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空腹血糖受损诊断标准的探讨

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空腹血糖受损诊断标准的探讨空腹血糖受损诊断标准的探讨 旦搪尿病杂志2007年第15卷第2期ChinJDiabetes,February2007,Vol15,No2 空腹血糖受损诊断标准的探讨 金萌萌潘长玉 ? 125? ? 学术讨论? 【作者简介】潘长玉教授,1956年毕业于哈尔滨医科大学,1964~1966年北京协和医学院进修,1984~1986年日本琉球 大学客座研究员,美国波士顿塔夫茨大学访问学者.现为中华内分泌学会,解放军内分泌专业委员会名誉顾问,《中国糖尿病 杂志》顾问,《中华内分泌代谢杂志》总编辑,清华大学医学院兼职教授...
空腹血糖受损诊断标准的探讨
空腹血糖受损诊断的探讨 旦搪尿病杂志2007年第15卷第2期ChinJDiabetes,February2007,Vol15,No2 空腹血糖受损诊断标准的探讨 金萌萌潘长玉 ? 125? ? 学术讨论? 【作者简介】潘长玉教授,1956年毕业于哈尔滨医科大学,1964~1966年北京协和医学院进修,1984~1986年日本琉球 大学客座研究员,美国波士顿塔夫茨大学访问学者.现为中华内分泌学会,解放军内分泌专业委员会名誉顾问,《中国糖尿病 杂志》顾问,《中华内分泌代谢杂志》总编辑,清华大学医学院兼职教授. 【提要】空腹血糖受损(IFG)是糖尿病及心血管疾病发病的危险因素,IFG的早期诊断对于糖尿病 和心血管疾病的防治十分重要,确立IFG的诊断标准更是影响深远.但目前ADA与wH0对于IFG 的诊断标准尚存在分歧.2003年11月ADA提出将IFG诊断标准下限下调为5.6mmol/L,但wH0经 过讨论后认为基于证据不充分,缺乏硬性终点事件的相关研究,增加社会负担等原因,应保持原诊断标 准6.1mmol/L不变.因此国内外大量的实验研究从各个方面对诊断标准的确立进行了论证,开展了 全球性的探讨,以期能尽早制定出兼具敏感性和特异性的诊断标准用以指导临床工作. 【关键词】空腹血糖受损;参考值;心血管疾病;糖尿病 ThediscussionofcriterionforimpairedfastingglucoseJ1NMeng—mengPANChang— yu.Depart— mentofEd0c0Z0g,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China Correspondingauthor:PANChang—yu,E-mail:panchy301@yahoo.corn.cn [Summary]Impairedfastingglucose(IFG),associatedwithimpairedinsulinsecretionandim— pairedsuppressionofhepaticglucoseoutput,isariskfactorforfuturediabetes,cardiovasculardisea— sesandadverseoutcomes.ItisimportanttodiagnoseandpreventIFGattheearlystage.However, thecriterionofIFGremainsambiguous.InNovember2003,AmericanDiabetesAssociation(ADA) revisedthelowercut— pointofIFGto5.6mmol/L,however,WHOstillrecommended6.1mmol/1as thefastingplasmaglucosecut-pointforIFGforsomereasons,suchasdeficientevidenceofanybenefit intermsofreducingadverseoutcomesorprogressiontodiabetesandtheloadingimpactsonindividuals andhealthsystems.Variousapproachesandresearchesforderivingaspecificcut-pointfordefiningIFG havebeenperformedtoprovidetheevidencesforthecriterionforIFGinnationalandinternationa1. [X<eywords]Impairedfastingglucose;Referencevalues;Cardiovasculardiseases;Diabetesmellitus 一 ,空腹血糖受损(IFG)定义的产生与发展 糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素生物作 用障碍导致的慢性血糖水平增高为主要特征的代谢疾病群, 所以血清中的葡萄糖水平作为糖尿病诊断及治疗的标准和 依据被广泛地应用在临床工作中.