内分泌疾病的检查

本章考点   1.甲状腺内分泌功能紊乱的检查   2.肾上腺内分泌功能紊乱的检查   3.下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的检查   4.性腺内分泌功能紊乱的检查   内分泌是指机体某些腺体或散在的特化细胞，能合成并释放具有高效能的生物活性的物质，这些物质随血液循环运送到身体其他部位的靶器官、靶细胞，传递细胞间信息，调节这些器官或细胞的代谢和功能。由于这些内分泌物质释放入血液，不是经过固定的管道，不同于通过管道由腺体分泌的外分泌，因此称为内分泌。   随着现代内分泌学研究的发展，对激素的性质、作用及传递方式的认识也逐渐深入。目前发现，内分泌系统除其固有的内分泌腺（垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛和性腺等）外，全身几乎所有器官、组织如心、肺、肝、胃肠、肾、脑都分布有内分泌组织和细胞。所以广义的激素的概念，包括了原经典激素和众多的生长因子、细胞因子、神经肽和神经递质。激素除经血液的内分泌传递途径外，也可经自分泌和旁分泌等多种方式发挥作用。   已知的激素和化学介质达150多种，其分类及名称也多种多样，按化学性质可将激素分为：   ①含氮类激素，此类激素包括蛋白质类、肽类和胺类；   ②类固醇激素，这些激素由胆固醇衍生而来。蛋白质或多肽类激素可溶于血浆，但易被消化酶水解；类固醇激素水溶性较差，必须与特殊的血浆蛋白结合来运输。   体内各种激素是在神经系统的参与下，通过复杂而精细的调节机制，保持在与机体发育阶段和功能状态相适应的水平。主要的调节是通过下丘脑-垂体-内分泌腺-激素系统进行的调控，其中任一个环节异常，都将导致激素水平的紊乱，发生相应的内分泌疾病。   有关内分泌疾病的临床生化诊断方法有以下三类：   ①对某内分泌腺特有的，或其分泌的激素调节的生理、生化过程的检验，如甲状腺功能的碘摄取试验或基础代谢测定；甲状旁腺功能紊乱时血钙测定。   ②直接测定体液中某激素或其代谢物的水平。   ③动态功能试验。   这三类方法中，以第二类方法应用最多。   激素的测定多采用免疫分析法。l959年Yallow等开发出的放射免疫分析法（RIA）是激素等超微量物质分析史上的突破，极大地推动了内分泌等生命科学的发展。1975年K? hler等人创建的单克隆抗体技术，又极大地提高了免疫分析的灵敏度和特异性。一些无需用放射标记物，比传统的RIA更快的免疫分析法，如荧光免疫分析（FIA），化学发光免疫分析（CIA）也随之得到蓬勃发展，并广泛应用于激素、药物和特种蛋白的测定上，这样，使得激素测定能广泛的应用于临床。   与其他化验相比，激素测定的样品采集较复杂，有些测定项目受采血时间、姿势、状态、饮食和药物的影响。关于样本采集的主要注意事项有：   ①采血时间：基本上以空腹采血为原则，但生长激素及皮质醇等则因日内变动大，要按规定的时间采血。   ②姿势及作息：与维持血压有关的激素如醛固酮等，血中浓度随体位而改变，因此运动后立即采样也会造成误差。   ③饮食及药物：餐后高脂对某些免疫化学测定有干扰，而且在餐后有的激素水平，如血中胰岛素的浓度会发生改变；服用荧光性药物如维生素B12对比色法或荧光测定法会引起干扰，因此，应加以注意。   ④样本的保存：有些激素，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、儿茶酚胺、肾素等，可因继续代谢、分解，在放置后会失去激素活性，应尽快在低温下分离血浆使用。用肝素抗凝剂对免疫分析有干扰作用，故一般采用EDTA做为抗凝剂。   一、甲状腺分泌功能紊乱的检查   （一）甲状腺激素的生理、生化   甲状腺主要合成和分泌甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）两种激素，T3、T4都是在甲状腺滤泡上皮细胞中合成，其生物合成过程包括：①碘的摄取和活化；②酪氨酸的碘化及缩合等。     （二）甲状腺激素的分泌、运输、代谢及调节   在垂体促甲状腺激素刺激下，经过一系列变化，T3、T4被甲状腺上皮细胞分泌、释放入血液。血液中大于99%的T3、T4和血浆蛋白结合，其中，主要和甲状腺素结合球蛋白结合，此外还有少量和前白蛋白、白蛋白结合。只有约占血浆中总量0.4%的T3和0.04%的T4为游离的，而只有游离的T3、T4才能进入靶细胞发挥作用。和蛋白结合的部分则对游离的T3、T4起调节、稳定的作用。   甲状腺激素的代谢包括脱碘、脱氨基或羧基、结合反应，其中，以脱碘反应为主。该反应受肝、肾及其他组织中特异的脱碘酶催化。少量T3、T4及其代谢产物可通过尿及胆汁排出。   甲状腺激素的合成与分泌主要受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节。血液中游离T3、T4水平的波动，负反馈地引起下丘脑释放促甲状腺激素释放激素（TRH）和垂体释放促甲状腺激素（TSH）的增加或减少。TRH的主要作用是促进垂体合成和释放TSH。TSH刺激甲状腺细胞增生和甲状腺球蛋白合成，并对甲状腺激素合成中，从碘的摄取到释放的各过程均有促进作用。在上述作用中，血液中游离T3、T4水平对垂体释放TSH的负反馈调控最重要。此外，肾上腺素、雌激素也都有某些作用，总之，是相当复杂的。   甲状腺的生理功能主要为促进三大营养物质代谢，调节生长发育过程；提高大多数组织的耗氧量，促进能量代谢，增加产热和提高基础代谢；对糖、蛋白和脂肪的作用各不相同，其作用是很复杂的。     （三）甲状腺功能紊乱   1.