呼吸系统疾病真菌感染和合理用药

呼吸系统疾病真菌感染和合理用药 第一节 真菌分类 按致病性分类 – 致病性深部真菌: 组织胞浆菌，球/付球孢子菌， 皮炎芽生菌，孢子丝菌 – 条件致病菌: 念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌 流行病学 近30年IFI的发病率约增加3-5倍 有统计由50年代的0.3%上升至11.3% 居各种病原微生物感染率上升之首 院内感染及危重病人死亡的重要原因 真菌菌群变迁 70年代以前，白色念珠菌是主要病原，70年代以来热带念珠菌增加 近年克柔念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌较前更常见，白色念珠菌相对下降，国外统计84年80%白念，现在非 白念占1/2 新真菌出现:如新月孢子菌属，毛孢子菌属，链格孢子菌属，Drechslers菌属，Prendallescherie菌属等 耐药真菌株 增多(尤对AmB，制霉菌素) 患者群的变化促进抗真菌治疗的发展 美国不同区域血液中念珠菌分离情况(1998-2000) 各部位常见的真菌 肺:念珠菌、曲菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌、 球孢子菌、放线菌、奴卡氏菌 中枢:念珠菌、隐球菌、曲菌、球孢子菌、奴卡氏菌 消化:念珠菌、放线菌 泌尿生殖:念珠菌、芽生菌 心血管:念珠菌、曲菌、毛霉菌、放线菌 眼、耳、鼻:念珠菌、曲菌、毛霉菌、镰刀菌 血管内导管:金葡、表葡、真菌(占14%) 导尿管:真菌占22.4% 第二节 临 床 报 道 309例生前确诊的内脏真菌病 -呼吸系统占 58.2% 分布: 念珠菌 52.7% 曲 菌 25.5% 放线菌 11.6% 新隐球菌 6.6% 毛霉菌 2.77% 组胞菌 2.55% 127例肺部真菌感染的可能诱因 肺部真菌感染相关基础疾病 呼吸系统疾病: 44% COPD、支扩、间质病、肺结核、肺癌、哮喘、肺炎等 结缔组织病:23% 血液系统疾病:13% 慢性肾脏疾病:8% 内分泌系统疾病:4% 消化系统疾病: 3% 心血管系统疾病: 2% 127例肺部真菌感染的真菌类型 真菌种类 例数 ?白色假丝酵母菌 54 ?热带假丝酵母菌 19 ?伪热带假丝酵母菌 14 ?近平滑假丝酵母菌 4 ?季也蒙假丝酵母菌 2 ?酿酒酵母菌 2 ?光滑球拟酵母菌 2 127例肺部真菌感染的真菌类型 真菌种类 例数 ?无名假丝酵母菌 1 ?克柔假丝酵母菌 1 ?头状芽裂殖菌 2 ?曲霉菌属 15 ?毛霉菌属 5 ?青霉菌属 5 ?隐球菌 1 29例肺部真菌感染死亡患者危险因素分析 危险因素 死亡 2:1配对 RR值 P值 内分泌疾病 3 8 1.93 血液系统疾病 7 7 5.14 <0.05 结缔组织疾病 4 13 1.58 慢性肾脏疾病 5 5 5.14 <0.05 呼吸系统疾病 7 36 1.00 长期应用激素 15 26 0.95 应用免疫抑制剂 9 13 1.14 应用广谱抗生素 23 38 1.00 尸检报道(上医大) ?1928.8-1977.8深部真菌感染发生率1.8%(82/4532)，96%为继发性 - 肺真菌病35.4% - 播散型真菌病42.7% 其中25例累及肺部，故肺真菌病(局限型和播散型)共占67.5% ?类型:曲菌62%，念珠菌16%，复合性真菌感染16% ?时间分布:50年代初0.7%，70年代中期 11.3% 尸检报道(301医院) ?1977-1997年肺真菌病发生率3.7,(38/1027) ?局限型:7.8,;播散型:92.2, ?曲菌34.2,;白色念珠菌26.3, 新隐球菌13.2, 孢子丝菌和毛霉菌各占3.8, 复合性真菌感染21.0, 肺部真菌感染诊治难点 ?临床和X线大多缺少特征性，更无诊断特异性 ?继发性肺真菌病往往被其严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等所掩盖与混淆 ?继发性肺真菌病常呈双重感染或复合菌感染，常规实验性检查很难揭示所有致病微生物， 易导致处理上的偏颇 ?