呼吸兴奋剂

第五章 呼吸兴奋剂 一、概述 呼吸兴奋药(respiratory stimulants)是一类能够直接或间接地兴奋延脑呼吸中枢而兴奋呼吸的药物，这类药物可以使呼吸加深，改善通气质量，用以治疗呼吸衰竭。 呼吸衰竭是临床常见的重症和急症，其发病率均较高。据统计，全球每年死于肺炎的儿童约700万，其中很大一部分是死于呼吸衰竭。呼吸衰竭是指气体交换不能满足组织或细胞代谢需要的病理过程。它可由吸入空气的变化，肺内气体交换障碍，循环功能障碍，或气体输送系统障碍所致。按引起呼吸衰竭发生的始发部位，可以分为中枢性和外周性呼吸衰竭。 呼吸衰竭分为两型，I型仅有低氧血症而无高碳酸血症，以换气障碍为主，II型为有低氧血症加高碳酸血症，以通气障碍为主。呼吸系统可分为两个部分，一个是司气体交换的器官如肺，另一个司肺通气的“泵”，包括胸壁、呼吸肌、控制呼吸肌的中枢神经系统，两者为生命要害器官。据此呼吸衰竭也可分为两类:一类为“泵”衰竭，这类呼吸衰竭与中枢性及周围性呼吸障碍有关，现PaO升高，继之出现低氧血症，另一类称为“肺”衰竭，由2 肺实质病变所致，表现为低氧血症，PaO开始正常或降低，以后因呼吸肌疲劳而升高。呼2 吸肌疲劳是指呼吸肌收缩减弱，不能产生足够通气量所需的驱动压。其原因是由于呼吸肌负担增加及呼吸肌收缩力下降所致。 引发呼吸衰竭的原因很多，以呼吸道疾病最为多见，其次为急性传染病、先天性心脏病、败血症等。细分可以归纳为以下几类: (1)呼吸中枢抑制:中枢感染(脑膜炎、脑炎、败血症)，脑外伤(产伤、颅内肿瘤); (2)中枢神经抑制药过量:吗啡、地西泮或巴比妥类药物过量，孕产妇镇静药过量; (3)肺弥散缺陷:肺水肿、肺纤维化、胶原性疾病; (4)红细胞与血红蛋白不足:贫血、出血; (5)动脉血的化学改变:严重窒息(高碳酸血症、低氧血症)等; 在临床上，呼吸衰竭的治疗包括用物理的方法——机械通气，和化学药物——呼吸兴奋药的应用，此外还有给氧、抗感染等治疗措施。30多年来，由于机械通气技术的迅速发展，其作用已经得到充分肯定，成为治疗呼吸衰竭的重要手段。而呼吸兴奋药因疗效不一，长期存在争论。但是呼吸兴奋药也有自己的优点，如使用方便、经济、便于普及推广，并且可以避免机械通气可能出现的一些严重并发症。另一方面，许多慢性呼吸衰竭失代偿患者经使用机械通气抢救挽回生命后，需要寻求简单的长期家庭治疗措施，因而呼吸兴奋药重新引起临床医生的重视。这类药物除了对呼吸中枢有一定兴奋作用外，一般对血管运动中枢也有一定的兴奋作用，并能使咳嗽加强而使分泌物易于咳出。但是，我们应当清楚地知道，这类药物对呼吸的兴奋作用是有限的，因此，对于急性呼吸衰竭的治疗，首先应保持呼吸道的通畅，同时采取机械通气、吸氧、输液、抗感染等综合治疗措施，并根据病情合理地使用呼吸兴奋药，以取得最佳疗效。 1 二、呼吸兴奋剂的作用机理及其分类 (一)呼吸的调节 正常的呼吸具有自动节律性，日夜不停。这种自动呼吸受到脑干网状结构中存在的具有自动节律的呼吸中枢支配，呼吸中枢统一调节全部呼吸肌的活动，包括呼吸的深度和频率，呼吸中枢又受到身体内外的各种刺激反射和大脑皮质的调节。呼吸肌肉是骨骼肌，因此呼吸也受大脑皮质的控制，可以进行随意呼吸。呼吸肌由膈肌和肋间肌组成。膈肌受膈神经支配，膈神经元在颈脊髓灰质前角;肋间肌受肋间神经支配，肋间神经元在脊髓灰质前角。单纯的脊髓神经元不能自动发放节律性神经冲动。 