甲状腺功能亢进简称甲亢，系指由多种病因导致甲状腺激素分泌过多引起的临床综合征，病因较为复杂，可分为：   （1）甲状腺性甲亢，其中以Graves病最为多见，为自身免疫性甲状腺疾病的一种特殊类型，但与其他自身免疫性甲状腺病，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎等有密切关系。   （2）垂体性甲亢，如垂体TSH瘤。   （3）伴瘤综合征，如恶性肿瘤（肺、胃、肠、胰等）伴甲亢（分泌TSH类似物）。   （4）医源性甲亢和暂时性甲亢等。   由于甲状腺激素分泌过多出现的症状可与物质代谢增强，氧化加速，散热增多有关。患者有乏力、怕热、多汗、体重锐减、心悸、气促、食欲亢进、紧张、焦虑、易怒等症状。还可使糖耐量减低，糖尿病加重，血胆固醇降低，蛋白质分解加强等。   2.甲状腺功能减退简称甲减，是由于多种原因引起甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病。按起病年龄可分为三型：   ①起病于胎儿、新生儿者称呆小症；   ②起病于儿童者为幼年型甲减；   ③起病于成年者称成年型甲减。严重时，各型均可出现粘液水肿。   引起甲状腺功能减退症的病因有：   （1）原发性的，又分为获得性的（甲状腺被损毁或甲状腺激素合成障碍等）与先天性的（孕妇缺碘或口服过量抗甲状腺药、胎儿甲状腺素酶系异常、先天性甲状腺不发育等）。   （2）继发性或下丘脑-垂体性的甲状腺功能减退，有垂体肿瘤、垂体手术或放射治疗后出血性垂体坏死以及TSH合成障碍等多种原因；   （3）TSH或甲状腺素不敏感综合征，如TSH受体缺陷全身性甲状腺素不敏感型等。   （四）甲状腺功能的试验检查   1.血清甲状腺激素测定   血清游离甲状腺素（FT4）和三碘甲状腺原氨酸（FT3）：FT3、FT4不受甲状腺激素结合球蛋白（TBG）影响，直接反映甲状腺功能状态，其敏感性和特异性明显高于总T3和总T4，因为只有游离的激素浓度才能确切反应甲状腺功能，尤其是在妊娠、雌激素治疗、家族性TGB增高或缺乏症等TGB浓度发生较大改变的情况下，更为重要。目前认为联合进行FT3、FT4和超敏TSH测定，是甲状腺功能评估的首选和第一线指标。   参考值：放射免疫法成人血    FT4：9～25pmol／L（0.7～1.9ng／dl）                   FT3：3～9pmol／L（0.19～O.58ng／dl）       免疫化学发光法（ICMA）　FT4：9.0～23.9pmol／L（0.7～1.8ng／dl）                   FT3：2.1～5.4pmol／L（0.14～O.35ng／dl）   两者升高可见于甲状腺功能亢进；减低可见于甲状腺功能减退、垂体功能减退及严重全身性疾病等时。   （1）血清总甲状腺素（TT4）：是判定甲状腺功能最基本的筛选试验。血清中99.95%以上的T4与蛋白结合，其中80%～90%与甲状腺激素结合球蛋白（TBG）结合。T T4是包括了与蛋白结合者的总量，受TBG等结合蛋白量和结合力变化的影响。   参考值：放射免疫法　成人　65～156nmol／L（5～12μg／dl）       ICMA法      58.1～154.8nmol／L（4.5～11.9μg／dl）   TT4测定受到TBG的影响，TBG升高常见于高雌激素状态，如妊娠或用雌激素治疗的病人、口服避孕药的妇女。先天性TBG高的病人、家族性异常白蛋白高甲状腺素血症患者TT4升高。低白蛋白血症（如肝硬化和肾病）、服用安定、睾酮等药物和先天性TBG低的病人TT4则降低。此时应测定生理活性的FT4和FT3才能有效地评价甲状腺功能。   TT4测定最好用血清，并应尽量避免溶血，因为溶血会对样品本身有稀释作用。   （2）血清总三碘甲状腺原氨酸（TT3）：血清中T3与蛋白结合量达99.5%以上，故TT3也受TBG量的影响，TT3浓度的变化常与TT4平行。   参考值：放免法　成人　1.2～2.4nmol／L（75～220ng／7d1）           　＞50　0.6～2.8nmol／L（40～18Ong／dl）   血清TT3与TT4浓度增高主要见于甲状腺功能亢进时，和FT3、FT4一起可用在甲亢（甲状腺功能亢进症）及甲减（甲状腺功能减低症）的诊断、病情评估、疗效监测上。但在甲亢初期与复发早期TT3一般上升很快，约4倍于正常；TT4上升缓慢，仅为正常的2.5倍，故TT3是早期Graves病疗效观察及停药后复发的敏感指标。TT3与TT4升高还可见于活动性肝炎、妊娠时。TT3与TT4减低可见于甲状腺功能低下，甲减时TT4或FT4降低早于TT3或FT3。血TT3或FT3降低仅见于疾病后期或病重者。   此外T3、T4减低可见于垂体功能低下、营养不良、肾病综合征、肾功能衰竭、严重全身性疾病等情况。   2.促甲状腺激素（TSH）测定：TSH由垂体前叶分泌，分子量25000～28000，由α和β亚基组成，其生理功能是刺激甲状腺的发育，合成和分泌甲状腺激素。TSH的分泌受下丘脑促甲状腺激素（TRH）的兴奋性影响；生长抑素的抑制性影响以及外周甲状腺激素水平的负反馈的调节。甲状腺激素水平变化l5%～20%，可使TSH水平发生50%～l00%的改变。TSH不受TBG浓度影响，也较少受能够影响T3、T4的非甲状腺疾病的干扰。在甲状腺功能改变时TSH的变化较T3、T4更迅速而显著，所以血中TSH是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感试验，尤其是对亚临床型甲亢和亚临床型甲减的诊断有重要意义。   