升高高密度脂蛋白药物 升高高密度脂蛋白的药物

升高高密度脂蛋白药物 升高高密度脂蛋白的药物 升高高密度脂蛋白的药物:对作用机制和动脉粥样硬化保护作用的最新认识 前言 虽然目前脂质指南、积极治疗的主要目标集中在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)，但心血疾病最多只能减少1/3。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)与心血管疾病危险有独立的密切关系。因此，升高HDL-c的治疗和HDL的其他抗动脉粥样硬化作用的开发利用是实现高于三分之一比例疾病控制的有价值的治疗策略[1]。这篇综述关注了具有升高HDL-c或/和模仿其有益作用的药物的最新进展。文章先回顾了胆固醇逆转运(RCT)，对HDL的其他动脉保护作用以及HDL功能的异质性进行了讨论。随后文章就目前可利用的升HDL药物的基础机制的新理解观点进行了讨论。最后介绍升HDL或模仿其有益作用设计的新兴治疗。 高密度脂蛋白及动脉粥样硬化 1 高密度脂蛋白颗粒介导胆固醇逆转运，且具有直接的抗动脉粥样硬化效果，HDL的亚型间具有重要的功能差异。 胆固醇逆转运和高密度脂蛋白的其他抗动脉粥样硬化特性 胆固醇逆转运是指在HDL介导下，将外周组织中过多的胆固醇清除，并转运至肝脏，经胆道排泄[2.3]。HDL携带的胆固醇经三条途径最终转移至肝脏:?CETP介导的胆固醇酯从HDL向apoB脂蛋白转运，随后经LDL受体被肝脏分解代谢;?经清道夫受体B1(SR-B1)介导的肝脏从HDL选择性摄取胆固醇酯;以及?肝脏分解代谢受体介导的HDL整体胞吞作用。这种分解代谢受体的性质目前已部分阐明。ATP合酶的β链(常在线粒体中发现)是肝细胞膜上的一种apoA?的高亲和力受体。这种受体介导了HDL整体胞吞作用，apoA?和这一受体的结合严格依赖于ADP的产生[4]。胆固醇逆转运受载脂蛋白、可溶性细胞膜结合酶类以及细胞膜结合受体的综合作用调控。这些蛋白质、酶类以及受体的达受核受体的转录控制[5.6]。目前可应用的升高HDL-c的药物能调节这些蛋白中的一种或几种的表达、活化及分解代谢。HDL代谢的多个调节步骤也是新药开发中有较吸引力的靶位点。除了胆固醇逆转运以外，高密度脂蛋白还有很多改善动脉粥样硬化的抗氧化、抗炎、抗血栓形成以及稳定内皮细胞的特性。ApoA?和HDL的其他成分介导以上各种 2 作用。ApoA?能直接从动脉壁清除氧化源性分子(oxidative seeding molecules)，且能直接诱导纤维蛋白溶解。HDL组成成分，如对氧磷酶[7]和血小板活化因子乙酰水解酶[8]都具有有益作用。通过药物干预，可以强化HDL的这些抗动脉粥样硬化特性，在HDL总量不增加的情况下也使动脉得到保护。 高密度脂蛋白颗粒的功能异质性 高密度脂蛋白颗粒的大小、密度、组成及功能各有不同。ApoA?作为HDL 主要组成蛋白，在RCT中起来了很大作用。ApoA?能诱发ABCA1和卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，也是HDL分解代谢(cubilin受体和β链ATP合酶和胆固醇酯选择性摄取(SR-B1)中所涉及的膜连受体的配体。ApoA?存在于部分HDL中。与ApoA?相比，对ApoA?的功能的了解较少，但动物模型中ApoA?可能有致动脉粥样硬化性。只含有ApoA?(Lp A?)的HDL颗粒主要是HDL2。与Lp A?+?的HDL相比，HDL2是外周细胞ABCA1的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝脏细胞SR-B1的胆固醇酯的更有效的供体。因此，以升高Lp A?为主的药物可能比同时升高Lp A?+?的药物具有更好的动脉保护作用。对HDL有益作用的基本生理及功能差异性的理解是指导目前可应用 3 药物的使用的必要基础。 目前可应用药物的作用机制 下面就目前临床应用的升HDL-c的药物以及他们的作用机制、临床意义分别叙述。 烟酸 早在1955年即应用于脂质异常的治疗。目前烟酸仍是升HDL的最有效的药物之一。烟酸通过降低肝脏细胞对ApoA?的摄取，可以降低含ApoA?的颗粒的分解代谢。这使临床上HDL-c升高，且HDL2升高显著。这一发现在应用NMR的研究中刚刚得到证实。烟酸能增加最大的HDL亚型的浓度(NMR增加H4，H5)，但对较小的亚型(H1，H2，H3)没有影响。烟酸所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的。最近，对HDL动脉粥样硬化治疗研究(HATS)样本的二维凝胶电泳分析显示，烟酸和辛伐他汀联合治疗后，较大的HDL亚型(α1和pre-α1)增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用[17]。