位于延脑脑干网状结构的呼吸中枢有司吸气的神经元和司呼气的神经元组成，在功能上相互拮抗，分别称为吸气中枢和呼气中枢，在CO2或H+的刺激下，交替发生兴奋和抑制。当吸气中枢兴奋时，一方面抑制呼气中枢的兴奋，一方面同时传出下行冲动，刺激脊髓中支配吸气的神经元，引起吸气活动。吸气中枢兴奋较弱时，吸气肌收缩也较弱，吸气中枢兴奋较强时，吸气肌的收缩较强，参加收缩的吸气肌也较多。吸气中枢兴奋一段时间后，兴奋性减低，同时呼气中枢发生兴奋。当呼气中枢兴奋较弱时，仅抑制吸气中枢的兴奋，使吸气肌松弛，引起被动行呼吸运动。当呼气中枢兴奋较强时，同时还传出下行冲动兴奋脊髓中支配呼气的神经元，使呼气肌收缩，引起主动呼气。呼气中枢兴奋一阵后，兴奋性降低，吸气中枢又发生兴奋，抑制呼气中枢，开始吸气，形成呼吸周期，周而复始。 呼吸运动既受到来自呼吸器官自身的各种感受器传入冲动的反射性调节，也受到其他许多传入冲动的反射性调节以及高级神经活动的调节，而反射调节可分为呼吸器官的感受器反射调节和化学感受器反射调节。感受器反射包括肺牵张感受器反射、肺毛细血管旁感受器反射，咳嗽反射，喷嚏反射以及呼吸肌肉的本体感受器反射。而化学感受器能感受血液中的CO过多、缺氧以及脑脊液中H+浓度升高等变化，引起动脉血压升高和呼吸增强等反射反2 应。外周感受器主要位于循环系统的颈动脉体和主动脉体中，对呼吸的调节作用，颈动脉体的作用要比主动脉体大。当外周血感受器受到刺激时产生冲动，并通过发自颈动脉体的舌咽神经和发自主动脉体的迷走神经达到呼吸中枢。中枢神经系统也有化学感受器，可以感受器，可以感受脑脊液中的CO2分压升高和pH降低而引起呼吸活动加强。 (二)呼吸兴奋剂的作用机理及分类 呼吸兴奋剂的作用机理即是直接或间接兴奋延脑的呼吸中枢，使呼吸加快加强，增加通气量，用于防止或治疗肺泡通气降低。 按其作用部位分:(1)选择性作用于呼吸中枢的药物:如多沙普伦、二甲弗林、戊四氮、贝林格、普西酰胺等。(2)选择性作用于外周化学感受器的药物，如阿米三嗪、洛贝林等。(3) +对呼吸中枢和外周感受器均有作用的药物，如尼可刹米、阿米苯唑、香草二乙胺、CO、H2等。 三、呼吸兴奋剂的应用原则 2 适用呼吸兴奋剂，应掌握以下几个基本原则。 (一)正确掌握呼吸兴奋剂的适应证和合理使用 呼吸兴奋剂的肯定适应证是中枢神经抑制药过量引起的呼吸衰竭和其他非器质性中枢性呼吸衰竭。对于因神经传导系统或者呼吸肌病变引起的周围性呼吸衰竭，以及肺炎、肺水肿(包括呼吸窘迫综合征)和肺间质纤维化等以换气障碍为特点的周围呼吸衰竭，使用呼吸兴奋药有弊而无益，应当禁止使用。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者发生呼吸衰竭时，呼吸兴奋剂的应用指征很难确定，此类患者的基础病变在支气管-肺。但是近年注意到呼吸中枢敏感性降低和呼吸肌疲劳也都是呼吸衰竭发病的极其重要因素，是否使用呼吸兴奋剂应考虑到上述二方面病理生理因素各自所占的比重以及呼吸器官和呼吸肌的通气代偿能力再作决定。因此，探索一些反映上述因素的简便易行的客观指标作为选择呼吸兴奋剂的依据和参考将是有益的。 (二)重视减轻胸肺和气道的机械负荷，充分发挥药物的积极作用 在使用呼吸兴奋剂时，应同时减轻胸肺和气道的机械负荷，才能发挥药物的积极机作用。