TSH参考值：新生儿　1～18mU／L         成人  2～10mU／L   新生儿TSH水平高，但出生3天后应降至正常水平。为了避免先天性甲状腺功能低下所致的永久性智力发育迟缓，应在出生3天稍后取血测定TSH，因为有少部分婴儿甲状腺功能低下是由于缺乏TSH和TRH所致，一般新生儿筛查时应联合T4。   TSH增高可见于原发性甲减、甲状腺激素抵抗综合征、异位TSH综合征、TSH分泌肿瘤、应用多巴胺拮抗剂和含碘药物等时。   TSH降低可见于甲亢、亚临床甲亢、PRL瘤、Cushing病、肢端肥大症、过量应用糖皮质醇和抗甲状腺药物时。   TSH测定采用血清样本，4℃稳定5天，不宜使用有明显溶血和脂血的标本。本试验测定方法较多，第一代血清TSH测定采用RIA法，灵敏度不够，不能区别正常人低值和原发性甲亢，需进一步做TRH兴奋试验，主要用于原发性甲减的诊断。第二、三代TSH测定法（如IRMA和CIA）测定灵敏度达0.01～0.02mU／L。这种超敏TSH测定，已成为甲减患者长期使用甲状腺激素替代治疗是否恰当和诊断甲亢的灵敏指标，可基本取代TRH兴奋试验和甲状腺激素抑制试验，以评估垂体、TSH的储备和分泌功能异常。   RIA法灵敏度有限，不易区别甲亢患者和正常人，需进一步做TRH兴奋试验。免疫放射法比较敏感，最低检出限为0.04mU／L。约96%以上的甲亢患者低于正常值，故一般可取代TRH兴奋试验。免疫化学发光法和时间分辨免疫荧光法都更为灵敏、准确，其分析检测限为0.001mU／L，故又称超敏TSH（uTSH），其参考值为0.5～5.0mU／L，一般血uTSH＜0.5mU／L可诊断为甲亢。但必须指出，不论TSH测定的灵敏度多高，都必须结合临床和其他甲状腺功能检查才能作出正确诊断、预后判断或治疗决策。   原发性甲状腺性功能减退的最早现是TSH升高，如TSH升高而T3 、T4正常可能为亚临床型甲减，采脐血、新生儿血或妊娠第22周羊水测TSH（uTSH）有助于胎儿或新生儿甲减的诊断。   3.促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验：Graves病时血T3、T4增高，反馈抑制TSH，故TSH细胞不被TRH兴奋，如静脉注射TRH后TSH有升高反应，可排除本病；如TSH不增高则支持甲亢的诊断。但TSH无反应还可见于单纯性甲状腺肿伴自主功能性结节、垂体疾病伴TSH分泌不足、TSH瘤等。由于TSHAb、uTSH的推广，本试验已渐少用。   4.甲状腺摄131I率试验：利用甲状腺的摄碘功能给受试者一定剂量131I后，测定甲状腺区的放射性强度变化，以甲状腺摄取碘的速度和量（摄取率）间接反应甲状腺合成、分泌T3、T4的能力。甲亢者摄取速度快（峰前移），量多（摄取率提高）诊断甲亢的符合率达90%；缺碘性甲状腺肿也可升高，但无锋前移。本法可用于鉴别不同原因的甲亢，但不能用于病情观察。甲减者峰平坦且摄取率下降。本法受含碘食物及药物的影响，试验前应按规定时间停用。   此外本试验还受许多疾病影响，如肾病综合征时增高，应激状态、吸收不良综合征、腹泻时降低等。   5.三碘甲状腺原氨酸抑制试验（T3抑制实验）：先测基础摄131I率，然后口服T3连续6日，再测摄131I率。对比两次结果，正常人及单纯甲状腺肿者摄131I率下降50%以上；甲亢患者不能被抑制，故摄131I率下降小于50%。有冠心病、甲亢心脏病或严重甲亢者禁用本试验。   6.甲状腺自身抗体试验：现已肯定某些甲状腺功能紊乱与自身免疫有关，未经治疗的Graves病患者，TSAb阳性检出率可达80%～l00%，有早期诊断意义，对判断病情活动、是否复发也有价值。还可作为治疗后停药的重要指标。50%～90%的Graves病患者可检出甲状腺球蛋白抗体（TGAb）或甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。如长期持续阳性，且滴度较高，提示有进展为自身免疫性甲减的可能。   二、肾上腺激素代谢及其紊乱   肾上腺是由中心部的髓质和周边部的皮质两个独立的内分泌器官组成，下面将分别介绍肾上腺髓质和皮质激素及其功能紊乱。     （一）肾上腺髓质激素   肾上腺髓质从组织学发育上，可看作是节后神经元转化为内分泌细胞（嗜铬细胞）的交感神经节，嗜铬细胞可分别合成、释放肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA），三者在化学结构上均为儿茶酚胺类。肾上腺所释放的肾上腺素约为去甲肾上腺素的4倍，仅分泌微量多巴胺。血液及尿中的肾上腺素几乎全部为肾上腺髓质分泌。去甲肾上腺素、多巴胺还可来自其他组织中的嗜铬细胞。   在平时儿茶酚胺以一定量分泌，迅速被组织利用掉，必要时释放入血。肾上腺素作用广泛，主要作用于循环系统，使血压升高，增加心脏输入量；也作用于肝脏和肌肉，促进分泌；作用于脂肪组织，促进脂肪分解。   血中儿茶酚胺含量很微（10～300 pg／ml），化学性质不稳定，目前尚无准确可靠的测定方法。尿香草扁桃酸（VMA）为儿茶酚胺的终末代谢产物。体内肾上腺素、去甲肾上腺素的代谢产物有60%是VMA，其化学性质较儿茶酚胺稳定。约63%的VMA由尿排出，故检测尿中VMA可以了解肾上腺髓质的分泌功能。   （二）肾上腺髓质嗜铬细胞瘤及生化诊断   1.肾上腺髓质是嗜铬细胞瘤的最好发部位。由于有过多的肾上腺素、去甲肾上腺素释放入血液，作用于肾上腺素受体，产生阵发性或持续性高血压并伴有高血糖、高血脂及基础代谢率升高等紊乱。