人群的血糖是一连续分 布的变量,又可因种族,性别,年龄等因素而产生一定的变 异.因此如何确定正常和高血糖状态之间的"切割点"就至 关重要,不但要确保诊断的准确性,更应兼顾敏感性:要求血 糖分布在这一切点值上下的人群,其发生糖尿病和并发症的 危险性差异有统计学意义. 长久以来,人们从未停止过对糖尿病高血糖状态诊断标 准的探讨.美国国立卫生研究院(NationalInstituteof Health,NIH)从1965年起对Pima印第安人群进行前瞻性 流行病学研究,结果显示在该人群中,空腹和糖负荷后2小 时血糖水平均呈部分重叠的双峰形曲线分布;而且以空腹血 糖(FPG)7.8mmol/L和OGTT后2小时血糖(2hPG) 作者单位:100853北京,解放军总医院内分泌科 通讯作者:潘长玉,E—mail:panchy301@yahoo.eom.en 11.1mmol/L作为血糖切点时发现,血糖超过此值的研究对 象视网膜病变的发生率显着增高,且差异具有统计学意义, 因此提出以上述血糖值作为糖尿病的诊断切点,用以区分正 常人及糖尿病患者.美国国家糖尿病资料组(NDDG)和 WHO又先后于1979年和1980年对该标准进行了相应的 修改和采纳,并于1980年由WHO统一确定了糖尿病的诊 断标准,即FPG?7.8mmol/L或2hPG?11.1mmol/L诊断 为糖尿病.中还指出,FPG<7.8mmol/L但7.8 mmol/L~2hPG?11.1mmol/L为糖耐量减低(IGT).随着 人们对糖尿病研究的不断深入,多项调查结果显示FPG介 于6.1mmol/L和7.8mmol/L之间的人群L1后发生2型糖 尿病(T2DM)的几率与糖耐量减低(IGT)人群相似,且都高 于FPG低于6.1mmol/L人群.1991年法国的Charles等 人针对这一特殊的血糖范围,首先引入了IFG的提法.此 后又有多个针对不同地区和种族人群的流调结果显示与 2hPG?11.1mmol/L糖尿病诊断金标准相匹配的FPG数 值不应该是7.8mmol/L,而应该在6.7,7.0mmol/L之间. 综合诸多研究结果,1997年美国糖尿病协会(ADA)正式提 出将糖尿病诊断标准中的FPG水平从原来的7.8mmol/L ? _垦糖尿病鍪查!生第15卷第2期ChinJDiabetes,February2007,Vol15,No2 126?中 下调到7.0mmol/L,同时采纳了IFG的提法,但与Charles 等定义的不同之处在于将IFG的上限降为新制定的糖尿病 诊断标准7.0mmol/L而下限6.1mmol/L不变,并指出与 IGT一样,IFG代的是一种介于正常血糖稳态和糖尿病之 问的一种中间高血糖代谢状态,二者统称为糖调节受损 (IGR).值得注意的是,在ADA报告中认为虽然血糖6.1 mmol/L接近静脉给予葡萄糖后胰岛素第一时相分泌缺失 的血糖水平,并且超过6.1mmol/L后发生微血管和大血管 并发症的危险性显着升高,但若要将6.1mmol/L作为IFG 的下限还"有待商榷".1999年WHO采纳了ADA的提议, 至此IFG的定义正式统一并确立.2003年11月,ADA基 于大量的临床试验结果,又提出将IFG的诊断下限由6.1 mmol/L下调到5.6mmol/L_1],随后中华医学会糖尿病学 分会(CDS)综合分析现有的流行病学资料,发表了同意IFG 下调为5.6,6.9mmol/L的共识口.].但WHO在2005年 日内瓦召开的顾问专家组会经过讨论之后并没有采纳ADA 的这次提议,而是坚持原诊断标准不变,这就造成在现今的 临床工作中对于IFG存在着一新一旧,一低一高两个不同 的诊断下限(表1). 表11999年WHO诊断标准与2003年 ADA诊断标准的比较 二,关于IFG的共识 l|IFG的定义与代谢特征:虽然支持新旧两个标准的专 家对于诊断的下限各执异辞,但对于IFG所定义的糖代谢 状态却已达成共识:在ADA和WHO的诊断标准中,IFG和 IGT同属于正常糖代谢和糖尿病之间的中间状态,曾称之为 "糖尿病前期"(pre-diabetes),IFG指的是从正常FPG上限 到糖尿病诊断标准下限之间的FPG区域,反映的是基础状 态下的血糖调节功能受损.