呼吸兴奋剂可提高呼吸驱动，但是能否转化为有效的通气，还必须保持气道通畅以减低气道阻力，消除肺间质水肿和其他影响胸肺顺应性的因素，否则通气驱动增加反而加重气急和增加呼吸做功。 (三)充分利用呼吸兴奋剂的神志回苏作用 病人的神志一旦转清就应争取时间，取得病人合作，积极加强咳嗽排痰或体位引流，吸入支气管舒张药，用面罩加压呼吸以及纠正病理性呼吸形态的呼吸练习。 (四)加强综合治疗措施，合理用氧配合呼吸兴奋剂 合理用氧配合呼吸兴奋剂，对轻中度呼吸衰竭可以取得较好的疗效。但必须密切临床观察，如果病情继续发展则应及时改换机械通气，以免贻误时机。 四、常用呼吸兴奋剂及其临床疗效评价 尼可刹米(Nikethamide) 又名可拉明(Coramine)，是烟酰胺的衍生物，化学名是二乙烟酰胺。 【药理作用】尼可刹米能直接兴奋延脑呼吸中枢，增加通气，也可以刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，可使呼吸加深加快，并提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性。动物实验证实，尼可刹米虽然刺激呼吸中枢增加每分钟通气量，但是主要是通气频率增加，而代谢率上升，通气效率未有明显改善。在机械负荷增加如气道阻力升高或胸肺顺应性降低时，这种消极作用尤为明显，因而利弊得失相当，甚至弊大于利。对大脑皮层、血管运动中枢和脊髓有较弱的兴奋作用，可使定向力和注意力改善，有一定的苏醒作用，但持续时间短，停药后又迅速陷入原先状态。其他器官无直接兴奋作用。 【体内过程】口服或注射均易吸收，但临床上主要以静脉给药，也有肌内注射给药。药物进入体内后迅速分布至全身各部位，因而作用时间短暂，一次静脉注射仅维持5-10分钟。药物在体内部分地转变为烟酰胺，然后再被甲基化，成为N-甲基烟酰胺，经尿排出。 【临床用途】尼可刹米作用较温和，安全范围较宽，常用于各种原因引起的呼吸抑制。 3 在对抗中枢抑制药物中毒方面，一般认为对吗啡中毒者较好，对巴比妥类中毒效果较差。本品用静脉注射间歇给药法较其他给药方法效果好。用于治疗呼吸衰竭评价不一，但仍是目前国内临床应用最广泛的呼吸兴奋药。 尼可刹米最适合的给药途径是静脉注射，用20mg/kg经稀释后15分钟内注射完，每小时1次，可连续注射7次。间隙12小时后根据病情再次给药。 本品易产生快速耐受现象，连续注射7次后可见呼吸兴奋作用明显减弱，接着再次给药时，即使剂量加大到40mg/kg，用药后CO2分压无明显改变。亦可作为皮下或肌内注射，但是疗效较差，成人一次0.25-0.5g，极量一次1.25g。小儿剂按成人折算。 【不良反应】治疗剂量尼可刹米不良反应较少，可有出汗和皮肤瘙痒等，大剂量时可出现高血压、心悸、心律失常、咳嗽、呕吐、震颤、肌强直和高热等。尼可刹米过量中毒时可引起惊厥，随后中枢抑制。本品增加耗氧，抢救不宜久用。 阿米苯唑Amiphenazole 本品又名氨苯噻唑，时尼可刹米的衍生物，化构名为2，4-二氨基-5-苯噻唑，也是呼吸中枢兴奋药，能改善呼吸和减轻高碳酸血症。其呼吸兴奋作用较尼可刹米强，但是不及多沙普仑。本品尚有轻度降压作用。本品在体内代谢后可转化为2，4-二羟-5-苯噻唑，后者具有中枢抑制作用，能对抗母体的呼吸兴奋作用和惊厥作用，对于这两点在临床应用中应加以注意。口服常用剂量为每次100mg，一日3-4次。 阿米三嗪Almitrine 阿米三嗪又名阿米曲仑，Vectarion，S-2620，是一种哌嗪衍生物。 