与临床生化有关的主要的代谢产物如下：   肾上腺素→3-氧-甲基肾上腺素             ↓   去甲肾上腺素→3-甲氧-4羟扁桃酸（VMA）   （1）儿茶酚胺类激素及其代谢产物测定：   参考值：   尿儿茶酚胺类：　＜1.65μmol/24h   尿VMA：    新生儿＜5μmol/24h           婴儿＜10μmol/24h           青春期＜25μmol/24h           成人10～35μmol/24h   尿3-氧-甲基肾上腺素：成人＜5.07μmol/24h   血浆NE：成人0.615～3.24nmol/L   血浆E：成人 109～437pmol/L   VMA测定可用于观察肾上腺髓质交感神经的机能。在定量意义上VMA是儿茶酚胺代谢产物中最重要的化合物，可用来估计内源形成的儿茶酚胺，其升高见于嗜铬细胞瘤及肾上腺髓质增生。   VMA测定有比色法和HPLC法。由于HPLC操作繁杂，临床常规测定多采用比色法，比色法受食物和某些药物的干扰。巧克力、咖啡、茶、香蕉、柠檬、多种拟肾上腺素药品、含多巴胺成分的药品都可导致假阳性，芬氟拉明可致假阴性。测定前应对上述饮食和药物加以限制。VMA化学法测定操作步骤多，需严格各步操作程序。   由于昼夜VMA的分泌率有波动，建议收集24h尿液混合送检。收集器应用一个大的具塞洁净玻璃瓶，加入6mol／L盐酸l0ml作为防腐剂。整个留尿过程中，留尿器须置冰箱内。送检尿样须放4℃冰箱或冰冻保存。   如尿游离儿茶酚胺类物质和尿VMA明显升高，有助于嗜铬细胞瘤的诊断，但其特异性及灵敏度都不够，且干扰测定因素较多。   用HPLC电化学方法可以分别测定血浆E及NE，对本病的诊断价值更高。但也有很多其他影响因素，如采血技术，患者情绪，标本的处理及操作等需要注意。嗜铬细胞瘤时两者明显升高。   本病可以是持续性型或阵发性型，如为阵发性型者，应在发作时进行各项检查，容易得到阳性结果。   （2）动态功能试验（药理试验）   胰升糖素激发试验：对于阵发性本病患者，如果一直等不到发作，可考虑做胰升糖素激发试验，试验时按规定给患者静脉注射胰升糖素，胰升糖素可以使肾上腺髓质迅速释放儿茶酚胺类物质，如为本病患者，注射后1～3分钟内血浆血儿茶酚胺增加3倍以上，或升至2000pg／ml，血压也有上升。但本法禁用于糖尿病人。   可乐定（药物抑制）试验：血压波动较大的原发性高血压患者，在情绪波动，血压上升时，血儿茶酚胺也可稍有增加。当诊断有疑问时可做可乐定（药物抑制）试验，此药可抑制神经原性因子所引起儿茶酚胺的释放，而对嗜铬细胞瘤患者升高的儿茶酚胺无明显抑制作用。试验时按规定给患者口服可乐定，在服药前及服药后分别取血测血浆NE，非嗜铬细胞瘤患者血浆NE明显降低，嗜铬细胞瘤的高血压患者血浆NE仅轻度降低。试验前应停用有干扰的药物。本试验适用于有持续性高血压，其他检查结果有无明显异常者。   （三）肾上腺皮质激素：肾上腺皮质由外向内可分为三带：球状带、束状带和网状带。球状带主要分泌盐皮质激素主要为醛固酮；束状带分泌糖皮质激素，主要是皮质醇及少量的皮质酮；网状带分泌雄激素和少量雌激素。   这三类激素及性腺合成的性激素的前体均为胆固醇，是由17个碳原子组成的四环烷，称类固醇激素。Cl7位有酮基者称l7酮类固醇（17-KS）；Cl7位为羟基者称l7羟基类固醇（17-OHCS）。类固醇激素合成取决于特殊的酶系统，经过一系列酶促反应后合成。   糖皮质激素的作用广泛，调节机体大多数器官的蛋白质、核酸、脂类以及碳水化合物代谢，其分泌主要通过下丘脑-垂体-内分泌腺轴来调节。下丘脑促肾上腺皮质激素释放素（CRH）刺激垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）释放，ACTH刺激肾上腺皮质合成，释放皮质醇。当血循环中皮质醇水平升高以后又对垂体和下丘脑发生反馈抑制。由于ACTH分泌有昼夜节律，皮质醇受其调节，因而也呈脉冲式和昼夜节律分泌，清晨最高，午夜几乎为零。   释放入血液中的糖皮质激素主要为皮质醇及约l0%的皮质酮，两者均以约75%和皮质类固醇结合球蛋白可逆结合，15%和白蛋白可逆结合，仅10%以游离形式存在，只有游离糖皮质激素才能进入靶细胞发挥生理、生化作用及反馈调节自身分泌。糖皮质激素的代谢主要在肝细胞中进行，由尿中排除。     糖皮质激素的主要生理功能为：   ①调节糖、脂肪、蛋白质三大代谢，促进糖原异生，增加肝糖原和肌糖原含量；促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成；促进脂肪分解等；   ②影响水电解质代谢，有弱的储钠排钾等作用；   ③体内其他一些激素（如肾上腺激素、胰生糖素）需要有适当浓度的糖皮质激素存在，才能正常表达。   在高浓度的糖皮质激素状况，如用药或肾上腺皮质功能亢进时还可有抑制炎症、免疫反应等作用。糖皮质激素是机体应激反应时释放的主要激素，因此，各种伤害性刺激均可通过高级神经中枢-下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，促进糖皮质激素的分泌。   除垂体外，一些肿瘤，如肺燕麦细胞癌、胸腺癌、胰岛细胞癌、类癌、甲状腺髓样癌、嗜镉细胞瘤等也可分泌异源性ACTH，但这些异位肿瘤对ACTH的分泌既不受血液糖皮质激素水平的负反馈调控，也不受CRH促进。   肾上腺皮质疾病主要包括肾上腺皮质功能亢进的皮质醇增多症，又称Cushing综合征和盐皮质激素醛固酮分泌过多的醛固酮增多症。此处将重点对糖皮质激素加以讨论。   1.肾上腺皮质功能亢进（皮质醇增多）：各种原因造成肾上腺分泌过多的糖皮质激素（主要为皮质醇）所致病症总称为库欣综合征，其中最多见的是垂体ACTH分泌亢进所引起的临床类型，称库欣病。