条件致病性真菌常为上呼吸道常居菌，通常咳痰标本甚至经纤支镜吸引标本分离到此类真菌很难确定其病原性 肺部真菌感染诊治难点 治疗更具难度 ?可选择药物少，不良反应相对多 ?严重基础疾病，相当多患者为终末期感染 ?继发性肺真菌病时，很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素 ?基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂，甚至减量也很困难。最终难免―混战‖一场，难逃厄运 ?不少肺真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定 X 线表现 ?X线胸片:真菌性肺炎可表现为五种类型 - 肺纹增粗兼有小斑点影 - 局限性小片状影 -大片状融合模糊影或棉团样密度增高, 边缘不清影 -空洞形成, 洞类钟垂样影象是曲菌病的特征之一,经纤支镜刮检, 活检及灌洗液病原学分析有助 诊断 -圆形结节性真菌瘤或块状影,可与结核灶并存 病灶以两肺中下叶居多,可波及肺门及胸膜.应注意与肺癌及原发空洞型肺结核鉴别 曲霉菌肺炎 骨髓移植后曲霉菌肺炎 隐球菌肺炎 CT表现 ?肺念珠菌病是弥散性微结节样损害, 无晕环征(halosign) ?肺曲霉病呈孤立性, 周边有低密度带的圆形较大损害区, 此特征性图象称为晕环征. 后期特征为病灶增大, 部分出现 新月形空泡征(airrescent sign)和/或偏心的镰刀状空泡征 曲霉菌性肺炎和曲菌球 二性霉素治疗后(?) 曲霉菌性肺炎(?) 曲菌球(?) 手术病理证实:隐球菌肺炎(?) 隐球菌肺炎(?) 实验室诊断 ?血象: 中性粒细胞多增高, 可见中毒颗粒 (化疗后病人例外) ?真菌培养: 标本:血, 尿, 便, 痰及支气管肺泡灌洗液、 脑脊液, 胸腹水, 活检组织易污染, 需二次培养阳性 活检组织 ?除送培养外,可直接用荧光显微镜快速而特异地查出真菌并进行分类: 隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌 念珠菌为发芽的酵母和假菌丝 曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝 接合菌的菌丝相连 ?活检组织不同染色法选择 血清学 检查抗原抗体:常用补体结合 凝集试验，如隐球菌乳胶凝集试验 酶联免疫吸附试验 放射免疫测定等 检查真菌代谢产物 气(液)相色谱分析法 其他检测方法 ?血浆(1-3) -- b-D葡聚糖测定 是真菌细胞壁的重要成分, 正常人血浆含量< 4.0pg/ml. 真菌感染患者血中浓度迅速上升,并与病情平行变化,2h之内可出 结果 ?PCR法 用真菌特异性DNA片断为引物进行扩增,该法特异性为100%.敏感度高,可扩增出仅含15个念珠菌的标本,24h得 结果。目前除白色念球菌外，尚有组织胞浆菌核基因探针 ?PFLP:限制性内切酶片断长度多态性分析 国内资料肺部真菌感染诊断标准 ?在原发病的诊疗过程中，出现呼吸系统症状、体征，发热、白细胞增加 ?X线出现不能解释的片状或团块状阴影 ?影像学提示有肺部病变，应用抗生素治疗过程中，病情恶化，用一般细菌感染不能解释 ?痰涂片、培养检查真菌阳性，支气管镜检查可提高可靠性，多次痰培养为同一种真菌 ?血、尿、便培养为相同真菌 微生物学检查证据 ?合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性 ?BALF经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性 ?合格痰液或BALF直接镜检或培养新生隐球菌阳性 ?BALF或痰液发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体 ?血标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(ELISA)检测连续2次阳性 ?血标本真菌细胞壁成分1,3--D连续2次阳性 ?