【药理作用】本药主要通过外周化学感受器(包括颈动脉体、主动脉体和周围动脉)对血中O分压变化的敏感性，对血中的CO2分压变化似不敏感。动物实验表明，将小剂量药物2 直接注射于颈动脉附近能引起呼吸频率和通气量增加，若切除颈动脉体神经和迷走神经则不引起呼吸改变;在椎动脉或脑池内注射亦无呼吸兴奋作用出现，表明本品不是直接作用于中枢，而是通过刺激外周化学感受器引起通气通气改善的。在慢性阻塞性肺疾患病例，不论口服或静脉注射均可改善通气功能，并使通气/血流(V/Q) 比值提高，从而使血的O2升高。临床证明本药确有很好的疗效。但是实验和临床观察还发现，应用本品后PaO2改善而PaCO2变化不明显。在维持恒定通气量的机械呼吸患者加用本药，亦可见PaO2改善而PaCO2无变化，提示本药改善低氧血症不能单纯以增加通气量来解释，提示阿米三嗪与换气改善有关。有人应用感应性体积容积描记技术观察到服用阿米三嗪100mg后每分钟通气量增加10%，主要是潮气量增加，吸气时间缩短。因此，有可能是呼吸的形态改变影响到肺内吸气分布而改善V/Q比率。推测阿米三嗪可能加强肺缺氧的肺血管收缩反应，使通气不良肺区血管收缩，血流向通气较好区域灌注，因而认为阿米三嗪改善低氧血症与纠正V/Q失调有关。 【体内过程】口服阿米三嗪易吸收，其生物利用率大于86%，2-3小时达高峰血药半衰 4 期约为40小时。10%以原形从尿中排出，80%以上通过代谢经胆道由粪便排泄。肾功能减退不影响用药剂量。 【临床用途】可用于各种原因引起的呼吸衰竭。对手术后中枢抑制药引起的呼吸抑制亦有疗效。本药最大优点使不引起脊髓兴奋，因而剂量偏大不发生惊厥;也不会引起骨骼肌过度活动而增加氧耗量。呼吸兴奋作用时间长，一次用药后可维持作用6小时以上，且安全范围宽，是一个较理想的呼吸兴奋药，是近年来非常引人注目的新型呼吸兴奋药成人口服常用剂量每次100mg，1日3次，静脉注射每次100mg。 【不良反应】不良反应少见，据报道个别病例静脉注射后发生心动过缓、支气管痉挛，停药后迅速消失。 多沙普仑Doxapram 本品又名吗乙苯吡酮，是吡咯烷酮的衍生物，一种人工合成的新型呼吸兴奋药。 由于多沙普仑兴奋呼吸中枢的作用远远大于兴奋大脑皮层和脊髓，因此多沙普仑也是近年来临床上认为最安全和被普遍接受的呼吸兴奋药。 【药理作用】多沙普仑能选择性的直接兴奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快，通气量增加。大剂量能兴奋脑干和脊髓，但是对大脑皮层影响很小。致痉剂量是兴奋呼吸剂量70倍，故安全范围大，治疗指数高。多沙普仑也能刺激颈动脉和主动脉体化学感受器，反射地兴奋延脑呼吸中枢。用双盲法的临床试验证明，多沙普仑兴奋呼吸中枢的作用较尼可刹米强，而毒性反应与之相当。急性呼吸衰竭的病人应用多沙普仑后，潮气量、CO2分压、血的氧饱和度均有改善。一次给药后20-40秒开始呼吸兴奋，1-2分钟作用达高峰，持续5-12分钟。本品除了兴奋呼吸外，亦有苏醒作用。用于静脉全麻后催醒，几乎不再重新昏睡，并恢复咽喉反射。 【体内过程】多沙普仑经静脉注射进入人体后代谢迅速，血浆中药物浓度很快下降，在注射1.5mg/kg盐酸多沙普仑1小时后，血浆浓度均低于2ug/ml，24小时内经尿排出的原形药物仅为用量的0.4%-4%。 【临床应用】多沙普仑主要用于解救麻醉药、中枢抑制剂引起的中枢抑制。