库欣综合征的病因可分为：   （1）依赖ACTH的库欣综合征有：①库欣病，指垂体ACTH分泌过多，伴有肾上腺皮质增生，垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤；②异位ACTH综合征，系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴有肾上腺皮质增生，可见于肺燕麦细胞癌、胸腺癌、胰岛细胞癌，类癌等。   （2）不依赖ACTH的库欣综合征：包括①肾上腺皮质腺瘤；②肾上腺皮质癌；③不依赖ACTH的双侧性肾上腺结节性增生。   库欣综合征时的共同病理生理特点有：   （1）脂代谢障碍，面部和躯干脂肪堆积为本病的特征。向心性肥胖的原因可能由于皮质醇一方面使甘油三酯分解，同时又阻止葡萄糖进入脂肪细胞，抑制脂肪的合成，另一方面又促进糖异生，使血糖升高，兴奋胰岛素分泌，促进脂肪的合成，这样使脂肪重新分配，形成向心性肥胖；   （2）蛋白质代谢障碍：大量皮质醇促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成，蛋白质分解的氨基酸给糖异生提供原料。机体处于氮负平衡状态，临床上出现蛋白质过度消耗的现象；   （3）糖代谢障碍：大量皮质醇促进肝糖原异生，并拮抗胰岛素作用，减少外周组织对葡萄糖的利用。肝葡萄糖输出增加，葡萄糖耐量减低；   （4）电解质紊乱：大量皮质醇有储钠、排钾作用，但明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。   此外还影响到心血管、造血系统发生症状，并有性功能障碍，神经、精神障碍。   2.肾上腺皮质功能减退：肾上腺皮质功能减退症是指慢性肾上腺皮质分泌糖皮质激素不足产生的综合征，这种情况比较少见，肾上腺皮质功能减退按病因可以分为：   （1）原发性肾上腺皮质功能减退症，又称Addison病，是由于自身免疫、结核、真菌感染、肿瘤或白血病等原因破坏双侧肾上腺的绝大部分，引起肾上腺皮质分泌不足所致。   （2）继发性肾上腺皮质功能减退症，是指丘脑垂体病变引起ACTH的分泌不足所致。   肾上腺皮质功能减退症多见于成年人，老年人和幼年者较少见；自身免疫所致者女多于男。   肾上腺皮质功能减退引起的临床生化表现有：   ①醛固酮缺乏，易引起储钠、排钾功能减退，可导致严重的钠负平衡，肾排钾和氢离子减少可导致高血钾和轻度代偿性酸中毒。   ②皮质醇缺乏可以引起多系统的症状。   ③代谢障碍表现在糖异生作用减弱、肝糖原消耗、可发生低血糖、脂肪消耗，脂质的动员和利用皆减弱。   ④肾排水能力减弱，大量饮水后可出现稀释性低血钠，可出现皮肤黏膜色素沉着等。   此外可出现皮肤黏膜色素沉着，还有胃肠道、神经、精神、心血管等系统的症状。   3.肾上腺皮质功能紊乱的临床生化诊断   （1）24小时尿17羟皮质类固醇（17-OHCS）：尿中17-羟皮质类固醇是指尿中C-17上有羟基的所有类固醇物质，这类内源性物质在人类主要为肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素，包括皮质醇、皮质酮、l7羟孕酮、11-脱氧皮质醇等代谢物的总称。尿中17-OHCS有80%来自皮质醇途径，因此17-OHCS浓度可反映血中皮质醇的含量。   参考值：   男 11～33μmol／24h   女 8.3～24.8μmol／24h   肾上腺皮质功能亢进病、肾上腺皮质束状带肿瘤时升高；21-羟化酶缺乏症呈轻度至中度升高。Ll-β羟化酶缺乏症尿17-0HCS也增加。肾上腺皮质功能减退症、垂叶前叶功能减退症、甲状腺功能减退症、全身消耗性的疾病时17-0HCS降低。   l7-OHCS测定多采用传统的Porter-Silber比色测定法，留样前应停用中草药、四环素和维生素B2等药物，以防干扰。尿样收集器内放5～10ml浓盐酸防腐。影响本试验的因素较多，如应激状态、营养不良、慢性消耗性疾病、肝硬化、肾功能不良，以及多种可以干扰试验的药物和食物，应加以注意。   （2）24小时尿17酮类固醇（17-KS）测定：尿内源性17-酮类固醇在男性约2／3来自于肾上腺皮质，1／3来自于睾丸，包括脱氢表雄酮、雄烯二酮等，所以其测定反映了肾上腺皮质和睾丸两者的功能，特异性较低。同时也存在和17-OHCS相似的影响因素，现已很少单独应用。   参考值   儿童  　＜3.5μmol／24h   成人　男　34～69μmol／L     　女　17～52μmol／L   儿童低于成人，青春期高于成人水平。   皮质醇增多症、伴男性化的肾上腺皮质增生症、部分女性化肾上腺皮质肿瘤、性早熟、多囊卵巢综合征时增高。   肾上腺皮质机能减退症、垂体前叶机能减退症、睾丸机能减退症、肝硬变、某些慢性消耗性疾病时降低。   尿17-KS在反映肾上腺皮质功能方面不如l7-OHCS和尿游离皮质醇，但当肾上腺癌伴或不伴Cushing综合征时，17-KS比17-OHCS增高更显著，而肾上腺腺瘤却倾向于降低或正常。   常规l7-KS测定采用的是Zimmermann比色法，测定结果受很多因素影响，应严格按照操作规程进行。尿样采用浓盐酸（5ml）防腐。测定前病人应停服中药和四环素、维生素B2等带色素的药物。某些降压药、安定药对测定也有影响。   （3）血皮质醇及24小时尿游离皮质醇测定：血皮质醇浓度直接反映肾上腺糖皮质激素分泌情况，而尿游离皮质醇量和血浆中真正具活性的游离皮质醇浓度呈正相关。这两个试验被推荐为检查肾上腺皮质功能紊乱的首选项目。但因为血浆皮质醇测定是包括了结合和游离的两部分，所以不能排除CBG和白蛋白浓度的影响。