全身炎症反应综合征与多器官功能障碍衰竭

全身炎症反应综合征与多器官功能障碍衰竭 一、教学目的及要求 1、掌握SIRS、CARS、MODS、MSOF、败血症等重点概念。 2、掌握SIRS的发病机制。 3、掌握SIRS的判断。 4、掌握MODS的分型，熟悉MODS的发展过程。 5、了解SIRS和MODS的防治原则和实验性治疗进展。 二、重点与难点 (一)MODS的临床特征 对于MODS的临床特征，Deitch 曾经作过很好的描述:?衰竭的器官并不直接来自原发伤;?从原发伤到发生器官衰竭在时间上有一大的间隔;?并非所有病人都有细菌学的证据;?30%以上病人临床及尸检中无病灶发现;?明确并治疗感染未必能改善病人的存活率。这些描述很好地概括了全身炎症反应所造成的器官损伤的特点。 除了表现出各受累器官相应的临床症状外，MODS还具有以下较普遍的临床特征: 1、两次打击的发病形式 大多数创伤后MODS患者在发病过程中经历了创伤性休克和失控炎症两次打击或应激过程，而从首次打击到再次打击导致器官功能障碍时间上常有几天或数周的间隔，表现出所谓“双相迟发”的临床特征。典型的MODS患者病史上往往在原发打击的过程中，经历了较长时间的低血容量休克和恢复血容量后的再灌注损伤，也常有复苏延迟或不完全的情况。经抢救从第一次打击中存活的患者，病情可出现一个相对稳定期，此期体循环血液动力学指标相对平稳，但可存在胃肠道缺血(隐性代偿性休克)、代谢障碍及轻中度的炎症反应，更重要的是体内的免疫系统已被激活。数天或数周后，患者在经历了第二次打击(常见于创面、腹腔或肺部感染、肠源性感染、导管菌血症或治疗不当等)，使体内已处于激活状态的免疫系统发生过激反应而出现以高代谢、高动力循环为特征的SIRS的相关症状，最终进展为器官功能障碍，以至衰竭。 2、全身炎症反应综合征 (1)过度的炎症反应 正常机体在受到各种致伤因子作用后，可表现出炎症反应和免疫应答。若反应适度对机体是有保护作用的。但在SIRS和MODS时，由于致伤因子过于强大或应激时间持续过长，导致多种炎性介质及细胞因子的失控性释放，这种超常剧烈的炎症反应将对正常组织器官造成严重的损伤。 (2)持续高代谢状态 MODS时，高代谢实际上是机体代谢对过度炎症的反应。其代谢模式有以下三个突出的特点: ?持续高代谢 表现为高耗氧量，氧耗与氧供依赖，通气量增加，基础代谢率可达到正常2倍以上，且不能通过减少活动而使代谢率下降。 ?三大营养物质代谢途径异常 在饥饿的时候，机体主要通过分解脂肪来获取能量。但在MODS时，尤其是败血症引起时，机体是通过大量分解蛋白质来获取能量;此时糖的利用受到限制;脂肪利用早期增加，后期下降。机体的蛋白库是骨骼肌，因此蛋白质消耗的主要是肌蛋白，临床上可见患者肌肉组织消瘦。 ?对外源性补充营养反应差 从外源性补充营养并不能有效阻止MODS患者自身的高消耗，提示高代谢对自身具有“强制性”，故有学者称其为“自噬代谢(auto-cannibalism)”。 高代谢可以造成严重的后果，首先，高代谢造成的蛋白质营养不良将严重损害器官的结构和功能;其次，支链氨基酸与芳香族氨基酸失衡可使后者竞争性进入中枢神经系统形成假性神经递质，进一步导致神经传导冲动的紊乱;再次，高代谢和循环系统功能紊乱往往造成氧供和氧需的矛盾，从而使机体细胞处于缺氧状态引发细胞的功能代谢障碍。 高代谢的发生主要与炎性介质的生物学作用有关。如TNF-α、IL-1等均有强烈的促蛋白质分解的活性。 (3)高动力循环状态 循环系统是MODS时最易受累的系统之一。高动力循环状态，实质上是心血管系统对全身感染和过度炎症反应的一种反应。大多数患者在病程的早、中期都会表现为“高排低阻”的高动力 2型循环状态。此时患者的心脏指数可高于正常，常达10L/(min*m),甚至更高;外周阻力很低，继而可造成难治性低血压。此外，常伴有高乳酸血症、动-静脉氧梯度降低等，说明存在外周组织摄氧障碍，并常有胃肠道的缺血、缺氧。到后期则因心衰而转化为“低排高阻”以至循环衰竭。虽然处于高动力循环状态，但该类患者仍普遍存在心功能损害，高心输出量主要是通过增加心率获得的，而每搏指数却常低于正常。高动力循环状态的持续时间视病情发展和心功能状态而不同，若病情改善则趋向正常;年轻患者可贯穿整个病程直至死亡，其循环衰竭为外周性而非心源性;老年患者则可因心功能衰竭而较早陷入低动力循环状态。 3、多系统器官功能障碍 在MODS发展过程中，系统或器官功能障碍的顺序常具有一定的规律性。在临床上肺脏往往是观察到的衰竭发生最早及发生率最高的器官，这可能与肺本身的解剖学特点有关，它比较脆弱而易受各种致伤因子打击，此外还与其便于观察和监测等因素有关。肺功能障碍导致全身器官氧输送减少，组织细胞氧代谢障碍，从而促发MODS。近年来研究发现，胃肠道功能在MODS发病早期就受损或衰竭。胃肠道是全身最大的细菌和内毒素库，肠屏障功能受损可引起肠道细菌移位和门静脉内毒素血症，从而激活肝脏单核-巨噬细胞系统，启动全身炎症反应。随着病情进展，常 可相继出现肝肾衰竭，而心血管或血液系统衰竭通常是MODS的终末表现。 除了上述特征，MODS还具有以下特点: (1)MODS在病理学上缺乏特异性，主要表现为广泛的急性炎症反应，如炎细胞浸润、组织细胞水肿等。 (2)MODS往往来势凶猛，病情发展急剧，迄今的治疗措施对其效果很差，因此，死亡率很高。 (3)MODS虽然十分凶险，但其本质是一种全身炎症损伤，因此，只要能有效阻抑炎症的发展，就有希望逆转，而且一旦治愈，临床上一般不会遗留器官损伤的后遗症或转入慢性病程。 (二)内毒素在MODS中的“扳机”作用 1、内毒素的特点及生物学活性 内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的最外层结构，其主要化学成分为脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)，系类脂、多糖及蛋白质的复合物。LPS由三部分组成:外层为O–特异性多糖链，为细菌的特异性抗原;中层为R–核心多糖，R-多糖为细菌类属共同的抗原;内层为类脂A，它是LPS的生物活性中心。虽然内毒素的毒性作用和强度随菌种而异，但因各类属的类脂A基本结构相似，因此不同革兰氏阴性菌感染时，有内毒素引起的机体反应及临床表现十分相象。 内毒素的生物学活性多种多样，参与了机体的众多病理生理反应过程。主要包括以下几方面:?激活中性粒细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞等合成及释放一系列炎症介质(如TNF-α、IL-1等)、蛋白酶类等，介导体内多种组织、细胞的损伤;?促进血小板凝集，激活凝血、纤溶系统，从而触发DIC;?通过激活补体、促进B淋巴细胞分裂、诱导干扰素等影响免疫系统;?引起机体的一系列病理生理改变:如发热、血压降低、高代谢和局部过敏反应(Shwartzman)等。这些效应主要是通过脂多糖与细胞表面的受体结合后产生的。 2、内毒素血症与感染、免疫的关系 内毒素血症与细菌感染关系密切。事实上，在临床败血症中，内毒素常常与细菌协同致病，两者可同时并存，但有时血液内毒素检测呈阳性，而细菌血培养可出现阴性反应，这提示内毒素血症也可单独存在。研究表明，严重创伤、休克、手术应激后肠源性内毒素血症出现的时间往往要早于菌血症的发生，细菌内毒素对肠源性感染有促进作用。其病理机制可能是通过破坏肠粘膜机械性屏障及提高肠粘膜的通透性所致。应用电镜组化及冷冻蚀刻技术观察到，内毒素可破坏连续上皮细胞之间的紧密连接组织，使细胞间通道异常开放，肠粘膜对肠腔内细菌和内毒素的通透作用增强。内毒素还与创伤后全身播散性感染的发生有密切关系。血浆中内毒素含量越高，播散性细菌感染就越易发生。 研究表明，内毒素在机体免疫抑制中扮演着重要的“角色”。严重创伤、感染患者的细胞免疫抑制主要表现为:外周血淋巴细胞在体外对细胞促有丝分裂因子的刺激反应降低，Th/Ts比例 降低，B淋巴细胞分泌抗体能力减弱等。其作用机制可能主要包括以下几方面:?激活单核-巨噬细胞系统合成、释放大量PGE，通过PGE的免疫下调作用引起多方面的抑制效应。?直接或22 间接作用导致单核细胞提呈表达抗原能力降低，并抑制中性粒细胞趋化性受体的表达。?激活单 巨噬细胞系统诱生TNF-α、IL-1等细胞因子，介导或协同产生对机体防御机能及多器官的损核- 害效应。?经替代途径活化补体，生成多种补体裂解产物，发挥趋化因子及过敏毒素等作用。 3、内毒素与多器官损害的关系 MODS常继发于严重感染，因此历史上曾有学者称其为脓毒综合征。近年来，许多学者对MODS的感染机制进行了大量的研究，普遍认为感染时内毒素在MODS发生中起着“扳机”作用。他们认为，内毒素进入机体循环后，通过激活补体、血管激肽系统、凝血纤溶系统等启动“瀑布效应”，导致内毒素休克、末梢循环障碍、组织灌流减少、细胞缺氧及机能失调，进一步发展引起MODS甚至MSOF。 下面介绍一下内毒素与多器官损害的关系及其作用机制。 (1)内毒素与胃肠道损害 众多研究表明，外科应激状况下循环中内毒素可来源于肠道，且内毒素血症与肠粘膜损害之间存在一正反馈效应。采用内镜在严重败血症或MODS患者观察到糜烂性胃炎的发生率几乎达100%，肠粘膜亦有病变。实验证明，内毒素攻击后最初表现为粘膜毛细血管扩张， 间质水肿与出血，微循环障碍导致细胞内溶酶体受损及蛋白酶释放，细胞变性、坏死。此外，粘 +膜细胞能量代谢下降、H逆相弥散，加之酶的活化及自由基、前列腺素类、缓激肽类介质的作用，进一步加重粘膜细胞损害，出现粘膜溃疡，甚至出血。胃肠粘膜屏障的破坏反过来又促使大量细菌和内毒素穿过胃肠粘膜，进入血循环，再作用于全身各个组织、器官引起损害。 (2)内毒素与肺损害 临床资料表明，内毒素所致多器官损害，往往首先累及肺脏。其机制可能是:内毒素可以直接损伤内皮细胞，引起细胞结构和通透性的改变。此外，尚可通过激活补体途径和诱导细胞因子的产生而致肺损伤。细菌和内毒素通过替代途径激活补体产生C3a、C5a，吸引白细胞在肺血管内聚集、活化，进一步释放许多引起内皮细胞损害的次级活性介质，主要有氧自由基、蛋白酶、血小板活化因子、溶酶体酶、花生四烯酸代谢产物等。通过微血管内皮细胞表面黏附分子的表达促进白细胞的黏附与聚集，对肺毛细血管、肺泡组织产生毒性作用，导致广泛微血栓形成、微循环障碍，出现肺水肿甚至肺功能不全。同时，内毒素可直接激活单核-巨噬细胞系统，合成、释放多种细胞因子(如TNF-α、IL-1等)，作用于微血管内皮细胞，进一步加剧肺损害。 (3)内毒素与肝损害 肝脏是内毒素清除和解毒的主要部位，也是体内遭受内毒素攻击的首要器官。各种致伤因素(如胃肠疾患、缺血、免疫低下、肠道菌群失调等)促使肠源性细菌与内毒素吸收、移位，经门静脉、淋巴系统进入体循环，这些感染因素一方面可直接损害肝细胞或通过枯否细胞介导肝细胞损伤;另一方面能通过单核–巨噬细胞释放大量炎症介质诱发全身炎症反应，共同导致器官灌流障碍，影响蛋白质合成与能量代谢，最终出现严重败血症、MODS、甚至死亡。 (4)内毒素与肾损害 肾是内毒素攻击的早期靶器官之一。研究表明，内毒素可直接作用于肾脏，肾内皮细胞可能是内毒素攻击的原始靶细胞。内毒素血症伴发肾功能衰竭时，肾小球滤过率下降的发生机制还不清楚，可能是内毒素促使机体发生Shwartzman反应，通过血管活性物质作用致肾小管周围毛细血管内纤维蛋白沉淀及血管栓塞，甚至肾小管、肾皮质急性坏死而发生严重的功能障碍。 (5)内毒素与心肌损害 通过狗离体心实验证实，MODS时心衰发生的机制并非心肌抑制因子(MDF)引起，而是内毒素对心肌的损伤，其中内毒素能使冠脉血流量减少，总冠脉血管阻力下降，在心衰发生中具有重要意义。另据报道，心肌收缩性能的抑制与不可逆性败血症休克有关，而这种抑制作用可能是内毒素直接作用心肌的结果。许多研究表明，内毒素可损害心肌线粒体、肌浆网、肌膜、收缩蛋白等，导致细胞膜系统受损、能量产生及利用障碍。