Daniel等通过小鼠研究发现烟酸能直接抑制肝二酰甘油酰基转移酶2，这种酶是供给VLDL的甘油三酯合成中的限速酶。甘油三酯合成的抑制可以降低CETP街道的HDL2中CE向含有apoB的颗粒中的甘油三酯转化，间接升高HDL-c。随着转移至HDL的甘油三酯减少，HDL-c的总量增加。 4 此后，通过进一步的研究明确了HM74的特性，并且了解了HM74是G蛋白偶联的膜受体，这一受体被视为烟酸的高亲和性受体，能介导水解过程中烟酸的急性抑制反应[19]。敲除HM74的异种同功能基因的小鼠模型对饮食诱导的高甘油三酯血症的烟酸治疗无应答，但还没有对HDL代谢影响的报道。HM74对人类中烟酸对apoA?代谢影响的调节作用还需要进一步明确。 贝特类药物 作为过氧化物酶体增殖体活化受体(PPAR)α的合成激动剂，贝特类药物能直接或间接调节RCT中涉及的基因转录 [20]。相关调节基因包括apoA?、SR-B1、脂蛋白脂酶、apoC?以及ABCA1(通过刺激肝脏X受体间接调节)。目前体内的动力学研究证实贝特类药物能增加apoA?的合成[21]。在体内，贝特类药物可同时增加ApoA?和ApoA?的转运、肝脏合成[22]，并促进胆固醇的排泄。目前，含有综合高脂血症患者服用环丙贝特(ciprofibrate)能使总HDL质量增加达13%，其中HDL3增加占优势。此外接受环丙贝特治疗的患者的含有HDL的血清在体外可以增加表达SR-B1的肝肿瘤细胞的胆固醇的清 除，但不能增加从表达ABCA1的小鼠巨噬细胞的胆固醇清除[23]。贝特类药物通过对甘油三酯代谢的影响也能间接 5 增加HDL。除了已知的促进甘油三酯分解代谢的作用(通过PPARα对脂蛋白脂酶、apoC?的影响)外，作者最近已证实贝特类药物能通过对二酰基甘油酰基转移酶抑制肝脏的甘油三酯的合成 [24]。 除了升高HDL-c以外，贝特类药物可能使HDL的抗动脉粥样硬化作用更明显。非诺贝特(fenofibrate)能使患有综合脂质异常的患者HDL-c显著升高，且能改善血流引起的肱动脉血管扩张功能[25]。基础HDL-c?40mg/dl的患者血流引起的血管扩张功能所受影响最大。非诺贝特也能增加HDL颗粒中血小板活化因子乙酰水解酶的浓度[26]。在另一项研究中，接受非诺贝特治疗的冠脉疾病患者血清对氧磷酶活性增高[27]。 他汀类药物 他汀类药物能轻度升高HDL-c，其中rosuvastatin最有效[28]。虽然体内动力学研究还不能证明他汀类药物对apoA?的产生或分解代谢的影响[21，29]，但体内研究已发现apoA?的转录和合成增加[30]。目前，作者实验室的数据证明rosuvastatin能使肝脏apoA?的合成增加[31]。他汀类药物能减少rhoA酶的烯化作用，这种作用会导致下游激酶磷酸化，并激活配体结合域的PPARα，从而激活A?的转录[32]。 6 适量他汀类药物可以使HDL-c总量产生与HDL亚型显著变化不一致的升高。他汀类药物还能使较大的α1HDL和 pre-α1HDL升高(经2天凝胶电泳检测)，其中阿托伐他汀(atrovastatin)效果最显著[33]。他汀类药物对HDL的抗动脉粥样硬化特性也有调节作用。目前已发现，辛伐他汀能在显著增加总HDL-c的同时，降低HDL中氧化脂质的成分。治疗后患者中分离得到的HDL能抑制二氯荧光乙酰乙酸盐 (dichlorofluorescein diacetate)的氧化(HDL固有的抗氧化活性的功能评价)，且能显著降低LDL诱导的单核细胞趋化活性[34]。辛伐他汀在体内能增加血清对氧磷酶的浓度和活性，在体外能通过增加胆固醇调节元件结合蛋白2(SREBP-2)促进对氧磷酶1基因的表达。 其他升高高密度脂蛋白的药物 噻唑烷二酮类药物(Thiazolodinedione,TZDs)的关注点在于其对心血管疾病的调控作用[36]以及对HDL的升高作用。目前涉及5000名以上患者的19项试验的荟萃分析证明，吡格列酮(pioglitazone)所致的HDL-c的升高(10%)多于罗格列酮(rosiglitazone)(6%)，但这种差异不具有统计学显著性[37]。目前认为噻唑烷二酮类药物对HDL的影响通过PPARγ活性进行调节，但相关的验证资料较少[38]。作者目 7 前正在研究吡格列酮对肝脏 apoA?mRNA合成，apoA?蛋白分泌以及HepG2细胞中的再摄取的影响，但未发现任何变化(未公开资料)，噻唑烷二酮类药物可能能引起HDL亚型大小或组成的变化，产生耐整体分解代谢的HDL类型。虽然此激素和酒精都能轻度升高HDL-c，但这两种干预治疗都不能仅考虑对HDL的影响而广泛推荐[1]。 目前可利用的升HDL-c药物的功效和数量都是有限的。