皮质醇分泌还存在昼夜变化应加以注意。   皮质醇测定也受非肾上腺疾病的影响，各种原因的应激状态、营养不良、慢性消耗性疾病、慢性肝病、肥胖，还有多种可以干扰试验的药物和食物都可以影响结果，应加以注意。   （4）血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）测定：ACTH由垂体分泌，是由39个氨基酸组成的直链多肽。ACTH的生理作用是促进肾上腺皮质增生、合成和分泌肾上腺皮质激素。ACTH的分泌受下丘脑CRH的调节控制。ACTH的测定主要用于垂体瘤或异位ACTH综合症导致的Cushing病与原发于肾上腺皮质的病因检查。   血浆ACTH呈脉冲式分泌，上午8时至l0时最高。夜间则为上午的二分之一。无此差异则表示异常。   参考值：上午8时　2.2～17.6pmol／L       下午6时　1.1～8.8pmol／L   原发于自身免疫、结核、真菌等感染或肿瘤、白血病等因素，破坏双测肾上腺的绝大部分引起的Addison病，先天性肾上腺增生症，异位ACTH综合征，异位CRH肿瘤可以引起ACTH增高。特别是异源性ACTH综合征时。午夜ACTH明显高于正常范围，且昼夜规律消失。   良性或恶性的肾上腺皮质肿瘤，双肾上腺结节性增生或小结节性发育不良，继发于下丘脑-垂体病变引起ACTH不足所致的肾上腺机能减退可以使ACTH降低。   ACTH测定以放免方法为主，有抽取法和直接法，后者简便，但易受其他物质干扰。ACTH极不稳定，放置室温易受蛋白酶降解，血样应用EDTA抗凝，并立即分离血浆冷藏，冷冻可稳定数月。   ACTH的分泌功能应配合其他测定，包括：血皮质醇浓度和17-OHCS等。   一旦依据肾上腺皮质功能检查确定患者存在皮质醇增多症或肾上腺皮质功能亢进时，为确定治疗方案，明确病因，即原发于肾上腺皮质腺瘤增生还是继发于垂体前叶ACTH分泌瘤或下丘脑CRH分泌过多时，下丘脑-垂体-肾上腺皮质动态试验在这一方面是有十分重要的意义。   （5）兴奋试验：根据ACTH可以刺激肾上腺皮质合成并迅速释放贮存的皮质醇激素的原理，分别检测给患者ACTH前、后体液中皮质醇或其代谢产物的变化，反映肾上腺皮质的内分泌功能状况，并对有关疾病作出判断。   （6）抑制试验：用人工合成的强效糖皮质激素类药（如地塞米松）抑制垂体释放ACTH，因而间接抑制肾上腺皮质激素的合成和释放，用于判断肾上腺皮质功能紊乱是否因下丘脑功能异常所致。下丘脑性皮质醇增多，给药后l7-0HCS可较基础水平降低50%以上；而异源性ACTH综合征、肾上腺皮质癌或瘤性皮质醇增多症一般不受抑制。   4.肾素醛固酮系统的试验：醛固酮是人体主要的储盐激素，其释放促进肾脏远曲小管钠、钾的交换，导致钠保留及钾从尿中丢失。许多因素决定血中醛固酮水平，最重要的是血清钾的水平和肾素-醛固酮轴。该系统的试验对于评价激素所致的高血压的原因非常重要。   肾素由肾小球旁器分泌，许多刺激如体钠减少、有效血容量不足及卧位改为垂直体位均可使肾素释放增加。肾素作用于肝脏产生的血管紧张素原，进而产生的血管紧张素Ⅱ，是人体内最强的升压物质，也是使肾上腺释放醛固酮的主要刺激物。此系统以反馈方式发挥作用，醛固酮升高通常会导致肾素水平的抑制。   参考值：   醛固酮（血清）   卧位：60～170 pg／mL（普通饮食）     　122～370 pg／mL（低钠饮食）   立位：65～300 pg／ml （普通饮食）   醛固酮（尿）   正常钠饮食：6～25μg／24h   低钠饮食：　17～44μg／24h   高钠饮食：　0～6μg／24h   肾上腺皮质肿瘤或增生所致的原发性醛固酮增多症，血醛固酮分泌升高，患者有水钠潴留，体液容量扩张。肾外原因，如有效血容量降低，肾血流量减少等所致的继发性醛固酮增多症，整个肾素-血管紧张素-醛固酮轴兴奋，醛固酮升高，同时伴肾素活性的升高。临床常见于失钠性肾病、滥用缓泻剂或利尿剂、脱水、肝硬化腹水、心力衰竭与血容量减少、肾血管性高血压、分泌肾素肿瘤、Bartter’s综合征等。   Addison病的大多情况糖皮质激素和盐皮质激素分泌都不足，少数情况下可有醛固酮分泌不足；腺垂性功能减退，如席汉氏病，醛固酮轻度下降；11、17、21羟化酶缺陷症以及Liddle's综合征醛固酮下降。中度到重度的肾病，是最常见的低肾素、醛固酮过少症，一般这些疾病都有高钾血症。许多生理变化会引起肾素、醛固酮的变化。低钠、立位、黄体期、妊娠15周后、上午醛固酮升高；高钠、卧位、卵泡期、下午则降低，肾素水平也随之波动。   长期服用避孕药，可见肾素、醛固酮升高，部分病人可伴有血压升高；心得安、利血平、甲基多巴、甘草等药物可引起两者水平降低。采血前应停服相关药物1～2周。   三、下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生化   垂体内分泌的激素分为腺垂体激素和神经垂体激素两类（表3-13-1）。 表3-13-1 主要的垂体激素及生理作用 激素名称 主要生理作用 腺垂体激素 　 生长激素GH 促进机体生长 促肾上腺皮质激素ACTH 促进肾上腺皮质激素合成及释放 促甲状腺皮质激素TSH 促进促甲状腺激素合成及释放 卵泡刺激素FSH 促进卵泡或精子生成 黄体生成素LH 促进排卵和黄体生成，刺激孕激素、雄激素分泌 催乳素PRL 刺激乳房发育和泌乳 黑色细胞刺激素MSH 促黑色细胞合成黑色素 神经垂体激素 　 抗利尿激素ADH 收缩子宫，促进肾小管对水重吸收 催产素OT 促进子宫收缩，乳腺泌乳   上述激素均为肽类或糖蛋白，其中TSH、LH、FSH均是由α和β两个多肽亚基组成的糖蛋白，这三种激素的α亚基具有高度的同源性，氨基酸残基亦较接近，其生理活性主要取决于β亚基。