过去认为心脏是休克最后衰竭的器官，其实不然，心功能异常在败血症或感染性休克的早期即可出现。因此及早识别和防止心功能障碍的发生具有重要的临床意义。 (6)内毒素与DIC DIC被认为是MODS发生的重要诱因，尤其是严重败血症并发DIC极易发展为MODS，预后甚差。内毒素可直接或通过损伤内皮细胞激活?因子而启动内源性凝血途径，亦可作用于单核–巨噬细胞，释放组织因子而激活外源性凝血途径。内毒素还可直接增强白细胞的促凝活性、损伤内皮、激活补体，通过介质直接或间接触发凝血、激肽、纤溶系统而导致DIC。 (三)MODS时细胞因子连锁反应及网络作用 业已证明，全身炎症反应的重要触发物内毒素，可引起一系列细胞因子的产生，并作用与机体的多种组织、器官造成广泛损害。TNF是细胞因子网络的关键部分，它可诱导其他细胞因子的产生，进一步介导它们的生物学效应和参与体内许多调节反应。在内毒素激活产生的细胞因子连锁反应中，TNF-α可能起核心作用，其证据是注入TNF后机体几乎可以出现败血症的所有症状，用抗TNF的抗体可以保护机体免受致死量LPS的损害。给猩猩注入致死量的大肠杆菌后，8小时内全部动物均死于败血症休克，且发现所有动物体内TNF-α水平都升高，在细菌攻击后2小时达峰值，随后第3小时出现IL-1高峰，而IL-6的升高延迟，至8小时才达高峰。若在给予细菌之前先注入抗TNF-α抗体则能有效抑制 IL-1、Il-6的水平。这提示TNF-α在炎症反应中是激活细胞级联效应的主要介质。当细菌或毒素侵入机体后，TNF-α在循环中出现较早并迅速达到高峰，尽管其半衰期很短，但足以诱导次级细胞因子，如IL-1、Il-6等的产生。 总之，在MODS发生、发展过程中，体内出现作用广泛而复杂的细胞因子，它们之间相互作用形成了彼此交错的细胞因子网络，其中有些细胞因子对炎症反应起上调(促进)作用，另一些则起下调(抑制)作用，从而使这一系统更加完善，使机体更好地应对各种应激和损伤。在细胞因子网络中，它们之间相互作用形成了许多正反馈环，导致了所谓“瀑布效应”，从而加重了机体的损害。然而体内还有一些起抑制作用的因子，如 IL-4、Il-10、Il-13、TGF-β通常被认为1 是最重要的抗炎因子，它们可抑制多种促炎细胞因子的产生，从而维持着体内炎症介质和抗炎物质之间的平衡。从本质上讲，机体炎症反应失控所致败血症、MODS不仅与促炎细胞因子的过度释放有关，也与体内内源性抗炎物质产生不足有密切关系。当机体内炎性细胞被过度激活而造成促炎因子与抗炎因子的平衡失调时，即可出现以全身炎症反应及器官损害为特征的病理性改变。 (四)MODS的诊断 1、诊断依据 完整的MODS诊断依据应包括:诱发因素、SIRS和多器官功能障碍三个方面。即?存在严重创伤、休克、感染、复苏延迟、急性胰腺炎、大量坏死组织存留或自身性免疫疾病等诱发MODS的病史或征象;?存在SIRS或败血症的表现及相应的临床症状;?存在两个以上系统或器官功能障碍的表现。在上述三项内容中，诱发因素通过仔细的询问病史和查体不难获得，而如何早期准确地判断是否存在SIRS和器官功能障碍则成为MODS早期诊断的关键。 2、器官功能障碍评分标准 MODS是一个器官从功能正常到代偿性功能变化，再到失代偿性功能异常的动态发展过程。为了能早期诊断和正确防治，需要采用器官功能评分标准进行动态诊断。Marshall等人提出了MODS评分标准(表11-3)。通过对大量外科ICU病例的追踪观察研究，它涉及六个主要的器官系统，每个器官或系统的评分分为五个等级。0分预示着死亡率<5%，而4分则预示着该器官或系统出现严重的功能障碍且死亡率>50%。在估计预后时，仅仅根据衰竭器官的数量是不可靠的。据研究。受累器官的不同结合会导致迥然不同的预后:从心血管合并血液系统衰竭死亡率20%到心血管合并中枢神经系统衰竭死亡率高达76%。对此应予以足够重视。 表11-3 MODS的评分标准 系统 参数 评分 0 1 2 3 4 呼吸 p(O)/FI(O)率* ,300 226~300 151~225 76~150 ?75 22 肾 血浆肌酐(μ?100 101~200 201~350 351~500 ,500 mol/L) 肝 血浆胆红素(μ?20 21~60 61~120 121~240 ,240 mol/L) 心血管 PAR** ?10.0 10.1~15.0 15.1~20.0 20.1~30.0 ,30.0 血液 血小板计数 ,120 81~120 51~80 21~50 ?20 神经 Glasgow评分 15 13~14 10~12 7~9 ?6 * p(O)/FI(O)率:动脉血氧分压和氧摄入分数比。其中，p(O):arterial oxygen tension, 222 动脉血氧分压(mmHg);FI(O):oxygen inspiratory fraction, 氧摄入分数。 2 **校正压力下的心率(pressure-adjusted heart rate, PAR)=心率*(右房压力/平均动脉压) 表11-4 器官、系统功能障碍及衰竭的判断标准 器官或系统 功能障碍 功能衰竭 肺 低氧血症需机械呼吸支持至少进行性ARDS，需呼气末正压通气(PEEP)> 3~5天 0.981 kPa (10 mHO)和FiO>0.50 22肝 血清胆红素?34~50μmol/L，临床黄疸，胆红素?272~340μmol/L GOT、GPT等?正常2倍 肾 少尿?479 ml/24h，或肌酐上升需肾透析 ?177~270μmol/L 消化 腹胀，不能耐受口进食>5天 应激性溃疡需输血，无结石性胆囊炎 血液 PT和PTT?>25%或血小板DIC 99<50*10~80*10/L 中枢神经 意识混乱，轻度定向力障碍 进行性昏迷 心血管 射血分数降低或毛细血管渗漏心血管系统对正性血管和心肌药无反应 综合征 表11-5 创伤后MODS评分标准 受累器官 功能障碍 1级 2级 3级 肺 ARDS评分>5 ARDS评分>9 ARDS评分>13 肾 肌酐>160μmol/L 肌酐>220μmol/L 肌酐>440μmol/L 肝 胆红素>34μmol/L 胆红素>60μmol/L 胆红素>136μmol/L 心血管 CI<3.0L/min CI<3.0L/min CI<3.0L/min 每分钟需多巴胺 每分钟需多巴胺 每分钟需多巴胺 333<5μg/(kg*m) 5~15μg/(kg*m) >15μg/(kg*m) (引自Sauaia A, Arch Surg, 1994, 129:39) 注:ARDS评分标准 0分 1分 2分 3分 4分 低氧血症 PaO/FiO>33.3 kPa 23.9~33.3 kPa 15.9~23.2 kPa 10.7~16.5 kPa <10.7 kPa 22 通气量 <11 L/min 11~13 L/min 14~16 L/min 17~20 L/min >20 L/min 呼气末正压<0.59 kPa 0.59~0.88 kPa 0.98~1.27 kPa 1.37~1.67 kPa >1.67 kPa 通气(PEEP) 静态顺应性 >500 ml/kPa 400~500 ml/kPa 300~390 ml/kPa 200~290 ml/kPa <200 ml/kPa (五)治疗原则和实验性治疗 MODS一旦发生，救治十分困难，因此应该重在预防。即要加强对休克、创伤、感染的早期处理，把治疗的重点放在第一次打击阶段，以消除产生过度炎症反应的条件;一旦病情进展到SIRS或败血症的时候，现有的一切治疗手段都不够理想。目前临床上主要采用对症治疗和器官功能支持疗法。近几十年来，人们在抗炎症介质治疗方面进行了许多实验，尽管能在一定程度上对实验动物有保护作用，但迄今所进行的临床实验结果并不令人乐观。下面结合MODS的发病机制，介绍其防治原则和实验性治疗。 1、阻断SIRS的始动环节 (1)抗内毒素治疗 内毒素是MODS中起始动作用的重要介质，它由三部分构成:O多聚糖、核心及脂质A(lipid A)。其中，脂质A是内毒素释放毒性效应及刺激机体发生炎症的活性部分。因此最早人们研制出抗内毒素脂质A的单克隆抗体(以下简称“单抗”):HA-1A(人单抗)和E5(鼠单抗)，它们都可抵抗由大肠杆菌J5菌株产生的内毒素的脂质A。但在生物体内、外它们都没有令人满意的结合和中和内毒素的作用。杀菌性/通透性增强蛋白(bactericidal /permeability increasing protein, BPI)是一种体内复合物，它具有天然的抗内毒素的活性。它可与脂质A高亲和力地结合，以防止中性粒细胞被内毒素的激活，还能抑制 TNF的释放。最近利用巨噬细胞系RAW264.7还构建出一种能产生BPI和IgG融合产物的单核/巨噬细胞系，这种细胞系对内毒素本身及其诱导的TNF的产生都表现出显著的抵抗性。人们正尝试着在动物模型体内灌输这些细胞或通过基因转染导入细胞以检测其功效。可溶性CD14和LPS结合蛋白对中和循环中内毒素也有一定作用。临床上曾用血液滤过或血浆交换法来除去内毒素和异常增多的炎症介质，但一直未能取得满意效 果。 (2)纠正微循环障碍 对休克、大量失血的患者及时补充血容量，保持充分的有效循环血量极为重要。可输液并给以正性肌力药物以增加心输出量，从而维持较高的氧供和组织灌流。由于MODS患者还存在氧利用障碍，因此在治疗中要设法提高氧供以增加氧耗量。可输血提高血液血红蛋白含量，吸氧提高动脉血饱和度，必要时进行呼吸末正压吸氧(positive expiratory end press, PEEP)。此外，为了预防缺血-再灌注损伤的发生，宜在输液的同时酌情给予细胞保护剂、小分子抗氧化剂及自由基清除剂。 (3)防治肠源性感染和肠屏障功能损害 肠源性感染主要由革兰氏阴性需氧菌(如大肠杆菌)引起。近年来，西方学者提出用“选择性消化道去污染法(selective decontamination of the digestive, SDD)”，即用肠道不吸收的抗生素如多粘菌素、新霉素，庆大霉素等抑制肠内需氧菌。其中，多粘菌素在肠内还可以结合内毒素。研究表明防止肠道细菌和内毒素移位，可降低病人的感染率，但未显示对预后有实质性改善。鉴于从肠道摄食对维持肠粘膜屏障功能极为重要，提倡病人尽可能采用经口摄食，静脉营养可作为胃肠营养不足的补充。只有胃肠完全需要禁食时，才考虑全胃肠外营养，并尽可能缩短禁食时间。而且最好在摄入的营养中补充谷氨酰胺，它是目前唯一可供临床使用的胃肠特需的营养物质，可提高对创伤和休克的耐受力。 2、阻断瀑布式炎症反应 由于MODS的本质就是多种炎症介质引起的失控性全身炎症反应，因此适当应用炎症介质的阻断剂和拮抗剂在理论上有重要的意义。用大剂量糖皮质激素来抑制炎症，可阻断有害的细胞反应，但同时也阻断了免疫机制，削弱了抗感染能力，还抑制创面细胞的再生和修复，因此临床使用仍有争议。阻断瀑布式炎症反应重点应放在一些重要的炎症介质，如TNF-α和IL-1。研究发现，TNF-α和IL-1的单抗对逆转休克有一定的功效，但进一步的临床实验仍在进行。细胞因子的可溶性受体通常可以有效地拮抗细胞因子的生物学效应。在脓毒血症时体内大量生成TNF-α的可溶性受体:P55和P75，这些可溶性受体可阻断TNF-α和细胞表面的TNF受体结合，从而抑制了TNF-α的生物学作用，并在循环中和受损部位周围的组织液中充当TNF-α的“清道夫”。还有研究表明，P55/P75的水平可以预示动物败血症的结局，若其血清浓度升高1000倍就可预防败血症的发生。IL-1的可溶性受体及受体拮抗剂也有类似的功效。此外，对TNF-α和IL-1下游的炎症介质(IL-6、IL-8等)的拮抗可能也会有一定的治疗作用。