.,Heze274009) ABSTRACT:OBJECTIVEToestablishinspectionlimitsandinspectionmethodsofallergicreactionso ftheCompoundFo— liumIsatidisInjection.METHODSBystudyingonthemaximumavirulentreactionoftheCompoundFo liumIsatidisInjection determinedthedetectionlimit;ThedetectionmethodshavebeenusingintheChinesePharmacopoeia20 05Edition1.RESULTS ANDCONCLUSIONThelimitssettedwasreasonable;Themethodwasaccurateandcanreallyrespons etOthedrugSsafety. KEYWORDS:CompoundFoliumIsatidisInjection;Detectionofsafety;Allergicreaction 复方大青叶注射液收载于卫生部中药成方制剂第二十 册,清瘟解毒.用于乙型脑炎,急,慢性肝炎,流行性感冒,腮 腺炎.给药途径与用法用量是”肌内注射,一次2,4mL,一 日1,2次.乙型脑炎可遵医嘱增加用量和用药次数”.依 据中药注射剂安全性检查法应用指导原则(《中国药典))2005 年版一部附录X?B),《中国药典))2010年附录X?B以及 《化学药物急性毒性试验技术指导原则》,现于中增订过 敏反应项. 1试验材料 供试药物:复方大青叶注射液规格2mL/支,2.25g生 药?mL_..批号:090810010908100209081003,山东华信 制药.动物:小鼠,体重17~20g,山东鲁抗医药股份有限公 司SCK(鲁)20080002.动物饲养环境操作器具:温度2O, 25?,湿度4O,7O;饲料:山东省实验动物中心;设备与 用具:消毒锅,鼠盒,试管架,秒,天平,75酒精棉球,镊 子,鼠固定器,烧杯,注射针头,注射器. 2试验方法 2.1供试品溶液的制备取复方大青叶注射液(09081001 批)加氯化钠注射液,分别做如下稀释: 复方大青叶注射液(mL)加氯化钠注射液至(mL)供试液浓度(g?mL一1) 2.2受试动物给药取小鼠4O只,每一浓度供试液1O只, 雌雄各半,给药前禁食6,12h.分别取供试液0.5mL,经尾 静脉注入小鼠体内,再禁食3,4h.观察2周.记录皮肤,粘 膜,毛色,眼睛,呼吸,循环,自主活动及中枢神经系统行为表 现指征,见下表. 2.3结果根据最大无毒性反应剂量的确定试验,最大无毒 性反应剂量为28.125mg?mL_.X0.5mL/1000/0.0194kg —O.724871g?kg公司生产的复方大青 ?429? 叶注射液安全性研究中,采用小鼠为受试动物,确定了最大 无毒性反应剂量,最终确定了过敏反应检查限值和检查方 法.经三批样品检验验证,适用于本品过敏反应的检查,试 验剂量远超临床用药剂量,该方法能够控制临床用量于安全 范围之内. 川芎嗪平衡溶解度及油/水分配系数的研究 林青,杨怀志,张军静,黄桂华 (日照市五莲医药公司,山东五莲262300;1.山东大学药学院,山东济南250012;2.荣成市第二人民医院,山东荣成264309) 摘要:目的测定川芎嗪在不同pH值下的平衡溶解度和油水分配系数(P).方法采用摇瓶法测定表观溶解度,通过药 物分配平衡后在油相和水相中的浓度比,计算油水分配系数.结果川芎嗪在二氯甲烷,乙腈,乙酸乙酯等有机溶剂中溶解 度较大,在聚乙二醇400中不溶.在蒸馏水中几乎不溶,随着pH值增大,川芎嗪的溶解度变小;川芎嗪正辛醇溶液质量浓度 对川芎嗪油水分配系数无明显影响,pH值对川芎嗪油水分配系数有影响,随pH值增大川芎嗪油水分配系数增大.结论 药物在水中的平衡溶解度及油水分配系数与介质的pH值有关,当pH>7.24时,川芎嗪的溶解度陡然下降;当pH>6.8时, 药物在油相中分配较多,川芎嗪在正辛醇一水体系中的油水分配系数P一12.33. 关键词:川芎嗪;油/水分配系数;平衡溶解度 中图分类号:TQ460.6文献标识码:A文章编号:1672—7738(2O10)C7—0429—03 StudyOilbalancesolubilityandoil/waterpartitioncoefficientoftetramethylpyrazine LINQing,YANGHuM-一zhi,ZHANGJun-jing,HUANGgui—hua (RizhaoWulianPharmaceuticalCompany,Wulian262300;1.SchoolofPharmaceuticalSciences, ShandongUniversity,Jinan250012;2.TheSecondPeople’SHospitalofRongcheng,Rongeheng26430 9) ABSTRACT:OBJECTIVETodeterminetheequilibriumsolubilityandapparentoil/waterpartitioncoe fficient(P)oftetra— methylpyrazine(TMPZ)inaseriesofsolutionsofdifferentpHvalue.METHODSTheapparentsolubilit ywasdeterminedby shake—flaskmethod.T”heoil/waterpartitionWaScalculatedwithconcentrationratioofTMPZinn-oct ylalcoholandwater phaseafterpartitionequilibrium.RESULTSThesolubilityofTMPZwaslargeinorganicsolventssuchasdichloromethane, acetonitrile.ethylaeetate,.And’ItwasnotdissolvedinPEG,400.TMPZwasalmostinsolubleindistilledwater,withthePHin— creases,thesolubilityofTMPZsmaller;andtheoil/waterpartitioncoefficientofTMPWaSnotsignificanteffectedbytheTMPZ concentrationofn-octylalcoholsolution,butitincreasedwiththeincreaseofthePHvalue.CONCILUSIONTheequilibrium solubilityandapparentoil/waterpartitioncoefficientofTMPZwererelated10thepHvalueofthemedium.Thedistributionof TMPZintheoilphaseWaSmorewhenpH>7.24,andthesolubilityofTMPZdroppedpxecipi~onMywhenpH>6.8.”fheap— parentoil/waterpartitioncoefficientofTMPZinn--oetylalcohol--watersystemwas12.33. KEYWORDS:Tetramethylpyrazine;Oil/waterpartitioncoefficient;Equilibrium,,olubility 川芎嗪(hgustrazine,LT)是由伞形科植物川芎根茎中 提取分离的生物碱单体,主要化学成分为2,3,5,6一四甲基 吡嗪,简称四甲吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP),是我国传 统中药川芎的一种生物碱,具有活血化瘀作用,同时又可理 气,疏风止痛,自分离提取继而人工合成制成中药注射液三 十年来,在我国城乡广泛应用[】].近年来的药理研究发现, 川芎嗪在防治骨关节炎方面有很好的药理作用[3|4]:?抑制 血小板聚集及抗凝作用;?扩张血管,改善微循环,降低骨内 压;?抑制软骨和滑膜的炎症,促进软骨细胞增殖和蛋白合 成;?免疫功能及细胞因子的调节作用;?抗自由基作用. 本文重点考察了TMP的溶解特性和油水分配系数,为川芎 嗪新剂型的研究奠定基础. 1仪器与材料 1.1仪器尤尼柯UV--2102PCS型紫外可见分光光度仪(上