对于手术后自发性换气不足及小儿中枢性肺换气不足综合征，在改善症状上也有一定疗效。用于静脉全麻后催醒，几乎不再重新昏睡，并恢复咽喉反射。多沙普仑也可用于新生儿兴奋呼吸。静脉注射后20-40秒开始呼吸兴奋，1-2分钟作用达到高峰，持续5-12分钟。对麻醉药引起的中枢抑制，一般用量为0.5-1.0mg/kg，不超过1.5-2.0mg/kg，稀释后静脉注射，开始滴速1.5mg/min，以后可酌情加速。对于其他药物引起的中枢抑制，静注2.0mg/kg，每1-2小时可重复1次，直至病人苏醒。每日最高剂量应低于2.4g。 【不良反应】剂量过大或滴速过快，可以引起脉搏加快、血压升高、心律失常、以及头痛、乏力、恶心、呕吐、腹泻、尿潴留和呼吸困难等。中毒时可出现惊厥，随后中枢抑制。有癫痫、惊厥、高血压、肺部疾患、冠心病者禁用，孕妇及12岁以下儿童慎用。长期应用 5 可发生肝毒性和消化道溃疡穿孔。 洛贝林Lobeline 本品又名山梗菜碱，是桔梗科植物山梗菜碱中所含的生物碱，为哌啶衍生物，现已人工合成。 【药理作用】洛贝林对呼吸中枢无直接兴奋作用，但有烟碱样作用，主要通过刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器(N受体)，反射地兴奋呼吸中枢。本品作用迅速但呼吸兴奋时间很短暂，一次给药其作用仅维持数分钟，常需持续给药才能取得疗效。 【临床应用】主要用于各种原因引起的呼吸抑制或呼吸停止。临床上常用于新生儿窒息、小儿感染做所致的呼吸衰竭和一氧化碳中毒。静脉注射疗效显著，成人静注每次3mg，必要时每30分钟重复使用。新生儿窒息可注入脐静脉每次3mg。也可以肌内或皮下注射，剂量与静脉注射相同。但也有报道认为其疗效可疑。 【不良反应】本品安全范围大，常用剂量不易致惊厥，可有恶心、呕吐、呛咳、头痛、心悸等，剂量较大时能引起心动过缓、传导阻滞，有时可以出现明显的心动过速。特大剂量可致惊厥和呼吸抑制。 二甲弗林Dimefline 又名回苏灵。 【药理作用】本品对呼吸中枢有直接兴奋作用，其作用比尼可刹米强100倍，能增强肺换气量，一次静脉注射12-15mg可明显提高血氧饱和度，降低动脉血CO2分压。亦有报道用二甲弗林治疗支气管炎、肺气肿等引起的呼吸衰竭，能改善这些病人血中CO2滞留程度。本品安全范围宽，较尼可刹米和普西酰胺大，但剂量过大亦可引起肌肉抽搐或惊厥。 【临床应用】可用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。临床上常用于中枢抑制药过量所致的中枢呼吸衰竭。口服，一次8-16mg，一日2-3次;肌内注射，每次8mg，静脉注射，每次8-16mg，亦可将16-32mg的二甲弗林用500ml生理盐水稀释后缓慢静脉滴注。 【不良反应】有恶心、呕吐、皮肤烧灼感等。过量较易引起肌肉抽搐或惊厥，小儿尤其易发生，有惊厥史者慎用，孕妇禁用。 戊四氮Pentetrazole 又名戊四唑，为人工合成的杂环化合物。 【药理作用】对脑和脊髓均有兴奋作用，主要兴奋脑干，能直接兴奋呼吸中枢，使呼吸增加，其作用迅速、强大和短暂。对延脑血管运动中枢仅在其功能低下时才表现出来，使血压回升二改善循环，对心脏和血管无直接作用，由于直接兴奋迷走神经中枢可致心率减慢。剂量过大可直接兴奋大脑和脊髓，表现为强烈的阵挛性惊厥，其后发展为强直性惊厥。