对于造成血管舒张和血压过低的一氧化氮(nitric oxide, NO)，在小鼠模型上应用一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)抑制剂:N-硝基L-精氨酸甲酯(NG-nitro-L-arginine methyl ester, L-NAME)，可在盲肠结扎和穿刺造成的继发性败血症后16小时恢复肺血管的反应性。在对MODS的其他激素治疗研究中发现，雌激素的活化形式:雌激素三醇在鼠模型上应用有保护机体的作用，它可能主要是通 过抑制TNF-α、IL-1和IL-6生成而发挥效应的。 3、抑制白细胞的活性 白细胞尤其是中性粒细胞是MODS中最活跃的炎症细胞之一，它通过黏附分子与血管内皮作用，从而引发了组织损害。在心肌梗死的病人身上用CD18的单抗(CL26)可以显著减少由中性粒细胞黏附、跨血管壁迁移以及缺血再灌注造成的心肌损伤。应用CD11b的单抗也可以改善经缺血再灌注后的幼儿移植心脏的功能。此外，在烧伤小鼠身上应用CY-1747阻断E-选择素和P-选择素，在肺和肝表现出明显抑制白细胞黏附的作用。在猪败血症模型上应用EL-246可以阻断E-选择素和L-选择素，抑制中性粒细胞的浸润和后继的呼吸爆发从而减轻急性肺损伤，但却不能改善败血症引起的血流动力学紊乱。黏附分子的种类很多，类似的研究还在进行中。 4、抗氧化物和自由基清除剂 缺血再灌注过程中产生自由基及中性粒细胞、巨噬细胞呼吸爆发产生自由基是MODS中组织损伤的机制之一。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶、维生素C和维生素E都是经典的抗氧化物，至今仍在临床上常规应用，对于氧自由基引起的脂质过氧化有一定抑制作用，并能改善末梢器官对氧的利用。其他的抗氧化因子如拉扎碱类，用于败血症的小鼠可减少肾的脂质过氧化及减轻肾小球前的血管收缩和灌注不足而不影响中枢的血流动力学，因此对于轻度的MODS患者可能有益于维护肾的功能。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)用于败血症小鼠可以减轻中性粒细胞诱导的肺血管损伤，降低肺泡炎的发生，并全面改善氧合作用。亚硝氮羰基化合物可与循环中大量的自由基共价地结合，还能捕获中枢微循环中的NO，故可以考虑与NOS抑制剂联合应用。 5、对补体与激肽系统的调控 补体成分和趋化因子C的单抗在猪的再灌注损伤模型中表现出抑制心肌梗死形成的功效和5a 阻止白细胞的化学趋向和组织损伤。白细胞上C受体的可溶性形式可能会有类似的功效。另外，5a 可用C1-酯酶抑制剂、因子?和组织因子的单抗及蛋白酶抑制剂来实现对激肽释放酶途径的抑制。 6、抗凝血、DIC和花生四烯酸代谢产物 布洛芬、消炎痛等可抑制血栓素的产生，研究表明这些环氧合酶抑制剂对ARDS、感染性休克都有效果。实验室分离和纯化出抗凝血酶?、蛋白C、蛋白S，发现它们不仅可调节凝血级联反应，还能直接调节细胞素的功能，并能阻止许多MODS的继发反应。蛋白C可通过抑制凝血中趋化因子的产生来阻止中性粒细胞在小鼠肺中的募集和血管损伤;蛋白S的作用机制类似。水蛭素，一种特异的凝血酶抑制物，与托普霉素一起可对抗小鼠的克雷白氏杆菌败血症，并减轻DIC， 还能改善肝功能。此外，PAF抑制剂也是一种有潜力的治疗因子。萜是一种天然复合物，能有限地抑制PAF对中性粒细胞的激活，但作用短暂。 7、代谢支持 对普通病人应作营养支持以保持热量平衡，而对严重创伤、感染的患者要作代谢支持以保持正氮平衡。在摄入的营养中，应提高蛋白质和氨基酸的量，尤其是提高支链氨基酸的比例，减少糖含量，使热氮比?100:1 (六)MODS的研究新进展 1、基因诱导假说 (1)应激基因假说 最近的研究表明，全身炎症应能促进应激基因的表达，从而提示应激基因可能在MODS的发生、发展中起一定的作用。应激基因反应是指一类由基因程序控制，能对环境应激刺激作出反应的过程。应激基因反应能促进创伤、休克、感染等应激打击后细胞代谢所需的蛋白合成。应激基因过度表达的最终结果，是导致机体不能再对最初或以后的打击作出反应，而发生细胞功能和代谢障碍，其临床重要性在于，急性期反应或热休克反应是相互排斥的，即两种反应不能同时发生在同一个细胞内。`机体遭受重复刺激后，细胞能取消急性期反应而转向热休克反应，这对于遭受一系列打击后细胞选择受保护或被损伤是十分重要的。例如，预先产生热休克反应可减轻败血症引起的肺损伤，相反，在败血症高峰期，正发生急性期反应时，若产生热休克反应将导致细胞死亡。 (2)细胞凋亡 细胞凋亡有两方面的重要作用，一方面是在胚胎发生、发展及个体形成中通过细胞凋亡使之成形;另一方面，就是通过消除衰老或具有潜在危险性的细胞来维持内环境的稳定。近年来，对 3、6MODS下的细胞凋亡进行了大量的研究。将盲肠结扎穿孔所造成的败血症小鼠，在伤后1、小时处死，分离胸腺细胞，用流式细胞仪检测胸腺细胞的DNA含量，进行细胞周期分析以定量检测凋亡细胞。结果发现在伤后3小时开始检测到细胞凋亡的特征电泳条带，伤后6小时最明显。同时用RT-PCR定量检测凋亡的相关基因(ICE)，结果发现胸腺细胞ICE基因在伤后1小时开始表达，伤后6小时表达最高，与所见细胞凋亡的增强时限一致。如在盲肠结扎穿孔前2小时，给小鼠注入抗内毒素单克隆抗体M2B，阻断内毒素以后明显抑制了ICE基因表达，细胞凋亡明显减少。 在MODS的发病过程中，不仅是内毒素攻击、缺血、缺氧及过度炎症能直接引起细胞死亡，即“他杀”而死，同时也有细胞内部基因调控的“自杀”而死。这对于防治 MODS有重要意义。坏死不可逆转，但凋亡却可以加以调控，阻止“自杀”而死的部分将会在总体上减少细胞丧失的数目，从而减轻病情。而且这种治疗途径的“靶”在细胞内而非通常治疗所针对的细胞外，因此应该是一种更有潜力的治疗方法。目前正在进行这方面的探索。 2、凝血与纤溶系统的调节失控 最新研究认为，MODS是炎症反应、凝血和纤溶系统调节失控共同作用形成的。严重创伤、休克、感染时，炎症反应和凝血途径均被激活，而纤溶系统则表现为先抑制后激活的双相反应。它们都加剧了组织的损伤，共同促发MODS的发生。 (1)凝血通路的激活 严重创伤、感染时，机体释放多种炎症介质以对抗感染，同时也会激活凝血系统。但血液与内皮下结缔组织接触，或与组织损伤后暴露的内皮表面接触时，凝血因子XII被激活，从而启动内源性凝血途径。凝血活化的最终结果是产生凝血酶，然后凝血酶将可溶性纤维蛋白原转化为不可溶性的纤维蛋白。另一方面，机体释放的多种促炎因子也可在内皮和单核细胞表面诱导组织因子(tissue factor, TF)表达，从而启动外源性凝血途径。TF是连接免疫系统和凝血的关键介质，也是凝血的主要激活物。最终，凝血级联通过大量产生的凝血酶介导的途径不断扩大。给健康志愿者注入TNF-α和内毒素，其体内凝血酶-抗凝血酶(thrombin anti-thrombin, TAT)复合物会 有显著增加，而该复合物是与凝血酶产生相关的重要指标，这也证实了凝血途径的激活确实参与了 MODS的发病。此外，D-dimer是在纤维蛋白血凝块发生崩解的过程中释放入血的一种蛋白，可用来检测纤维蛋白降解产物。在败血症患者体内发现有该蛋白含量显著升高，这提示了在凝血激活的同时伴有纤溶系统的活化。 (2)纤溶系统的受抑 大多数MODS患者的纤溶系统最终受到抑制。纤维蛋白溶解的两个关键抑制物分别是:血浆纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)和凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)。PAI-1由内皮细胞和血小板产生，是组织型纤溶酶原活化因子(t-PA)重要且快速的抑制物，革兰氏阴性菌释放的内毒素可增强它的活性。 实验证实，内毒素或TNF-α可引起最初的纤维蛋白溶解和随后持续的纤维蛋白溶解抑制。提示凝血过程中纤维蛋白溶解的变化是相对独立的过程，这些变化可能是引起器官功能紊乱的重要机制。 (3)内源性C蛋白的激活 活化C蛋白(APC)在MODS的发病过程主要通过抑制凝血，促进纤溶来调节全身炎症反应中三者的平衡。正常条件下，天然的凝血抑制物、纤维蛋白溶解激活物和抗炎介质等共同维持血流自稳平衡和内皮的反应性。这些自稳调节包括APC通路，抗凝血酶?-肝素系统和组织因子通路抑制物(TFPI)。APC是活化凝血因子?和?的共因子(co-factor)的一种重要的蛋白酶抑制物，而凝血因子?和?参与对凝血发生速度的控制。血栓调节蛋白是内皮细胞表面的一种可溶性蛋白，但凝血酶与其结合后，凝血酶的活性就从促纤维蛋白形成和血小板活化转变为促C蛋白活化，这样APC就能快速阻断凝血。因此，作为一种抗血栓物质，APC在MODS发病时发挥着重要的保护微血管系统的作用。体内天然的纤维蛋白溶解激活物，包括t-PA和尿激酶型纤溶酶原活化因子(u-PA)，可清除血管中已形成的微血栓，从而维持血液的流动性。而APC则可通过中和PAI-1及促t-PA依赖性血栓溶解来增强纤维蛋白溶解。最后，内源性APC还可以通过其抗炎作用阻断MODS中特征性的凝血和全身性炎症反应，其主要机制包括:?对凝血酶的形成有很强的抑制作用从而间接地减轻炎症反应;?可以直接发挥抗炎作用，如减少细胞因子的产生，抑制淋巴细胞和内皮的接触;?还可以限制TNF-α和IL-1的产生，阻抑LPS与CD14的相互作用。鉴于APC对血管的重大保护作用和抗炎功效，因此，它可能是MODS治疗中一种非常有潜力的因子。美国已将APC进入?期临床，初步研究结果表明APC是至今最为有效SIRS的生物制剂，有望在不久的将来被FDA批准正式进入临床。 三、相关图表 表11-6 ACCP/SCCM联合公布的MODS及相关定义 术语 定 义 感染 是对微生物的一种炎症反应，它表现为在正常组织中有微生物或其毒素的入侵。 SIRS 指引起严重临床损害的各种不同的全身性炎症反应综合征。符合以下2个以上条件:体 温>38 ?或<36 ?;心率>90 次/min;呼吸频率>20 次/min或PaCO<32mmHg(4.3 kPa);外2 周血白细胞>12,000/mm?或<4000/mm?或未成熟细胞>10%。 败血症 由感染所致的SIRS。由于感染导致出现上述SIRS规定中的两条或两条以上的表现。 菌血症 血液中存在有活力的细菌。 严重败血症 败血症伴有器官功能障碍，器官低灌注或血压过低;器官低灌注或血压过低，伴有乳酸酸 中毒、少尿或精神状态的急剧改变。 败血症休克 严重败血症伴有血压过低(收缩压<90mmHg)。 MODS 指急重症患者身上存在着2个以上器官功能障碍，体内稳态失调的临床综合征。 