用免疫化学法检测时易有免疫交叉反应而互相干扰。   （一）下丘脑分泌的激素（见表l3-2）   下丘脑可分泌不同的调节腺垂体有关激素释放的调节激素。下丘脑调节激素均是多肽，其作用通过其名称即可了解。 表3-13-2 下丘脑分泌的主要调节激素 激素名称 主要生理作用 促甲状腺激素释放激素（TRH） TSH（主要），GH，PRL，FSH 促性腺激素释放激素（GnGH） LH，FSH 促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） ACTH 生长激素释放激素（GHRH） GH 生长激素抑制激素（GHIH） GH（主要），TSH，ACTH，PRL 催乳素释放激素（PRH） PRL 催乳素抑制激素（PIH） PRL 黑色细胞刺激素释放激素（MRH） MSH 黑色细胞刺激素抑制激素（MIH） MSH   下丘脑-腺垂体激素主要受腺体各种促激素作用的靶腺分泌的激素反馈作用来调节，生长激素的促生长作用必须通过生长调节素（SM）的介导作用，也有认为GH的代谢调节作用也依赖于SM。   （二）生长激素功能紊乱的生化诊断   生长激素是由垂体前叶一种特殊的分泌细胞产生的含有l91个氨基酸的多肽激素。它的生理功能为不仅刺激长骨的生长和各种软组织器官的生长，而且影响糖、脂肪的代谢，具有致糖尿病的作用。垂体释放生长激素受下丘脑两种激素的控制，即生长激素释放素和生长激素释放抑制素的控制。   1.生长激素功能紊乱   （1）生长激素缺乏症：生长激素缺乏症又称垂体性侏儒症，是由于下丘脑-垂体GH-SM中任一过程受损而产生的儿童及青少年生长发育障碍。按病因可分为：   ①原因不明；   ②遗传性生长激素缺乏症；   ③继发性生长激素缺乏症。临床表现为发育迟缓、身材矮小，但尚匀称、智力一般正常。可别于呆小症。   （2）巨人症及肢端肥大症：由生长激素分泌过多而致。若发病于生长发育期，则为巨人症；若在成人时，则为肢端肥大症。   2.生长激素功能紊乱的生化检查   （1）血浆生长激素测定：若测定结果远超出正常水平，结合临床症状，有助于巨人症及肢端肥大症的诊断，但由于GH分泌的时间性和半寿期仅20分钟，所以要注意取血和测定中需注意的问。   （2）动态功能试验：属GH释放的兴奋试验，有运动刺激试验和药物刺激试验。均是在给刺激前、后取血测定GH水平，结合临床判断结果。   （3）GH分泌抑制实验：对于怀疑巨人症或肢端肥大症患者，可以考虑进一步作高血糖抑制GH释放试验。正常人服葡萄糖后，血清GH应降至2μg／L以下，或在基础对照水平50%以下，但垂体腺瘤或异源性GH所致巨人症及肢端肥大症者不会被明显抑制，最低浓度在5μg／L以上。本试验也可有假阴性出现，应加以注意。   （4）SM-C及SM结合蛋白测定：由于SM-C（生长调节素-C）的血浆浓度不随GH分泌的脉冲式波动而变化，水平比较稳定，单次取血测定即可了解GH的功能状况，是其优点。但恶病质、严重营养不良、严重肝病可使其降低。   （三）催乳素瘤   是功能性垂体腺瘤中最常见者，好发于女性，临床表现为泌乳、闭经、多毛等。男性以性功能减退、阳痿、不育为主。临床生化检查可见血清催乳素明显升高。   四、性激素紊乱的临床生化   （一）性激素的生理生化   性激素包括雄性激素、雌激素、孕激素三类，后两者合称雌性激素。雄性激素主要为睾酮及少量的脱氢异雄酮及雄烯二酮。雌激素主要为雌二醇及少量的雌酮和雌三醇。所有性激素都是类固醇激素。   血浆中的性激素90%以上都和血浆蛋白形成可逆结合，在肝中代谢，并由尿和胆汁排泄。睾酮的主要代谢产物为雄酮，是l7-KS的主要来源；雌二醇和雌酮的主要代谢产物为雌三醇；孕酮的主要代谢产物为孕烷二醇，测定孕烷二醇尿排泄量可作为黄体功能的指标。   （二）性激素的生理功能   1.雄性激素主要为：   ①刺激胚胎期及生后男性内、外生殖器的分化、成熟和发育；   ②促进蛋白质合成的同化作用；   ③促进肾合成红细胞生成素、刺激骨髓的造血功能等。   2.雌激素主要为：   ①促进女性内、外生殖器的分化、成熟和发育，并和孕激素协同配合形成月经周期；   ②对代谢的影响有促进肝合成多种运转蛋白；降低胆固醇；促进HDL合成等。   孕激素的作用则主要与雌激素协同作用于子宫内膜，形成月经周期等。   3.性腺功能的临床生化检测：血清性腺激素测定可以测定男性和女性血液中性激素浓度，了解性腺疾病和性功能的变化。其血液浓度也存在着日内和日间变化，尤其是女性在青春期时变化更大，同时也要了解月经周期中每天的变化。所以一次检查不一定能很好的说明问题，需要连续作动态观察，或者进行必要的动态功能试验。此外也要注意其他的干扰因素，如有甲亢、肝硬化时肝合成性激素结合球蛋白（SHBG）增多，血中睾酮、雌二醇总浓度升高，但能发挥作用的游离部分变化不大；而甲状腺功能减低症、极度营养不良可减少SHBG的合成，结果相反。女性用避孕药时也会影响性激素的变化。常用的血清性腺激素测定有：   （1）男性睾酮：男性生殖系统功能正常有赖于下丘脑、垂体和睾丸间的相互关系。睾酮是男性体内主要的和唯一具有临床意义的雄性激素。青春期睾酮分泌增加，其高水平一直持续到40岁，然后随年龄缓慢下降。   在青年男性，睾酮的分泌有昼夜节律，分泌高峰约在上午8时，随着年龄的增大，这种分泌节律消失。测定早晨的睾酮水平可以对男性睾酮水平下降的程度作出最好评价：   血循环中游离睾酮的比例很低，不到血总睾酮的2%。测定男性体内游离睾酮水平可代表生物活性睾酮水平的高低。   