它并不是一种有实际意义的临 床疾病,而是一个将来可能发展成为糖尿病和发生不良后果 的危险因素.所以确定IFG下限的理想方法就应该是找到 一 个域值,FPG高于该域值后临床和代谢不良结果的发生 显着升高. 正常情况下,FPG的调控依赖于基础胰岛素的分泌和 肝脏的胰岛素敏感性以控制肝糖的生成和输出,这些代谢功 能异常的特征就是空腹高血糖.0GTT过程中,对糖负荷后 或碳水化合物吸收后的正常反应是一方面抑制肝糖的输出, 另一方面增强肌肉,脂肪组织和肝脏对葡萄糖的摄取.这就 需要有正常的快速的胰岛素早时相的分泌以及良好的肝脏 和外周组织对胰岛素的敏感性.现在的大量研究结果表明, IFG和IGT虽然都存在胰岛素抵抗和胰岛G细胞分泌缺陷, 但是二者的代谢缺陷特征不同,IFG与基础胰岛素分泌缺陷 和肝脏的胰岛素敏感性的关系更为密切[4]. 从患病率的角度考虑,IFG的分布也存在着一定的规 律,总的趋势是中年人多见,高峰分布在4O,5O岁之间;男 性患者多于女性患者,但这种差异会受年龄的影响,随着年 龄的增长可能会变得不明显甚至发生倒置;肥胖者中IFG 多见l_6].但在不同的人群和种族中,也存在着一些游离于规 律之外的差异.这就需要各个地区利用自身的大型数据资 料分析描述各自的IFG的患病情况和分布特点.韩国2006 年对5844名成年人进行调查结果显示23.9为IFG,男性 中26.3,女性中22.6l_7]. 近几年我国进行了许多关于IFG的大规模流调研究, 这些资料有助于我们了解IFG在我国分布的具体情况. 1996~2000年问,解放军总医院对进行健康体检的6O,9O 岁老年人进行调查,总IFG患病率为5.07_8].2004年深 圳地区8558例健康体检人员中IFG的患病率为2.1,男 性IFG阳性率平均为2.5,女性为1_52,不论男女均随 年龄增加IFG阳性率显着上升[g].杨文英等[】对1994年 全国糖尿病防治协作组资料库中具有OGTT的15564例中 国成人的资料进行研究,以5.6mmol/L和6.1mmol/L作 为IFG的诊断下限,分别统计单纯空腹血糖受损(I-IFG),单 纯糖耐量异常(I-IGT),同时IFG和IGT(IFG/IGT)的患病 率后得出结果:I-IFG,I-IGT和IFG/IGT患病率以旧标准诊 断分别为8.71,12.08和5.95,以新标准诊断分别为 21_25,6.89和11|13. 2.IFG与心血管疾病的关系:由于IFG的主要血糖特征 即FPG异常,所以有关IFG与心血管疾病(CVD)关系的研 究主要就是空腹高血糖与CVD的关系:是否存在这样的临 界点,使FPG高于该水平的患者发生CVD的危险性显着升 高?FPG是否与CVD的发生有密切关系?对于血糖水平 尚未达到糖尿病诊断标准的IFG者,他们发生CVD的危险 性是否同样高于正常血糖人群? 目前FPG对于CVD发病或死亡有无域值尚无定论. 2003年ADA的报告中提到,毛里求斯的一项研究数据显示, FPG对于心血管危险因素,各种原因导致的病死率以及将来 发展为糖尿病的危险性并不存在明显的域值[】.另外,在欧 洲进行的DECODE研究也表明,无论是FPG还是2hPG都不 存在这样的临界点.另一方面,对于Pima印第安人的研 究数据却显示,FPG大于100mg/dl(5.6mmol/L)时糖尿病和 CVD的发病率确实显着升高[1,但样本量少,只是一个队列 分析,有相关性,但不能提示其因果关系.所以对于CVD能 否找到一个血糖的"临界点"仍是研究讨论的焦点. 利用现有研究结果可以证实的是,虽然高血糖同微血管 中国糖尿病杂志2007年第15卷第2期ChinJDiabetes,February2007,Vol15,No2 病变的关系更加密切,干预治疗后,病变发生的危险性显着 减少,但其与大血管疾病的发生发展以及病死率也有着紧密 的关系,且这种关系在血糖水平处于IFG甚至更低的时候 就已经存在,但干预的结局不如在微血管病变中明确.早在 1965年英国和美国的科学家就相继报道了血糖是CVD的 危险因素这一重要发现.