表11-7 关于多器官功能障碍综合征命名的发展过程 中文命名 西文命名 作者 年代 1、序贯系统衰竭 sequential system failure Tilney et al. 1973 2、多发、进行性或multiple, progressive, or Baue 1975 序贯性系统或器官sequential system or organ 衰竭 failure Eiseman et 3、多器官衰竭 MOF 1976~1977 al. 4、多系统器官衰竭 MSOF Border et al. 1976 5、远隔器官衰竭 remote organ failure Polk et al. 1977 6、急性器官系统衰acute organ-system failure Knaus et al. 1985 竭 7、创伤后脓毒综合post-traumatic septic syndrome Cerra et al. 1986 征 8、多器官系统不全syndrome de insuficencia Schieppati, 1986 综合征 multiple de organosy Bumaschny sistemas(SIMOS) 9、多器官损害综合multiple organ injury syndrome Hyers 1987 征 10、创伤后多系统post-traumatic multisystem organ Demling et 1988 器官衰竭 failure al. 11、创伤后器官系post-traumatic Baue 1987~1988 统感染综合征 organ-system-infection syndrome 12、介质损伤性器mediator injury organ 盛志勇、林洪远 1991 官功能不全 dysfunction 13、多器官功能不multiple organ dysfunction ACCP/SCCM 1991 全综合征 syndrome 14、多器官功能失multiple organ dysfunction 全国危重病急救1995 常综合征 syndrome 医学学术会议 表11-8 SIRS和MODS的高危因素 紊乱 危险因素 腹膜炎或腹内感染;肺炎;坏死性软组织炎;A型链球菌感染;心内膜炎; 感染 脑膜炎;念珠菌病 炎症 急性胰腺炎 损伤 多发性外伤;烧伤 局部缺血 动脉瘤破裂;低血容量性休克;大动脉闭塞 免疫反应 自身性免疫病;移植排斥;移植物抗宿主病;注入异源蛋白 医源性因素 忽略或延误损伤;大量输血输液;完全胃肠外营养 中毒 药物反应;水杨酸盐中毒;砒霜中毒;对乙酰氨基酚过量;中暑 *先天性因素 血栓形成性血小板紫癜;HELLP综合征;嗜铬细胞瘤 *妊娠期或产后并发的溶血、肝细胞酶升高和血小板减少综合征被简称为HELLP综合征 表11-9 SIRS的其他临床和实验室辅助诊断指标 状 态 辅 助 诊 断 指 标 DO2*?、VO2**?、DO2和VO2依赖、高血糖、高乳酸、低蛋白血症、负氮平高代谢 衡、酮体比率?、支链氨基酸/芳香族氨基酸? 高动力循环 高排低阻、胃肠pHi***? 全身炎症反应 急性期蛋白(CRP)?，LPS?，TNF、ILs、PGs、PAF、C5a、一氧化氮等? * DO2: oxygen delivery, 氧供 ** VO2:oxygen consumption, 氧耗量 ***胃肠pHi(intramucosal pH):胃肠粘膜内pH值 表11-10 MODS抗炎性介质和免疫治疗的主要对策 炎性介质或炎性因子 治疗对策 内毒素(LPS) 抗内毒素类脂A单克隆抗体 抗内毒素核心多克隆抗体 杀菌性/通透性增强蛋白(BPI) 可溶性CD14和LPS结合蛋白 多粘菌素B等 内毒素类脂X 灌输巨噬细胞系RAW 264.7 血液透析或血浆置换法 TNF-α TNF-α单克隆抗体 可溶性TNF-α受体 反义寡核苷酸 某些药物(如洛利普利、米瑞能、硝喹宗等) IL-1 IL-1单克隆抗体 IL-1受体拮抗剂 IL-1可溶性受体 IL-8 IL-8单克隆抗体 黏附分子 CD18单克隆抗体(CL26) CD11b单克隆抗体 E-选择素/P-选择素/L-选择素的单克隆抗体(CY-1747、 EL-246) 氧自由基 抗氧化物(如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、维生素C、维生素E及拉 扎碱类) 自由基清除剂:N-乙酰半胱氨酸(NAC)、亚硝氮羰基化合物等 补体与激肽系统 C单克隆抗体、可溶性C受体 5a5a C1-酯酶抑制剂、因子?和组织因子的单克隆抗体及蛋白酶抑制剂 缓激肽拮抗剂CP-0127 凝血因子 抗凝血酶?、C蛋白、S蛋白 凝血酶特异抑制物(水蛭素) PAF PAF受体拮抗剂 PAF抑制剂(萜、TCV-309) 前列腺素 环氧化酶抑制剂(非类固醇性抗炎药) “双重”环氧化酶/5-脂氧化酶抑制剂 白三烯(LTB) LTB受体拮抗剂 44 5-脂氧化酶抑制剂 中性粒细胞释放介质 己酮可可碱 外伤 菌血症 SIRS 感染 烧伤 胰腺炎 图11-4 ACCP/SCCM关于SIRS和感染关系的认识 SIRS 感染 脓毒症 严重脓毒症 图11-5 ACCP/SCCM对MODS发展过程的认识 四、英语学习材料 Summary In recent years, many efforts had been made on the basic research of the newly defined entity of multiple organ dysfunction syndrome (MODS). It was realized that MODS is a severe outcome of the dynamic process of systemic inflammatory response syndrome(SIRS) which results from trauma, shock, infection, pancreatitis, and a lot of other disorders. Further more, SIRS often accompanies with iatrogenic factors, which would worsen action of the predisposing factors. Ischemia of microcirculation, translocation of bacteria in intestine and endotoxin-triggered-mediator-response are the initiating steps of SIRS in the processes of trauma and infection.The combined action of these three initiating factors result out of control of the release of inflammatory agents and anti-inflammatory agents, interaction between neutrophilic granulocytes and endothelial cells mediated by adhesion molecules, release of oxygen free radical and active enzymes, and the activation of complement and kinin system. The recent studies indicate that MODS is the mixed effect of inflammatory, coagulation cascades and maladjustment of fibrinolytic system, involving activation of coagulation cascades, restrain of fibrinolytic system and activation of active protein C. Cell dysbolismus aroused by all the factors described above is the ultimate causation of MODS. It is a sequential processes of the development of MODS from SIRS. Understanding of mechanism of MODS and determination of function and metabolism of organs should be helpful for the clinical diagnosis and treatment of MODS. During the past years, MODS has proven itself notoriously resistant to classical modes of therapy, including antibiotics, fluid/pressor and respiratory support et al, once it occurred. So it is still the major cause of morbidity and mortality in the post-surgical and critically ill population despite recent experimental approaches to the therapy of MODS have made rapid progress. Clinicians should learn to identify SIRS at an early stage to determine the underlying cause and treatment before the SIRS progresses to MODS. In this chapter, we will systemically introduce some basic concepts, related high risk factors, aetiology, diagnoses standard and methods for the prevention and treatment of MODS. Sepsis, SIRS, and MODS: What’s in a Name? Avery B. Nathens, M.D., John C. Marshall, M.D. Joubert de la Motte, an eighteenth century Parisian medical student, described the clinical course of a man who had died of an obscure disorder as follows: [He] . . . died . . . of a flatulent colic, which tormented him for nine or ten months and degenerated finally into tympanites. . . . The patient was so obstinate that he would not submit to any remedies; purgatives would not move him, enemas were returned as soon as he received them . . . . Viewed from the perspective of the twentieth century, the postmortem examination of this individual who had died of ‘‘tympanites’’ revealed perforated appendicitis, but during the eighteenth century appendicitis did not exist as a clinical or pathologic diagnosis. Indeed even if the true nature of the disease had been recognized, there is little that could have been done for the victim, as the first successful appendectomy would not be performed until more than a century later. It is a truism of the progress of medical science that advances in the