血液、胸液标本隐球菌抗原阳性 第三节 抗真菌药物介绍 抗真菌药物的作用机制 Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 抗真菌药物的发展 目前主要治疗方法 ?AMB: 0.5—0.7mg/kg/d ?AMB脂质物: L-AMB ABCD 3—5mg/kg/d ABLC ?氟康唑 400mg/d?氟康唑 800mg/d ? 400mg/d ?伏立康唑 6mg/kg IV q12h，3mg/kg IV q12h ?AMB(L—AMB)+氟康唑 ?AMB+5FC ?卡泊芬净70mg(负荷量)，50mg/d ?不久更多的棘白菌素类 氟 康 唑 ?念珠菌、隐球菌等对氟康唑敏感的真菌为最常见的致病真菌 ?氟康唑的毒副反应少，安全 性高，生物利用度高，体内分布广泛 氟康唑-药代动力学 ?蛋白结合率为12,，在血浆中有很高的药物游离浓度，在主要器官，组织，体液中具有极强的渗透能力 ?半衰期长达30小时。每天只需用药一次 ?生物利用度高达90, ?口服吸收不受食物及pH影响 ?药物80,以原形由尿液排出，肝脏代谢少 治疗剂量 ?根据临床判断真菌感染的可能性和严重程度 氟康唑: 150-200mg/day qd 14天 ?怀疑严重感染者 氟康唑: 初期:400mg/day， 2-3天后:200mg/day qd 14天 前10位的酵母菌对氟康唑的敏感性 菌 名 株 数 S, SDD, R% ----------------------------------------------------------------------------- 白念珠菌 38833 98.4 0.7 0.8 近平滑念珠菌 2628 93.8 4.4 1.8 热带念珠 2990 92.5 4.9 2.6 葡萄芽念珠菌 274 93.4 3.3 3.3 新型隐球菌 688 89.1 4.8 6.1 念珠菌属 2583 81.2 10.7 8.1 季也蒙念珠菌 365 78.6 12.9 8.5 其它念珠菌 1158 75.3 11.3 13.4 光滑念珠菌 5611 65.5 20.1 14.4 克柔念珠菌 1206 17.7 31.1 50.7 2001年Therapeutic Guidlines(欧洲) IFI的预防推荐用药量: FCZ 100-400mg/日,可有效预防免疫缺陷病人的念珠菌感 染，不能预防光滑和克柔念珠菌感染。对曲、毛霉菌感染的高危病人，应400mg/日 两性霉素B(amphotericinB, AmB) ?大环内酯多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变—真菌死亡 ?抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用 ?适用于各种深部真菌感染 葡萄芽念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌病无效 两性霉素B及其酯类制剂 ?两性霉素B ?两性霉素B含脂复合体(Abelcet,ABLC) ?两性霉素硫酸胆甾醇(Amphotec,ABCD) ?两性霉素B脂质体(AmBisome, L-AmB ) 两性霉素B及三种含脂类制剂 两性霉素B(amphotericinB, AmB) ?肝中浓度最高，其次是脾、肾和肺 ?不能穿透血脑屏障，可在脑室引流后做脑室内注射，脑脊液反复稀释后缓慢注入(浓度<0.3mg/ml)。鞘内注射有一定危 险 ?成人首次0.025-0.1mg/kg,后加大至 0.5mg/kg, 每日或2-3天1次,最高单剂不超过1mg/kg。总剂量1.5-3.0g 透析不能清除此药 脂酯型两性霉素B (liposomal amphotericin B) 常规剂量 ?3-5mg/kg/day，13天左右，甚至可达6周。总计量:3000-7400mg ?应用小剂量就可治疗肺毛霉菌和真菌感染 —1999年旧金山会议 2001年Therapeutic Guidlines(欧洲) IFI的预防推荐用药量: ?AmB 0.15-0.25mg/kg/日.iv，已显示高剂量好(0.25mg/kg/日) ?AmB(aerosol) 10mg tid 耐受性问题:恶心，呕吐，哮喘-应监测峰流速，在吸入前用支气管扩张剂，疗效不定 伊曲康唑(itraconazole) ?