美国SanAntonio人群的心脏病 研究中也发现随着FPG的不断升高,CVD死亡率随之逐渐 升高,在糖尿病人群中CVD导致的死亡率最高:FPG>/11.5 mmol/L人群中,每1000人年死亡率为11.6,而FPG% 8.0mmol/人群中每1000人年死亡率仅为2.8,并且这种 规律没有明显的种族差异_1.1999年挪威的一项研究通过 对1973名年龄在4O,59岁,无cVD及糖尿病(FPG%6.1 mmol/L)的男性受试者历时22年的跟踪随访显示,483名 死亡者中有53死于CVD,FPG>85mg/dl(4.7mmol/I) 受试者的CVD病死率要显着高于52mg/d1%FPG%85mg/ dl(4.7mmol/L)受试者(17.1511.0,P一0.0014)?. 同年Countinho等_1明在统计分析了6个不同地区研究中所 包含95783人(94为男性)的FPG的数据之后得出这样的 结果:与FPG4.2mmol/L相比,FPG6.1mmol/L发生 CVD的相对危险系数为1.33(95CI1.O6,1.67).在严 格控制入选标准,使FPG在6.1,7.8mmol/L,2hPG在7.8 , 11.1mmol/L之后,FPG和心血管事件之间仍然存在相 关趋势(P一0.056),所以他们的结论是FPG和CVD危险性 的正相关关系在低于糖尿病诊断标准甚至低于IFG诊断标 准的时候就已经存在. 2003年韩国学者对1998,2001年中54623例受试人群 研究结果显示,即使FPG水平处于正常范围内,FPG仍与心 血管危险因素(肥胖,高血压,脂代谢紊乱等)的频数密切相 关. 2004年在一项针对亚太地区的大型研究中发现,FPG 水平从4.9mmol/L开始与cVD的发病率即呈现持续正相 关,FPG水平每降低1mmol/L心脏卒中发病率降低21 (95CI18,24),缺血性心脏病发病率降低23 (95CI19Voo,27Voo),且这种相关没有性别,年龄和地区 的差异.调整干扰因素和剔除在研究开始时就已患糖尿病 的受试者后这种正相关依然存在. 2006年Nielson等_】通过研究3282名受试者的清晨 FPG资料与他们心脏冠状动脉疾病(cAD)的发病情况后发 现,与FPG%100mg/dl的受试组相比,FPG在100,126 mg/dl的受试组心肌缺血的发病率上升了53.9,急性冠脉 综合症的发生率上升了26.4(P均<O.05).运用Cox比 例风险模型调整了年龄,BMI,性别,肌酐,脂肪酸,吸烟以及 用药情况之后,发现随着FPG水平的升高,新生CAD的危 险性也逐步增加(危险比1.13,FPG~-100mg/dl5FPG% 100mg/d1).进一步进行生存分析结果显示,基线FPG水 平比较高(11O,125mg/d1)的患者,发生CAD的危险性呈 递增的趋势,并且其8年后的CAD发病率可能达到3O. ?127? 以上的诸多研究分析均是提示二者(即血糖值与心血病)存 在相关性,但不足以说明相互的因果关系. 三,IFG诊断标准存在分歧 正如前面所说的,ADA在2003年11月份提出了将 IFG的诊断标准由原来的6.1mmol/L下调到5.6mmol/L 的提议,专家们主要是从以下几方面进行考虑的:首先IGR, 包括IFG和IGT,这些过渡类型的确立原则主要是基于它们 对将来发生糖尿病的预测能力.利用旧标准所界定的IFG 人群数量和所占人口比例都要远远的低于IGT人群.虽然 在某些种族人群中IFG预测糖尿病的敏感性比IGT差口, 但在毛里求斯的研究中发现其特异性却优于后者[】.这种 差异主要来源于不同切点的作用的不同,至少在Pima印第 安人中是这样的.所以ADA认为降低IFG的诊断标准不 但有利于提高其预测糖尿病发生的敏感性和特异性,还能增 加IFG和IGT诊断出来的人群的一致性. 那么具体要将标准降到多少呢?ADA的专家认为可通 过绘制ROC曲线的方法来确定具体数值.在ROC曲线中, 不同种族所对应的糖尿病预测敏感度和准精确度达到最佳 结合的FPG值不尽相同,荷兰人群是5.7mmol/L,Pima印 第安人和毛里求斯人是5.4mmol/L,美国SanAntonio人群 是5.2mmol/L.这些数值都提示IFG6.1mmol/L的旧标 准预测敏感度不够.将IFG的诊断下限下调到5.6mmol/L 较符合实际情况,能相应的提高IFG对糖尿病发生预测的 敏感度和特异度. 然而WHO的专家组经过讨论决定暂不接受ADA的 这次提议,而坚持原来的IFG6.1mmol/L的诊断标准不 变口,理由如下: 1.证据不充分:WHO的专家认为,虽然大量的数据分 析证实FPG的域值或理想切点应该在5.5,6.1mmol/L之 间,但没有足够的试验数据以5.6mmol/L的诊断标准 对于预测糖尿病或其他终点事件有更好的效果,有大量试验 证实只有当FPG大于6.1mmol/L甚至更高的水平时,不良 事件的发生才会显着增加.DECODE研究结果显示,FPG 与各种原因的死亡率在4.5O,6.09mmol/L范围内存在"J" 形相关关系,只有当FPG高于7.0mmol/L时发生死亡的危 险性才显着升高,并且在调整了2hPG后FPG与CVD发生 率之间才不再有相关关系[】.