understanding of disease give rise to new approaches to diagnosis and therapy, which in turn mandate a reevaluation of concepts and terminology. Use of the word ‘‘shock’’ , for example, to describe the physiologic consequences of traumatic injury reflected the erroneous belief that the clinical manifestations arose from fear; only later did Blalock demonstrate that the fundamental problem in shock was inadequate tissue perfusion. Similarly, throughout the nineteenth and early twentieth centuries, physicians treated numerous illnesses that are unknown today: tympanites, dropsy, phthisis, ague, and Bright’s disease, to name a few. These disorders have vanished from contemporary medical consciousness not because of advances in preventive or therapeutic measures but because advances in our understanding of pathobiology have rendered the terms themselves obsolete. A similar crisis of terminology is apparent in the language used to describe a clinical phenomenon that has become increasingly common in the contemporary surgical intensive care unit (ICU). Variously known as ‘‘sepsis’’ , ‘‘sepsis syndrome’’, ‘‘hypermetabolism organ failure complex’’, ‘‘multiple organ failure’’, ‘‘multiple systems organ failure’’ , and ‘‘nonbacteremic clinical sepsis’’, this process is believed to be responsible for as many as 80% of all deaths in the ICU, yet there is remarkably little consensus on how to describe it or on the diagnostic criteria that should be used to document its presence. It is even uncertain whether this clinical process represents a single pathologic disorder with variable clinical expression or is the common phenotypic expression of a variety of disparate pathologic processes. Following a series of editorial exchanges pleading for consistency in the terminology used to describe sepsis, a recent consensus conference of the American College of Chest Physicians (ACCP) and the Society of Critical Care Medicine (SCCM) introduced the terms systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) in an attempt to establish a degree of linguistic clarity. Whether that objective has been accomplished is debatable; however, the ongoing process of establishing a taxonomy to characterize accurately the complex physiologic derangements of critical illness has important implications for those involved in the clinical care of these challenging patients. Why Is Terminology Important? Optimal medical therapy presupposes an accurate diagnosis of the pathologic process for which that therapy is given. When the diagnosis is uncertain or the criteria used to establish that diagnosis are imprecise, the attempt to institute therapy is likely to be unsuccessful at best and harmful at worst. For example, anorexia, weight loss, and the presence of a mass are symptoms of advanced malignancy, but in and of themselves they do not establish adequate grounds for initiating cytotoxic antitumor chemotherapy: Such symptoms might equally be caused by an undrained abscess, in which case chemotherapy could be lethal. Until relatively recently it was assumed that the constellation of clinical manifestations characteristic of sepsis—pyrexia, leukocytosis, altered mentation, altered hemodynamic and metabolic homeostasis, and remote organ dysfunction—were pathognomonic of systemic infection; the first challenge to this premise was published just 16 years ago. Since then, however, it has become apparent that clinical manifestations of sepsis can arise in patients in whom no focus of infection is apparent. At the same time, animal studies have demonstrated that the clinical syndrome arises indirectly, resulting from the action of host-derived mediator molecules, rather than as the direct toxic action of microbial products. More importantly, manipulation of this mediator response can have diametrically divergent effects, depending on the particular model used. Management of the septic critically ill surgical patient has become increasingly complex. Supportive care can be instituted without a sophisticated understanding of the precise nature of the underlying pathologic process. Even the decision to operate or to administer antibiotics carries the potential for harm if infection is not present: the former because of the small but real risk posed by anesthesia and surgery in an unstable patient, the latter due to the potential of antimicrobial agents to promote colonization and superinfection with resistant organisms. The imminent availability of therapies that can augment or blunt the host inflammatory response opens the door to both benefit and harm and mandates more precise characterization of the physiologic events underlying the expression of clinical sepsis. Evolution of Definitions of Sepsis The word sepsis has its origin with the Greeks, who postulated two fundamental forms of tissue breakdown: Pepsis was a process exemplified by the fermentation of wine or the digestion of food and was associated with life and good health; sepsis, on the other hand, described the processes of