由于它们作用机制存在差异，升HDL药物的联合应用可能可以对HDL-c的产生更强影响，但这 种观点尚未得到广泛的认可。另一方面，新出现的治疗不仅局限于最大程度地升高HDL-c，也致力于最大限度的发挥HDL的有益作用。 新出现的以高密度脂蛋白为基础的治疗 最近几年，以升HDL或模仿HDL有益作用为目的的新药物已在研究中。 胆固醇酯转移蛋白抑制剂 人类中CETP的一项基因缺陷使HDL-c增加了2-3倍，但这种变异可能不能起到防止动脉粥样硬化的保护作用[39]。JTT-705是一种口服CETP抑制剂，已经证明这种药物可以增加HDL-c，促进胆固醇酯从巨噬细胞清除，从而减低家兔的动脉粥样硬化[40]。当应用于人类患者中时，除了LDL-c轻度增高 8 (4-8%)外，JTT-705能使HDL-c(HDL2和HDL3均增加30-35%)、apoA?以及apoA?显著升高[41]。另一种新的口服CETP抑制剂，torcetrapid能显著增加HDL-c高达91%，且降低LDL-c约21-42%[42]。 目前尚无人类动脉粥样硬化患者中此类药物应用的研究，但至少在理论上，CETP抑制剂可能具有部分致动脉粥样硬化作用。CETP抑制剂对含apoB的脂蛋白中甘油三酯的潴留以及这些残留成分的进一步脂解可能产生更小、更致密、具有更高致动脉粥样硬化性的颗粒。此外通过阻滞CE向含apoB颗粒的转化，过量外周胆固醇向肝脏的转运的关键途径被中断。但CETP抑制剂在人类动脉粥样硬化中的作用还需要临床试验的证实。 1，2-豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC) 既往已对磷脂蛋白的内在活性进行了研究，目前已经证明合成磷脂1，2-豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)对apoE-/-大鼠的HDL代谢有较大的影响。24小时内，DMPC能同时增加apoA?的空肠转录和pre-βHDL颗粒的血清浓度。8周后，DMPC能明显升高总HDL(2.3倍)且能改善体外HDL抑制单核细胞游走的能力。最令人注意的是，DMPC治疗能显著减少动脉粥样硬化模型中动脉病灶的形成[43]。目前尚无人类中DMPC的研究发表。 Gemcabene 9 Gemcabene是PPAR激动剂，已证实该药物在动物中应用能升高HDL-c，降低甘油三酯和LDL-c[44]，最近也证实人类中应用也能轻度升高HDL-c[45]。在基础甘油三酯浓度较高的患者中150mg/d剂量的Gemcabene能升高HDL-c达17.6%，但当剂量超过300mg/d时，HDL的作用似乎消失了。此外，基础甘油三酯浓度正常的患者中Gemcabene升高HDL-c的作用较小(5%)。 载脂蛋白A?仿肽 目前已经研制出许多模拟apoA?脂质结合域的短肽，应用于动脉粥样硬化的动物模型时，可以在不改变血清HDL浓度情况下发挥有益作用。这些肽类与apo A?类似，与磷脂有密切关系，能促进胆固醇从胆固醇负荷细胞中清除，激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶，且能清除氧化的LDL源性分子[49]。目前已经证实，其中一种此类物质类似物(L-4F)能抑制LDL诱导的内皮细胞中氧化氮的减少[50]，且能改善体内高胆固醇血症损伤的血管舒张功能[51]。作者实验室已经证明L-4F能同时抑制铜和内皮细胞诱导的LDL的氧化，且能阻止LDL诱导的单核细胞向内皮细胞的粘附(未公开资料)。小鼠服用具有口服稳定性的肽 (D-4F)，能抑制巨噬细胞向动脉内膜内转移[52]，且能显著降低饮食所致的动脉粥样硬化，而血清总脂质质量没有变化[53]。 10 与目前应用的药物相比，这些新药似乎可以更显著地增加HDL-c，更重要的是这些药物能直接模拟HDL的有益影响，可能具有动脉保护作用。 结论 即使采用最积极的LDL-c干预治疗，仍有2/3心血管事件不能预防。包含以HDL为基础的干预治疗在内的联合治疗可能可以完美地改善这一情况。HDL的动脉保护作用主要通过RCT和直接抗动脉粥样硬化作用实现，但目前认为HDL亚型间存在组成和功能的差异。目前可利用的药物不仅能升高总HDL-c，还能调节HDL亚型大小和组成的改变。此外这些药物能对HDL的直接抗动脉粥样硬化特性作有益的修饰。新发现的能大幅度升高HDL-c的药物在动物及人类的研究中获得了有价值的结果。新药物如重组apoA?milano和apoA?仿肽可以在不升高内源性HDL-c的情况下，发挥HDL的有益作用。以HDL为基础的治疗，结合降LDL-c治疗有望使心血管事件减少目前的1/3以上。 百度搜索“就爱阅读”,专业资料,生活学习,尽在就爱阅读网92to.com,您的在线图书馆 11