广谱三唑类，口服效果好 ?抗菌谱广:白念珠菌、其他念珠菌、新生隐球菌、青霉和曲霉以及双相型真菌 - 耐药克柔念珠菌、光滑念珠菌 ?分布广，在肝内代谢，从胆汁和尿中排除。在脑脊液中、眼液、唾液中含量较低 伊曲康唑(itraconazole) ?用法与用量 – 第1-2天: 200mg 静点 Bid > 1h – 第3-14天:200mg 静点 qd > 1h – 之后序贯使用口服液 200mg Bid 直至症状改善及影像学病灶基本吸收 伏立康唑(Voriconazole) 体外活性 ?明显优于氟康唑 ?广谱:包括对不敏感株有效: - 克柔念珠菌、曲霉、隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌、马尔尼菲青霉、枝顶孢霉、荚膜组织胞浆菌等 ?对结合菌(毛霉、根霉)无活性 伏立康唑(Voriconazole) 体内活性及药代特点 ?体内分布广泛 ?蛋白结合率58% ?口服生物利用度高达 90% ?半衰期:6-9小时 ?通过肝脏代谢清除，仅有少于2%的药物以原形经尿排泄 作用于核酸合成的抗真菌药物 ?5,氟胞嘧啶(5,FC) – 抗菌作用机制涉及到干扰嘧啶的代谢、RNA和DNA的合成以及蛋白质的合成 – 对隐球菌和念珠菌有良好的抗菌活性，其他真菌多耐药 – 适应证:敏感念珠菌和隐球菌所致的严重感染。单独应用易致耐药，多与两性霉素B联合使用 – 生物利用度78%-90%，达峰时间2h, 蛋白结合率低，广泛分布于各器官，脑脊液浓度达血液浓度的50%-100%，清 除半衰期2.4-4.8h，90%以上以原形自尿中排出 – 用法与用量:100-150mg/kg/d,口服分4次，静点分2-4次。成人每次2.5g, 滴速4-10ml/min. 作用于β,1,3,D,葡聚糖合成酶 类抗真菌药物 ?棘白菌素B衍生物(caspofungin) ?棘孢曲菌素类 ?牟伦多菌素类 ?WF11899 ?萜类化合物 卡泊芬净(caspofungin) ?口服生物利用度低，需静脉给药 ?组织分布在肾、肝、脾、肺高，脑部低 ?代谢不依赖细胞色素系统，不抑制CYP450酶 ?不影响AmB, Itra, CsA, MMF的药代动力学 ?血药浓度与剂量成等比例增长，蛋白结合率>96%，经肝脏及肾脏排泄，脑脊液几乎不能检出，清除半衰期40-50h ?老年人、中度肾衰和轻度肝衰者不需调整剂量 ?对多种致病性曲霉菌属、念珠菌属及肺孢子菌有抗菌活性 ?用法与用量:第1天:70mg/d,之后50mg/d，时间>1h 卡泊芬净,适应证 ?标准治疗方法难治或不耐受的侵袭性曲霉菌病 ?侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症 u ?食道及口咽念珠菌病 u ?对疑似真菌感染的粒缺伴发热病人的经验治疗 新的抗真菌药体外对382株 曲霉菌属的抗菌活性 药 物 MIC90 % 伏立康唑 1.0 96 卡泊芬净 0.06 98 普沙康唑 0.5 98 Ravuconazle 1.0 96 两性霉素B 1.0 91 伊曲康唑 2.0 83 第四节 常见呼吸系统真菌病的诊治 肺曲霉菌病 常见类型:ABPA、曲霉菌球、急性侵袭性 少见类型:曲霉菌气管支气管炎、慢性坏死性肺曲霉 菌病(CNPA) *CNPA:-曲霉菌球伴肺实质广泛病变 -见于空洞性肺病和原有基础疾病，特别是 免疫抑制 -与复杂型肺曲霉菌球难区别，但预后较差 治疗: 1. 两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑适用于播散型、坏死型 2.曲霉菌球:手术 1.过敏性支气管肺曲菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA) ?临床症状:喘息(96%)、咯血(85%)、粘脓痰(80%)、发热(68%)、胸痛(55%)、咯棕色痰栓(54%) ?