putrefaction and decay and was associated with death and disease. With the recognition that microorganisms were the agents of putrefaction, the word ‘‘sepsis’’ was applied to the clinical condition resulting from bacterial infection, and the neologism septicemia denoted the presence of these organisms in the bloodstream. ‘‘Sepsis’’ has traditionally been considered synonymous with ‘‘disseminated infection’’ because microbial toxins were thought to be a prerequisite for the development of fever, tachycardia, and tachypnea, the clinical signs of serious infection. As evolving intensive care technology provided the ability to prolong life in the face of overwhelming infection, the clinical manifestations characteristic of sepsis expanded to include respiratory failure, hemodynamic instability, hyperbilirubinemia, and other signs of remote organ dysfunction. Indeed, the frequent association of organ dysfunction and intraabdominal infection led to the concept that the development of organ dysfunction is a cardinal manifestation of occult infection. The classic clinical syndrome of sepsis was originally described in patients with disseminated gram-negative bacterial infections. Later it became apparent that an identical syndrome developed in patients with gram-positive bacterial or viral infection, in association with salicylate intoxication, and even in normal volunteers who received an infusion of sterile stress hormones. Numerous attempts have been made to establish a series of clinical parameters that would identify a homogeneous population of patients with the elusive diagnosis of sepsis; none has been entirely satisfactory, and each has defined patient populations with different prognoses and responses to mediator- directed therapy. For example, three clinical studies evaluating the use of corticosteroids for sepsis employed different diagnostic criteria and documented divergent clinical results and strikingly different control mortality rates. The most widely used criteria have been those for sepsis syndrome developed by Bone and coworkers for use in a clinical trial evaluating the efficacy of high dose methylprednisolone in sepsis. Although these clinical parameters have been extensively used to define entry criteria for clinical trials of antiendotoxin therapy and cytokine antagonism, there is no convincing evidence that they delineate a single group of patients with a unique pathologic process. Half or fewer of the patients who meet the clinical criteria for sepsis syndrome ultimately prove to have microbial infection as the cause of the syndrome; and even in clinical trials in which infection is a prerequisite for study entry, as many as 30% of patients prove not to have a demonstrable infectious focus. Moreover, measured serum levels of cytokines or microbial products vary widely from one patient to the next. Other authors have attempted to define clinical sepsis using numeric scores, but this approach too has yet to be proved to define a homogeneous group of patients with a single pathologic process. Systemic Inflammatory Response Syndrome Recognition that clinical criteria for sepsis describe a highly heterogeneous patient population led a 1991 consensus conference of the ACCP and SCCM to propose a new approach to the terminology of sepsis. This conference defined infection as a microbial phenomenon characterized by the invasion of microorganisms or their toxins into normally sterile tissues. Infection may invoke a systemic host response, and the word ‘‘sepsis’’ was proposed to denote the clinical syndrome of systemic inflammation resulting from invasive infection. It was recognized, however, that the identical syndrome could arise from noninfectious triggers such as trauma, pancreatitis, immunologic reactions, and drug fever. The designation SIRS was coined to denote the clinical response, independent of its cause. SIRS therefore was defined as a clinical syndrome whose differential diagnosis includes infection as well as a number of noninfectious processes. It must be recognized that the diagnostic criteria for SIRS were established arbitrarily through a process of consensus, rather than through an empiric process based on the study of groups or critically ill patients. Subsequent evaluations of large databases suggest that they do define a group of patients at increased risk for ICU mortality, and that this risk rises with the number of positive clinical criteria present. Thus patients fulfilling the largest number of SIRS criteria have mortality equivalent to that of patients with severe sepsis by earlier criteria. Whether these criteria satisfy the elusive objective of characterizing a unique patient population with a single definable disease process is much less certain. From Sequential Systems Failure to MODS The earliest clinical descriptions of overwhelming infection in critically ill patients suggested that the most common cause of death was the development of organ dysfunction refractory to maximal physiologic support. Baue, in