参考值：   男性青春期前　10～20 ng／dl   成年男性  　300～1000 ng／dl   睾酮测定可以用做男性性功能减退或睾酮分泌不足的诊断；作为评价男性不育症的方法之一。   （2）黄体生成素（LH）：可以预测排卵。在女性黄体生成素、卵泡刺激素和雌二醇相互作用下，促进卵巢激素的合成。黄体生成素的测定可用于预测排卵和排卵异常的诊断，但在口服避孕药、超排卵药、激素替代治疗、卵巢切除术等时也可影响黄体生成素水平。   参考值：   青春期前：2～12 mU／mL   成人：  4～20 mU／mL   月经中期：＞30～200 mU／mL   绝经后：　＞40～200 mU／mL   （3）卵泡刺激素（FSH）：在妇女中，FSH通过直接作用于颗粒细胞上的受体而刺激卵泡的生长和成熟。和LH一样，FSH滴度升高预示卵泡即将破裂，可以预测排卵和做排卵异常的诊断以及预测对超排卵药物的反应等。   参考值：   青春期前：2～12mU／mL   成人：  4～20 mU／mL   绝经后：　＞40～200 mU／mL   （4）雌二醇（E2）：E2主要由睾丸、卵巢和胎盘分泌，释放入血循环，是生物活性最强的天然雌激素。对于排卵的女性，血循环中的E2起初主要来源于一组正在成熟的卵泡，最后则来源于一个完全成熟即将排卵的卵泡，以及由它形成的黄体。E2的浓度变化很大，视月经周期的时相而定。对于绝经后的女性，E2来源于雄激素在性腺外的转化，循环中的浓度低且不呈现出周期性。对于青春期前的儿童以及男性，循环中的浓度亦低和不呈现出周期性。   参考值：   青春期前：≤40pg／mL   卵泡期：　40～500pg／mL   黄体期：　l20～350pg／mL   E2测定可以作为女性早熟诊断指标之一，有助于男性乳房发育分析，评定女性雌激素减少症和过量产生的情况等。此外服用避孕药，超排卵药物和雌激素替代疗法等都会有影响。   （5）孕酮（P）：孕酮是由正常月经周期后半期的黄体分泌的，月经周期不同时相的浓度变化很大。怀孕后其浓度则又受胎盘合成的影响。孕酮检测广泛用做确证排卵，以及对妊娠头三个月的妊娠意外如先兆流产、异位妊娠的处理参考。   参考值：   卵泡期：0.2～O.9ng／ml   黄体期：3.0～3.5ng／ml   绝经后：0.03～0.3ng／ml   妊娠：　20～400ng／ml   （6）催乳素：人催乳素的主要生理功能是维系产后泌乳，同时还与卵巢激素共同作用促进分娩前乳房导管和腺体的发育。   催乳素的合成和释放过多将导致性腺功能低下综合征，在女性非常多见。女性催乳素水平升高可引起泌乳、原因不明的不育症、无排卵伴闭经，最严重者可出现重度雌激素降低。高催乳素血症是导致女性不育的常见原因。因此测定催乳素对于诊断累及女性生殖系统的疾病具有重要的意义。   参考值：   排卵的妇女：5～25ng／ml   当有异常泌乳、原因不明的不育症、垂体腺瘤等时，是检查催乳素的适应证。   （7）性腺内分泌功能的动态试验：   1）GnRH兴奋试验：GnRH为下丘脑的一种调节素，可迅速地促进腺垂体释放贮存的LH及FSH，并刺激LH及FSH的合成。本试验主要检测腺垂体促性腺的贮备功能状况。   2）绒毛膜促性腺素兴奋试验：本试验是利用其可能促进睾丸间质细胞合成及释放睾酮的作用，了解睾丸间质细胞合成及贮存睾酮的功能状况。   3）雌激素孕激素试验：本试验的原理是通过使用雌激素孕激素类药物，人工造成近似于月经周期中性激素水平的变化，观察有无月经出现，协助诊断育龄期女性闭经原因。如果有月经，提示闭经是子宫以外的原因，而无月经则可能是子宫内膜病变。   （三）性激素素乱疾病的有关临床生化诊断   1.性发育异常是指各种原因所致出生后性腺、第二性征及性功能发育异样的统称，包括性早熟、青春期迟缓和性幼稚病。   性早熟者，检查血中性激素水平均远超出同龄、同性别的正常值，达到青春期或成人水平或更高。青春期迟缓和性幼稚病的病因不同，两者的性腺激素检查和LH、FSH结果不易加以鉴别，但利用性腺内分泌功能的动态试验如GnRH兴奋试验可以帮助鉴别。   2.性激素合成酶缺陷性性功能紊乱：可以引起性功能紊乱的性激素合成酶有C-17，20裂链酶缺陷、17-β羟类固醇脱氢酶、5α-还原酶缺陷，   3.青春期后性功能减退症及继发性闭经：青春期后性功能减退症指男性性成熟后，由于各种原因导致雄性激素分泌不足产生的综合征；继发性闭经指生育期女性，已有月经，出现闭经者。此类患者可检查血清性激素、LH、FSH，再配合动态功能试验，结合临床情况作出诊断。   习　题   1.原发性甲亢病人，下列选项中正确的是（　）   A.TT3, TT4 降低，TSH升高　B.TT3, TT4 降低，TSH降低　C.TT3, TT4 升高，TSH升高   D.TT3, TT4 升高，TSH降低　E.TT3 升高，TT4，TSH降低   『正确答案』D   2.某患者，女，45岁，主诉进来怕冷，乏力，很少出汗，嗜睡，动作缓慢，思维迟钝，记忆力差，头发脱落明显，手和下肢经常水肿。实验室检查：血清FT3, FT4 降低，TSH升高,TRH兴奋实验阳性。该患者可能患（　）   A.垂体性甲功低下　B.亚急性甲状腺炎　C.甲状腺性甲功低下　D.甲状腺癌   E.下丘脑性甲功低下   『正确答案』C   A.脑钠肽  B.D-二聚体  C.儿茶酚胺  D.皮质醇  E.C反应蛋白   1）用于检测动脉血栓形成的较好指标是（　） 　  『正确答案』B   2）用于检测心衰的较好指标是（　）   『正确答案』A   3）库欣综合征中明显增高的指标是（　）   『正确答案』D   4）嗜铬细胞瘤中明显增高的指标是（　）   『正确答案』C