据认为，本品对中枢神经系统的兴奋作用是降低,-氨基丁酸样作用，从而提高了中枢神经系统兴奋性。 【临床应用】可用于各种原因所致的呼吸抑制，如急性传染病、乙醇过量引起的中枢性 6 呼吸抑制，也可用于巴比妥类药物中毒。皮下、肌内或静注，每次0.05-0.1g，极量0.3g。必要时2小时1次，至苏醒为止。但由于本品安全范围小，现临床上已少用。吗啡中毒时，戊四氮和二甲弗林均能加重脊髓的兴奋而导致惊厥，故禁用。 【不良反应】易致惊厥。反复应用较大剂量的戊四氮可致大脑皮层缺氧，导致弥漫性变性和坏死。 贝美格Bemegride 又名美解眠，megemide。 【药理作用】本品能直接兴奋呼吸中枢，使呼吸增快，血压微升。作用短暂，安全范围狭窄，如剂量过大或注射速度太快也兴奋大脑、脑干和脊髓，易引起惊厥。本品起效迅速，作用维持时间短，一次静注其作用维持10-20分钟。 【临床应用】用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制，尤其适用于巴比妥类和水合氯醛等安眠药中毒的解救。静注每次50mg，每3-5分钟可重复一次，直至症状改善。也可将50mg贝美格加入300-500ml生理盐水中缓慢静滴。 【不良反应】剂量过大或静脉注射速度过快可引起恶心、呕吐、腱反射亢进、肌肉抽搐，甚至惊厥。 香草二乙胺Ethamivan 又名益迷兴，乙迷奋，Emivan。 【药理作用】本品能直接兴奋延脑呼吸中枢，并通过刺激颈动脉化学感受器反射性地兴奋呼吸中枢，呼吸兴奋作用较强，能增加机体对二氧化碳的敏感性，正常人静脉注射0.5-1.5mg/kg即能迅速和明显地增加潮气量，作用时间短，只能维持10-30分钟，故静脉滴注给药较合适。 【临床应用】用于中枢性呼吸和循环衰竭、麻醉药和其他中枢抑制药的过量中毒。静脉滴注一般用量为每分钟0.05-0.15mg/kg，总量0.5-1.5mg/kg。静脉注射5%溶液5-10ml，每10分钟一次，出现不良反应后立即停止。本品亦可以口服，每次20-60mg，一日2-4次。 【不良反应】有全身瘙痒，另可出现咳嗽、喷嚏、喉痉挛等，超剂量亦可引起惊厥。癫痫病人禁用。 普西酰胺Prethcamide 本品是由等量的克罗乙胺(Crotethamide)和克罗丙胺(Cropropamide)的混合物。作用与尼可刹米相似，治疗量能加深呼吸深度而不影响呼吸频率，呼吸兴奋作用较弱，静脉注射后作用迅速而短暂。在相应的剂量下副作用较尼可刹米少见。剂量过大可产生兴奋、焦虑、打哈欠、呃逆、感觉异常等，亦可致惊厥。静脉注射疗效较可靠，常用剂量为225-450mg/次，每2-4小时1次，口服每次20mg/kg，1日3次，疗效不可靠。 印防己毒素(苦味素) Picrotoxin (Pictrotox, Cocculin) 【药理作用及应用】本品能兴奋延脑的呼吸中枢和心血管运动中枢，安全范围较小， 7 较大剂量亦能兴奋大脑和脊髓，临床主要用于巴比妥类催眠药中毒所致的呼吸抑制。肌注或静注:1-3mg/次，每20分钟1次，至角膜及咽下反射恢复，小儿每次0.1-0.3mg/kg。 【不良反应】较大剂量易引起惊厥，不宜用于解救吗啡类中毒，以免加重脊髓兴奋作用而引起惊厥。 咖啡因Caffeine(咖啡碱) 【药理作用】中枢兴奋作用较弱，小剂量增强大脑皮层兴奋过程，振奋精神，减少疲劳。剂量加大可兴奋延髓呼吸中枢及血管运动中枢，特别是当这些中枢处于抑制状态时，作用更为显著。