a landmark editorial published in 1975, proposed that this phenomenon, which he termed ‘‘multiple, progressive, or sequential systems failure,’’ represented a distinct clinical syndrome, defined by the contemporary limitations of ICU technology. Articulation of the hypothesis that organ failure in the critically ill comprises a clinical syndrome prompted a number of retrospective reviews of this entity, variously termed multiple organ failure and multiple systems organ failure. Despite great variability in the systems used to define the syndrome and in the variables used to describe organ failure, it was a common observation of these reports that outcome was a function of the number of failing organ systems and the degree of physiologic abnormality within each system. The same consensus conference that coined the phrase SIRS recommended that the designation MODS replace previous terminology in recognition of the belief that the clinical process is defined by graded degrees of organ dysfunction rather than irreversible failure, and that this process represents a syndrome that may have a common pathophysiologic basis. There is as yet no consensus on the criteria that define MODS. Nonetheless, several similar proposals have emerged; and it is probable that a wider consensus on the optimal quantification of MODS will be realized within the next few years. Like sepsis and SIRS, it is not clear that MODS is a distinct clinical syndrome with a unique pathophysiologic basis; it is equally possible that the syndrome is little more than a convenient mode for describing the limitations of an approach to clinical critical care that emphasizes the support of physiologic organ system function ahead of the specific treatment of discrete disease processes. Nonetheless, MODS does provide a convenient framework for describing morbidity in critical illness, and there is considerable interest in developing validated scoring systems for MODS to serve as surrogate outcome measures in clinical trials on critical illness. Relation of SIRS to MODS: Implications for Mediator-Directed Therapy It is intuitively apparent that SIRS and MODS describe similar, if not identical, processes. Both are evoked by the same clinical triggers, and both appear to be mediated through the elaboration of host-derived inflammatory mediators. SIRS is a risk factor for MODS. The distinction between the two is more a function of time course: SIRS describes a process, whereas MODS describes the outcome of that process. Expressed differently, the systemic inflammatory response represents an appropriate adaptive response to a life-threatening challenge to systemic homeostasis, and organ dysfunction reflects the maladaptive consequences of that response. Careful discrimination of the relative roles of infection, the systemic inflammatory response, and organ dysfunction is a prerequisite to designing clinical trials aimed at modulating the host inflammatory response in a beneficial fashion. Because the mediator response optimizes the internal milieu of the host to deal with a microbial challenge, the presence or absence of infection, and the adequacy of its control, it is likely to be a crucial factor in determining the response to therapy. Blunting the response in the face of uncontrolled infection may well permit further dissemination of that infectious process, whereas attenuating the septic response once infection is controlled or in a disease process such as pancreatitis where infection is not present initially, may improve outcome by minimizing injury to normal tissues. The magnitude of the host response is clearly a determinant of the risk of mortality and therefore an important stratification variable at the time of study entry. Finally, the severity of organ dysfunction is both a measure of disease severity at the time of study entry that has been shown to predict response to therapy and a measure of global morbidity arising over time during the stay in the ICU. Quantification of MODS, particularly the component that arises during the ICU admission, provides a surrogate outcome measure that may be more appropriate than mortality when evaluating the impact of complex interventions in the ICU. 五、练习题 (一)选择题 A型题 1、MODS是指 A. 一种新的难治的临床综合征 B. 发生于大手术和严重创伤的综合征 C. 多发性创伤同时损伤了多个器官而引起的疾病 D. 急性危重疾病时短时间内不止一个系统或器官发生功能障碍的综合征 E. 一个器官衰竭导致另一些器官相继衰竭 2、造成肺血管壁通透性升高、中性粒细胞黏附的主要物质是 A. 去甲肾上腺素 B. 血管紧张素? C. 组胺 D. 溶酶体酶 E. 白三烯 3、MODS时肾衰竭的启动机制是 A. 肾小管功能障碍 B. 肌红蛋白损伤肾小管 C. 内毒素导致肾小球毛细血管损伤 D. 体内血流重新分布，肾缺血 E. 呼吸衰竭导致低氧血症 4、MODS时不存在下列哪项肾功能衰竭 A. 少尿或无尿 B. 蛋白尿 C. 氮质血症 D. 血肌酐升高 E. 尿钠降低 5、关于MODS时的肝脏改变，下列哪一项是错误的 A. 对毒物的清除能力降低 B. 是患者发生急性肾衰竭的重要原因 C. 肝细胞氧化磷酸化发生障碍 D. TNF-α损伤肝细胞 E. 主要表现为黄疸和肝功能障碍 2、 MODS时，免疫系统 A. 保持正常功能 B. T/Ts比例升高 H C. 外周血淋巴细胞增多 D. B细胞分泌抗体能力增强 E. 处于全面抑制状态 3、 MODS时体内哪种激素不易升高 A. 糖皮质激素 B. 盐皮质激素 C. 胰岛素 D. 胰高血糖素 E. 肾上腺素 4、 下列哪个器官的损害被视为是MODS形成的发源地 A. 肺 B. 肾脏 C. 胃肠道 D. 胰腺 E. 肝脏 5、 MODS时，下列哪项不是体内产生细胞因子的主要细胞 A. 中性粒细胞 B. 单核细胞 C. 巨噬细胞 D. 肥大细胞 E. 内皮细胞 10、衡量细胞内线粒体氧化磷酸化反应，常测量动脉血中哪一项的改变 A. 乳酸 B. 酮体 C. 乙酰乙酸/β-羟丁酸 D. 乳酸/丙酮酸 E. 