美国Baltimore进行的一项 纵向研究证实,FPG高于6.1mmol/L时全因死亡率显着升 高.韩国Jee等口也报道说,从6.1mmol/L开始随着FPG 水平升高,发生各种肿瘤的危险性也随之升高. 2.缺乏硬终点的相关研究:在ADA的报告中,R0c曲 线的绘制主要是基于FPG预测糖尿病发生的敏感度和特异 度,而并未考虑其他不良硬终点事件.所以WHO的专家就 指出,在确定IFG诊断标准时,同样应考虑与FPG密切相关 的死亡率,CVD,微血管并发症等终点事件对于切点的影响, 这样确定的标准才能比较真实有效的反应实际情况. 3.临床意义不明显:对于IGT,目前已有随机试验证明 ? 128?主垦垦鲎查!生筮鲞箜塑ChinJDiabetes,February2007,Vol15,N02 生活方式干预以及药物治疗可预防或者推迟糖尿病的发生 和进展,但尚无类似的试验或数据能证实从IFG到糖尿病 这一发展过程同样是可以预防的;同样尚无充分的证据证 实,与WHO现行的诊断标准相比,新标准诊断的人群具有 更好的CVD和发展为糖尿病的危险性的预测性.降低诊断 切点事实上只是升高了单纯IFG者在人群中的比例,而这 一 改变对于患者或临床工作的作用和意义尚不明确. 4.社会负担增加:较低的IFG诊断标准带来的最直接也 是最重要的结果就是,人群中IFG者的数量和比例都有所升 高.很多研究结果显示,与WHO的标准相比,运用ADA倡 导的新标准可导致IFG的发生率增加2,3倍.DETECT一2 研究的数据显示,如运用新标准,则丹麦IFG的发生率将从原 来的11.8一跃为37.6;中国从11.2上升到26.7;印 度从10.6上升到37.6;美国从9.5上升到28.5口. 在我国这样人口基数比较大的国家里实施新标准,在4O,64 岁人群中将会有超过两千万的IFG者,如此庞大的数字会给 国家的健康服务和医疗保险系统增加沉重的负担.虽然关注 更多"危险"人群可能会给疾病的预防工作带来一定的好处, 但也有人担心对过度增加的IFG将会转移部分IGT的预防 资源,这也是值得考虑的卫生经济学问题. 综合以上各方面的观点,WHO决定暂不采纳ADA有 关降低IFG诊断下限的建议,而是坚持原诊断标准不变. 由于wH0和ADA这两大医疗组织在界定IFG诊断 标准上存在差异,故对此类问题的探讨将是热门话题.美国 的Davidson等l2在ADA新标准提出后即发表观点,认为 降低IFG诊断标准对临床工作无多大益处.前面提到的 DETECT一2研究结果显示,虽然修订后的标准诊断IFG的 人群中有约6O的IGT者,但由于诊断出的单纯IFG者数 量大幅升高,故新诊断出的IFG者中仍有18.5同时存在 IGT,诊断的一致性还是不高_2.2005年意大利的Vaccaro 等开展了一项研究旨在权衡诊断标准从6.1下调到5.6 mmol/L之后,对IFG的流行状况,个体的分类等方面的影 响.结果显示,采用ADA新标准后受试者中的IFG比率从 3.2上升至9.7,且其中41的人同时合并2hPG超标, 相比之下WHO标准诊断出的IFG中2hPG超标者仅为 16.2.在诊断的敏感性方面,与旧标准相比新标准把更多 的"正常人"划分为IFG(2.372s7.3),但仍有将近5O 的IGT者不能通过新的IFG诊断标准从正常人中被区分出 来.所以作者认为新标准除了增加IFG者的数量之外,在 诊断的准确性方面并无太大的提高l2. 综上所述,IFG是糖尿病的前期阶段和CVD的危险因 素,IFG的早期诊断对于糖尿病和CVD的防治十分重要, 确立IFG的诊断标准更是影响深远,在这方面WHO和 ADA存在一定的分歧,正说明两大医学组织对此问题的关 注与侧重点有所差异.目前切实可行的任务是从各个方面 进行回顾性或前瞻性的调查研究,以提示IFG切点人群与 硬终点之间的因果关系,为标准的确立提供真实全面的资料 和证据,参与全球性讨论,尽早制定出切合实际,兼具敏感性 和特异性的诊断标准用以指导临床工作. 参考文献 1TheExpertCommitteeonTheDiagnosisandClassificationofDiabe— tesMellitu~Follow-upreportonthediagnosisofdiabetesmellitus. 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