主要用于呼吸循环衰竭。与溴化物合用可治疗神经官能症，与麦角胺合用治疗偏头痛。 【临床应用】解救中枢抑制:肌注或皮下注射。安钠加注射液:常用量，皮下或肌肉注射，一次1-2ml，一日2-4ml，极量:皮下或肌肉注射，一次3ml，一日12ml。 【不良反应】一般剂量不良反应少且轻，较大剂量可引起失眠、激动、心率加快及胃酸过多等，对冠心病患者有诱发心律失常和心肌梗死的危险，冠心病和消化性溃疡病人及孕妇应禁用。 二氧化碳Carbon Dioxide 【药理作用】低浓度时为生理性呼吸兴奋剂，当空气中本品含量超过正常(0.03%)时，能使呼吸加深加快，如含量为1%，能使正常人呼吸量增加25%，含量为3%时，使呼吸增加2倍，但当含量达到25%时，反可使呼吸中枢麻痹，并引起酸中毒，故吸入浓度不宜超过7%。 【临床应用】本品5%-7%与93%的氧混合吸入，用于急救溺毙、吗啡或一氧化碳中毒、新生儿窒息等。乙醚麻醉时，如加用含有3%-5%本品的氧气吸入，可使麻醉效率增加，并减少对呼吸道的刺激。 【不良反应】一般无明显不良反应，但浓度过高反使呼吸中枢麻痹，并引起酸中毒。 纳洛酮Naloxone 又名Narcan。 【药理作用】纳洛酮的化学结构与吗啡极为相似，是阿片受体的阻断剂。其本身无明显的药理效应和毒性，给正常成年人注射12mg后，不产生任何症状，注射24mg只产生轻微困倦。但是对吗啡中毒者，小剂量(0.4-0.8mg)肌内或静脉注射能迅速反转吗啡的作用，1-2分钟就能消除呼吸抑制现象，增加呼吸频率。 纳洛酮还能兴奋新生儿的呼吸。动物实验证明，纳洛酮能明显增加4天内新生兔的呼吸频率，降低二氧化碳分压，改善通气障碍，缓解低氧性呼吸衰竭。 纳洛酮兴奋新生儿呼吸的作用可能与其拮抗内源性安排阿片样物质有关。脑干生命中 8 枢有阿片受体的密集分布，内源性阿片样物质通过降低脑干神经细胞对二氧化碳的敏感性而起抑制呼吸的作用，新生儿及早产儿周期性呼吸、呼吸暂停及低血压等与血浆及脑脊液中的内源性阿片样物质(如内啡肽)水平增高有关，纳洛酮与脑干等部位的阿片受体结合后，能有效地阻断内源性阿片样物质抑制呼吸的作用。 【临床应用】适用于吗啡类镇痛药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状，肌内或静脉注射，每次0.4-0.8mg。静脉滴注用于新生儿窒息和婴儿窒息综合征，能明显改善其通气障碍，使临床症状缓解，纳洛酮的半衰期较短，美国FDA推荐采用连续静脉注射法。成人以每小时0.4mg的速度;儿童以每小时0.01-0.1mg/kg的速度为宜。 【不良反应】纳洛酮几乎无不良反应，个别出现轻度嗜睡、恶心、烦躁及心动过速等。 促皮质激素释放激素 Corticotropin Releasing Hormone (CRH) 促皮质激素释放激素是下丘脑分泌的一种神经激素，其生理作用是调节促皮质激素激素(ACTH)的释放。近年来研究证明，CRH无论对健康志愿者还是严重呼吸衰竭的病人都有呼吸兴奋作用。这种作用与垂体-肾上腺轴无关，因为预先给予地塞米松，CRH仍有呼吸兴奋作用。静脉注射剂量为100-300ug，单次给药或者重复给药，均未见明显的不良反应。在脑室内注射CRH后可见与膈神经活动相关的呼吸增加，这证明CRH的呼吸兴奋作用是中枢性的。这种中枢性呼吸兴奋作用能被CRH的拮抗剂——,-螺旋CRH所阻断。 