丙酮酸 B型题 A. 消化道出血 B. 血清肌酐持续升高 C. 黄疸 D. 突然发生的低血压 E. 菌血症或败血症 1、 心功能衰竭可表现为 2、 免疫系统功能功能衰竭表现为 3、 肝功能衰竭表现为 A. 乳酸脱氢酶升高 B. 败血症 C. 昏迷 D. 弥漫性血管内凝血 E. 明显的进行性呼吸困难，紫绀 4、 中枢神经系统衰竭表现为 5、 肺功能衰竭表现为 A. 全身微循环灌流量减少 B. 继发感染 C. 肺损伤 D. 肠内菌群失调 E. 胃肠粘膜萎缩 6、 长期静脉高营养进食的危重患者有可能引起 7、 给严重感染患者使用大量广谱抗生素可能引起 、 8危重患者吸氧浓度过高会导致 C型题 A. TNF-α B. IL-10 C. 两者均有 D. 两者均无 1、 MODS是体内释放的炎症介质有 2、 MODS时体内释放的抗炎介质有 3、 MODS时中性粒细胞产生的介质有 A. 维持和保护肠粘膜的屏障功能 B. 预防缺血–再灌注损伤 C. 两者均有 D. 两者均无 4、 鼓励病人尽可能及早经口摄食的原因是 5、 用抗氧化剂治疗MODS的作用是 6、 正确及时使用有效抗生素的作用是 X型题 1、 SIRS的诊断标准包括 A. 体温>38?或<36? B. 心率<60次/min C. 呼吸<20/min或PaCO<4.3kPa(32mmHg) 2 9D. WBC计数>12*10/L 2、CARS中体内产生的内源性抗炎介质包括 A. IL-1 B. IL-4 C. IL-11 D. 可溶性TNF-α受体 3、MODS中，补体的作用是 ,.吸引和激活白细胞 B. 增加血管通透性 C. 收缩小血管 D. 形成免疫复合物 4、细菌移位的原因包括 A. 肠道pH值改变 B. 缺血–再灌注损伤肠粘膜 C. 大量抗生素使肠道菌群失调 D. 机体免疫防御功能受损 5、MODS患者免疫系统功能全面抑制，表现为 A.C和C水平升高 3a5a B. 中性粒细胞的吞噬功能受抑制 C. 外周血淋巴细胞数目减少 D. B细胞分泌抗体减少 6、MODS的发病与多个环节障碍有关，包括 A. 缺血–再灌注损伤 B. 肠屏障功能受损及细菌移位 C. 细胞功能代谢障碍 D. 全身失控性炎症 (二)问答题 1、根据发病形式的不同，MODS的分型有哪两种分法，其各自的特点是什么, 2、试用二次打击学说解释MODS的发生。 3、胃肠道病变与MODS的关系如何, 4、MODS时免疫系统有哪些变化, 5、治疗MODS时为何要提高饮食中支链氨基酸的比例, (三)病例讨论 一、病例 田某，45岁，为治疗高血压，10天前自行生服青鱼胆3只(鱼重每条3 kg左右)，服后2小时出现呕吐、水样泻、腹绞痛，就诊于附近诊所。入院前7天出现尿量减少(400 ml/天)，血压增高22.7/14.7 kPa。入院前2天出现肉眼血尿，尿量少于100 ml/天，血肌酐1149.2 μmol/L，尿素氮45.3 mol/L，血清谷丙转氨酶140 U。出现心悸、气促、胸闷，经强心、利尿、扩血管药物治疗无效入院。即往无心脏病史，无肾病史，无肝病史。 查体:神清，烦躁，气促，半坐卧位，全身高度浮肿。球结膜水肿，巩膜无黄染。心率120次/min，奔马率，未闻及心包摩擦音。两肺布满干、湿性罗音。肝、脾未扪及。两侧肾区明显扣击痛。 实验室检查:尿蛋白(++)，为中分子蛋白尿。RBC 8~10/HP，相差显微镜检查为正常形态。Hb 105 g/L，Cr 1105.3 μmol/L，BUN 36.4 mmol/L，血钾5.6 mmol/L，血钠126 mmol/L， COCP 29.5 mmol/L。ECG心肌损害。胸片提示急性左心衰竭，肺水肿。肾区B超，左肾67*110*66(mm)，右肾67*107*65(mm)。 入院紧急腹膜透析，第一天脱水2400 ml，心衰未改善，当晚出现双耳流血，鼻衄，球结膜出血瘀斑。检测DIC的各项指标均正常。次日加用血液超滤，超滤量4000ml，同时连续腹透脱水1500ml/天，但呼吸困难进行性加重，PaO由9.3 kPa降至5.5 kPa。紧急气管插管，人工机械呼2 吸，加用肾上腺皮质激素。经上述处理后，出血、呼吸衰竭、心衰逐日改善。入院后4天拔除气管插管，第5天尿量逐渐增多，500 ml/天，停止血透，继续腹透。1周后尿量1500~2500 ml/天，肾功能逐日改善，Cr 97.2 umol/L，BUN 3.9 mmol/L。入院第19天拔除腹透管，第34天作经皮肾穿刺活检，见肾小球8个，均未见明显改变，肾小管上皮细胞浊肿，坏死，髓质水肿，小管腔可见红细胞管型，免疫荧光阴性。住院52天出院，出院时一般情况好，肝、肾、心电图和X线胸片检查均正常。一年随访亦属正常。 二、病例讨论思考题 1、该病例的病史、查体及实验室检查结果说明出现哪些器官功能衰竭,其根据是什么?该例 引起MSOF的原因是什么, 2、为什么该例经血透、腹透和其他综合治疗后病情好转，患者能痊愈出院, 3、患者多处出现出血症状，能否依此诊断为DIC, 三、相关病例介绍 患者男性，55岁，商人，除因常年吸烟发作几次支气管炎外，既往健康，无住院与用药史。来诊前三日，病人在日常活动中感非同寻常的疲乏感，一日前出现上腹痛伴恶心。次日因腹痛逐渐加重，并局限右下腹，急诊就医。 来诊查体:体温 39.3?, 脉搏110 次/分，血压 110/60 mmHg。上腹部及右下腹压痛，肠鸣音轻度减弱，无腹水，直肠检查未见异常，便常规检查正常。无吸氧时氧饱和度为92%，血常 3规白细胞3200/mm, 中性粒细胞84%，淋巴细胞8%，杆状核粒细胞8%，尿常规正常。肝功能、BUN、Cr检查均在正常范围。胸部X片示轻度肺气肿，心电图正常。外科排除急腹症，初步诊断:病毒性胃肠炎，仅输生理盐水补液，未予抗生素治疗。来院第二日早6:00时，病人体温升至40.4?，右下腹部压痛更为明显，CT 扫描根据盲肠内壁明确缺如提示为阑尾炎，考虑为社区获得性腹膜炎即给抗生素治疗。病人血压降至90/60 mmHg，但对快速补液反应尚好。血常规示:多形核粒细胞80%,杆状核粒细胞20%。随即给病人行剖腹探查术，切除中度炎症未破溃的阑尾，无并发症，腹腔内有 200ml渗出液。术后，病人氧饱和度 90%，拔除气管插管后1小时，氧饱和度降至85% ，血压降为80/50 mmHg，心率增至 120 次/分，呼吸40 次/分。病人送入ICU ，即再行气管插管，呼吸机辅助通气，潮气量800ml，PEEP 5cm H0。 FIO 为 40%时, pH 7.32， PCO 22241 mmHg，PO 51 mmHg，氧饱和度 85%。给FIO 100%时， pH 7.37，PCO, 35 mmHg，PO279 mmHg, 2222 氧饱和度 99.7%。肺部闻及散在哮鸣音，胸部X片示弥散模糊阴影及少量胸腔积液。气道内吸出少量浆液性渗出液。 根据患者发热、脉搏加快、较典型的转移性右下腹痛及CT扫描结果，可诊断为急性阑尾炎。 33其中，来诊时血常规示白细胞3200/mm，较正常值4000~10000/mm下降，与一般感染时白细胞升高不同，但结合患者的临床症状分析，认为它也是感染的佐证:提示白细胞正在患者体内执行吞噬细菌、清除炎症的功能而导致大量消耗，数量下降。来院第二日，患者体温升高至40.4?、右下腹痛加剧，血压急剧下降，且血常规示杆状核粒细胞比例显著增加，提示患者感染加重，病情已进展为败血症。手术切除阑尾后，各项呼吸系统指标显示患者已发生呼吸功能衰竭:pH 7.32提示发生了酸中毒;PO 51 mmHg，低于60mmHg，但PCO不高，提示患者已发生低氧血症型呼吸22 衰竭，即?型呼吸衰竭。胸部X片提示肺部炎症。此时患者可确诊为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)。这是一例由败血症引起的ARDS的典型病例。其机制为:败血症时，革兰氏阴性菌释放大量内毒素，往往首先累及肺脏。一方面，内毒素直接损伤肺血管内皮细胞，引起内皮损伤和通透性增高，导致渗透性肺水肿，进一步致肺弥散障碍;另一方面，内毒素激活单核–巨噬细胞系统、中性粒细胞及补体途径，从而诱导氧自由基、蛋白酶和炎症介质等的释放，对毛细血管、肺泡组织产生毒性作用，导致微循环障碍、肺泡通气血流比例失调而出现?型呼吸衰竭的表现。 ARDS是由急性肺损伤引起的呼吸衰竭。急性肺损伤的原因很多，可以是化学因素、物理因素，生物因素或全身性病理过程，如休克、大面积烧伤和本例的败血症。ARDS常作为全身炎症反应综合征(SIRS)的契机，进一步导致多器官功能衰竭(MODS)，换言之，MODS发生中最常见的靶器官是肺脏。美国每年有150,000例由败血症致肺损伤，特别年轻人更易患ARDS，其死亡率可达50%。50%的ARDS病例24小时内继发于败血症，通常在初发症状5日内发展为ARDS。 此外，肾、肝、心血管系统、脑组织也可受累。通常机体对损伤或感染的正常反应为:心排量、氧耗量增加，儿茶酚胺、胰岛素、可的松、抗利尿激素的释放，抗凝和纤溶系统被机体的瀑布效应激活。一般应急反应持续3~5日，除非再受病因影响，SIRS之后会突然终止。 六、主要参考文献 1(陈惠孙，刘良明，赵克森. 1999. 现代创伤休克基础与临床. 出版地:北京 人民军医出版社. 5~173 2(郭爱华. 2002. 从全身炎症反应综合征到败血症休克. 中国危重病急救医学. 14(8):500~503 3(金惠铭. 1999. 多系统器官衰竭. 见:金惠铭. 病理生理学. 第4版. 出版地:北京 人民卫 生出版社. 235~241 4(金惠铭. 2001. 多器官功能障碍和衰竭. 见:金惠铭. 病理生理学. 第5版. 出版地:北京 人 民卫生出版社. 266~274 5(金丽娟. 1999. 多器官功能不全综合征. 见:赵克森，金丽娟. 病理生理学. 出版地:北京 人民军医出版社. 230~243 6(金丽娟. 2002. 多器官功能不全综合征. 见:王迪浔，金惠铭. 人体病理生理学. 第2版. 出 版地:北京 人民卫生出版社. 1236~1251 7(林洪远. 2000. 多器官功能障碍综合征. 见:刘大为. 危重病学分册. 出版地:北京中国协 和医科大学出版社. 51~69 8(盛志勇，胡森. 1999. 多器官功能障碍综合征. 出版地:北京 科学出版社. 1~160 9(徐仁宝. 1999.全身炎症反应综合征和多器官障碍综合征. 见:吴其夏，余应年，卢建. 新编 病理生理学. 出版地:北京 中国协和医科大学出版社. 242~260 10(Horn KD. 1998. Evolving strategies in the treatment of sepsis and systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Q J Med. 91:265-277 11(Nathens AB, and Marshall JC. 1996. Sepsis, SIRS, and MODS: What’s in a name? World Journal of Surgery. 20(4): 386-391 12(Nyström PO. 1998. The systemic inflammatory response syndrome: definitions and aetiology. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 41, Suppl.A: 1-7 (姜勇) 附:选择题答案 A型题 1、D 2、E 3、D 4、E 5、B 6、E 7、C 8、C 9、D 10、C B型题 1、D 2、E 3、C 4、C 5、E 6、E 7、D 8、C C型题 1、A 2、B 3、C 4、A 5、B 6、D D型题 1、AD 2、BCD 3、AB 4、BCD 5、BCD 6、ABCD