影象学征象:肺实变、肺不张、条状阴影、粘液嵌塞、支扩 ABPA诊断标准 ?哮喘 ?肺浸润 ?曲菌抗原即刻皮肤反应阳性 ?血清总IgE升高(>1000ng/ml) ?沉淀素抗体阳性 ?特异性IgE和IgG升高 ?周围血嗜酸粒细胞增加 ABPA的治疗 ?强的松0.5mg/kg/d,两周，后改为qod,疗程2-3个月。维持血清总IgE降低35%以上 ?吸入激素无效 ?抗真菌药物吸入可能有助于急性症状消退 2、曲菌球(aspergilloma) ?临床症状:咯血、慢性咳嗽、体重减轻。有时引起胸膜腔感染，个别导致瘘 ?影像学表现:肺空洞或胸膜腔内圆形密影，边缘有透光晕影。有特征性，具有诊断价值 ?治疗:手术 药物:两性霉素B、伊曲康唑、卡泊芬净、伏立 康唑 止血:支气管动脉栓塞 3、急性侵袭性肺曲菌病 (acute invasive pulmonary aspergillosis) ?临床症状: 发热、干咳、胸痛、咯血、气急、呼衰 基础:免疫抑制 ?影像学表现:支气管肺炎，类似肺栓塞或梗死，偶见大叶实变或粟粒状阴影，可出现空洞，亦可有急性肺曲菌球 ?主要发生在免疫抑制患者，预后很差，病死率约为50%~100% 急性侵袭性肺曲菌病 ?诊断:困难 ?培养:阳性率8%~34% ?肺活检 ?抗原检测:敏感性74%，特异性90% ?治 疗 - 两性霉素B + 5-FC(或RFP) - 卡泊芬净、伏立康唑 类型: 按感染途径:原发型(吸入型) 血源播散型 先天性 按解剖定位:支气管炎型 支气管肺炎型 肺炎型 肺念珠菌病 临床表现: ?全身症状 ?呼吸道症状:痰性状有诊断参考价值—菌丝及真菌碎片组成的胶冻状小块状物 影像学表现:多形态、多变化 国外侵袭性念珠菌病的临床诊断标准 ?正常无菌部位培养出念珠菌属，或机械通气时气管吸引物中念珠菌生长(+++) ?临床上存在分离出念珠菌部位感染的征象 ?缺乏其他致病菌或广谱抗生素治疗超过3天无效 ?应用抗真菌药物治疗有效 念珠菌器官感染的诊断金标准 受累组织病理学存在念珠菌菌丝，并有脓肿，培养发现念珠菌生长 肺念珠菌病 诊断: 确诊需同时有病原学和组织学; BALF或PSB标本分离到念珠菌 及涂片中见到大量真菌并有菌 丝支持诊断 治疗:两性霉素B + 5-FC 卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑 治疗基础疾病、消除诱因 肺毛霉菌病 ?临床表现:全身症状 呼吸道症状:咯血很常见 ?影像学表现:支气管肺炎、肺栓塞征象 ?诊断:病原体发现和分离 ?治疗:两性霉素B+5-FC 肺新生隐球菌病 免疫健全宿主可以无症状，呈多发性结节影，常有空洞形成 免疫抑制宿主则有发热、咳嗽、气急和低氧血症，影像学上呈肺泡或间质浸润 防污染下呼吸道标本或肺外标本涂片(墨汁染色)或培养阳性及组织学相应改变并见到真菌可以确诊，在免疫抑制宿主痰培养阳性有重要参考意义 两性霉素B联合5-FC或氟康唑是常用治疗药物，疗程8周至6个月，轻症者可单用两性霉素B或氟康唑，8-10周 肺孢子菌病 临床症状轻重缓急不一，最终常导致严重低氧血症和呼吸衰竭 影像学上早期呈毛玻璃样或网织小结节状，后期见肺实变 诊断可采用导痰、BAL和TBLB采集分泌物和肺组织标本，选择姬姆萨染色(子孢子)和哥氏银染(囊壁)镜检 肺孢子菌病 急性重症患者(吸空气PaO2,70mmHg) SMZ 75mg+TMP 15mg/kg?d iv gtt Bid, 每次滴注 6-8h 疗程21天。SMZ +TMP给药前15-30min开始使用糖皮质激素，可口服泼尼松40mg 2次/天，连用5天，随后40mg /天，连用5天，然后20mg /天，连用11天，或等效剂量静脉制剂 泼尼松+克林霉素(600mg，iv q8h)+伯氨喹(含基质)30 mg /天 口服，21天;或喷他眯4mg/kg/d iv 21天 非急性轻中症患者(吸空气PaO2>70mmHg) SMZ +TMP 2片, 每8h口服1次 ，连用21天 氨苯砜100 mg，每天1次顿服+TMP15mg/kg 分3次口服，连用21天， 克林霉素300-450mg，每6h口服1次+伯氨喹(含基质)15mg /天 口服，连用21天