黄体酮Progesterone 又称为孕酮，是一种由黄体和胎盘所产生的天然激素。本品亦有呼吸兴奋作用，作用机制不明。曾被用于治疗肥胖者低通气综合征和非梗阻性睡眠呼吸紊乱，但是作用较弱。以肌内注射给药，每次100-200mg，每日一次，男女均可注射数月。对慢性阻塞性气道疾病疗效不明显。不良反应有溢乳、紧张、失眠、困倦、眩晕、血栓性静脉炎、肺栓塞、瘙痒、皮疹、寻麻疹、过敏反应、痤疮、脱发、多毛、恶心、胆汁淤积性黄疸、头痛、发热和月经紊乱等。现在临床上已很少用于兴奋呼吸。 五、呼吸兴奋剂临床应用的注意事项 呼吸兴奋剂能直接或间接地兴奋延脑呼吸中枢，以增加通气量，用于防止或治疗肺泡低通气。用药后可以改善呼吸功能，提高动脉血中O分压和降低CO分压。呼吸兴奋药的主22 要适应证有:(1)早产儿无呼吸和新生儿先天性低通气综合征;(2)睡眠呼吸暂停综合征;(3)特发性肺泡低通气综合征;(4)在中枢性神经抑制药过量时对抗药物对呼吸中枢的抑制;(5)预防在氧气疗法时由于解除缺氧刺激而发生的呼吸抑制与肺泡低通气现象。在呼吸衰竭时，由于CO的持续增多，延脑呼吸中枢对CO的刺激已经麻痹(即“CO麻醉”)，CO不再是2222兴奋呼吸中枢的主要因素，机体主要靠缺氧对颈动脉体和主动脉体的化学感受器的刺激来维持呼吸，吸氧可以纠正缺氧，在O分压升高的同时也取消了缺氧对呼吸中枢的兴奋作用，2 结果使呼吸受到抑制，此时使用呼吸兴奋剂可以兴奋呼吸中枢而减少氧气疗法引起的呼吸抑 9 制。 目前大多数中枢兴奋剂对中枢神经的作用部位选择性不高。呼吸兴奋剂也是如此，它们在兴奋呼吸中枢的同时也能使中枢神经兴奋，特别在剂量较大时。同样，许多中枢兴奋药也能引起呼吸中枢的兴奋，一般呈剂量依赖关系。 呼吸兴奋剂对呼吸的兴奋作用都比较短暂，一次静脉注射给药只能维持5-10分钟的呼吸兴奋作用，为了能获得较长时间的呼吸兴奋作用，就必须反复给药。呼吸兴奋剂对于以下几种情况已经应用了多年:(1)逆转由中枢抑制药(如巴比妥类)引起的呼吸抑制状态;(2)帮助克服酒精中毒后的呼吸抑制;(3)各种感染性疾病引起的呼吸抑制等。它们也偶然用于治疗陈-施氏呼吸以及在休克时兴奋呼吸，但是没有证据证明它们对后面这些情况有明显的治疗效果。在上述这些临床用途中它们用于治疗一些中枢抑制药过量引起的呼吸抑制可以说是相对安全和有效的。然而，这类药物对于慢性呼吸衰竭的疗效并不可靠，因为这类兴奋药既能兴奋呼吸以增加通气量，同时也能增加机体的氧耗量，在一定程度上抵消了兴奋呼吸的作用。 呼吸兴奋药还有一些不良反应。首先，所有的呼吸兴奋药都有兴奋中枢神经的作用，特别是剂量过大时，会引起一系列的中枢神经系统方面的反应。兴奋中枢神经可能引起抽搐，甚至可能引起惊厥，不过比较安全的呼吸兴奋药对呼吸的兴奋作用一般均大于对中枢神经的兴奋作用。其次，呼吸兴奋药能够增加机体的代谢率，因而可能导致供氧的相对不足。此外，呼吸兴奋剂还能引起烦躁不安、焦虑、出汗、发热、头痛、瞳孔扩大、汗毛竖立、定向障碍、幻觉等。使用呼吸兴奋剂引起呼吸方面的反应有咳嗽、喷嚏、过度通气、呼吸困难、喉头痉挛、气管痉挛和呃逆等。大多数兴奋剂在高剂量时能引起高血压，心脏方面的不良反应有心动过缓、早搏以及其他心律失常和胸部不适。此外，呼吸兴奋药还可以引起流涎、恶性、呕吐、胃炎尿潴留或尿失禁、面色潮红和瘙痒等不良反应。因此，正确使用呼吸兴奋剂十分重要。 (修清玉) 10