原始卵泡的形成与发育

原始卵泡的形成与发育 高辉 , 郁琦 , 徐苓 ( )中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科 ,北京 100730 【摘 要】 在胚胎发育时期 ,原始生殖细胞形成并迁移至生殖腺 ,形成种系囊 。卵原细胞进入减数分裂成为卵母细胞 。随 后种系囊分裂 ,单个卵母细胞与前颗粒细胞组装成原始卵泡 。前泡膜细胞被募集到原始卵泡周围 ,原始卵泡发育并向初级卵 泡转化 。原始卵泡的形成和发育是卵巢生物学的重要过程 ,阐释其分子和细胞机制为调节卵巢功能和治疗卵巢疾病提供方 向 。 【关键词】 原始生殖细胞 ; 卵母细胞 ; 原始卵泡 ; 卵子形成 () 【中图分类号】R339 . 2 【文献标识码】A 【文章编号】100423845 20070620453204 Primordial f oll icle a ssembly and development GA O H ui , Y U Q i , X U L i n g D e p a rt m e nt o f Obs t et ri cs & Gy necol o g y , Pe k i n g U ni on M e d i c al Col l e ge H os p i t al , Pe k i n g U ni on M e d i c a l Col l e g e , C h i nese A c a de m y o f M e d i c a l S ci e nces , B ei j i n g 100730 【Abstract 】 Ma mmalia n p ri mo r dial ge r m cell s fo r m a nd mi grat e to t he go na d duri ng e mbr yo nic develop me nt . Af t e r a r rivi ng at t he go na d , t he ger m cell s develop i n cl u st e r s of cell s called ge r m li ne cyst s. Sub seque nt l y , t he oo go nia e nt er meio si s a nd beco me oocyt e s. The ger m li ne cy st s brea k ap a r t i nto i ndivi dual cell s a nd beco me p acka ged i nto p ri mo r dial follicle s. O ne of t he i nitial eve nt s i n t he p roce ss of follic ulo ge ne si s i s t he recr uit me nt of t heca cell s f ro m t he st ro mal2i nt e r stitial cell pop ulatio n , a nd su b seque nt p rolif e ratio n of bo t h gra nulo sa a nd t heca cell s. Pri mo r dial follicle a sse mbly a nd t he su b seque nt t ra n sitio n of t he p ri mo r dial follicle to t he p ri ma r y follicle a re coo r di nat ed by locall y p ro duce d gro wt h f acto r s , a nd a co mp le x net wo r k of cell2cell i nt eractio n s i s requi red . The p ri mo r dial follicle a sse mbl y a nd develop me nt a re critical p roce sse s i n o va ria n biolo gy. El uci datio n of t he molecula r a nd cell ula r co nt rol of t he t wo p roce sse s p ro vi de s scie ntific ba se s to re gulat e o va ria n f unctio n a nd t reat o va ria n di sea se . 【 Key words】 Pri mo r dial ger m cell s ; Oocyt e s ; Pri mo r dial follicle s ; Folliculo ge ne si s ( ( ) )J Re p ro d M e d 2007 , 16 6:453 2456 () ( ) 原始卵泡 p ri mo r dial follicle的形成和发育是 ger mli ne cyst , 并继续进行有丝分裂直到大约 囊 13 . 5 dp c 。在 迁 移 中 , 其 数 目 增 加 约 300 倍 , 从雌性生殖功能的重要部分 ,目前对相关机制了解甚 8 . 5 dp c 的 50 , 100 个增至 12 . 5 dp c 的 25 , 000 ,少 。本文就原始卵泡的形成 、发育及相关因子进行 [ 2 ] 30 ,000 个 ,分裂周期为 16 h。人类的原始生殖细 综述 。 一 、从原始生殖细胞到原始卵泡 原始生殖细 胞起源于卵黄囊后壁内胚层近尿囊处 ,从第 6 周开 胞的发育在不同物种间高度保守 。 始沿后肠背系膜向生殖嵴迁移 ,约一周内到达生殖 在小鼠 、大鼠 、人类及其他物种如果蝇等 ,原始生殖 [ 1 ] 嵴继续有丝分裂 ,数目从第 6 周的 26 ,000 个增至第 细胞具有相同的迁移和增殖行为。小鼠的原始生 [ 3 ] 9 周的 250 ,000 个 。小鼠的原始生殖细胞进行有 ( ) 殖细胞最早出现于交配后 days po st coit um , dp c 丝分裂 时 胞 质 分 裂 不 完 全 , 留 下 子 细 胞 , 称 为 包7 . 25 dp c ,定位于后肠 ; 从 8 . 5 dp c 开始向靶器官生 殖嵴迁移 ,同时进行 有丝 分 裂 。9 . 5 dp c 时 离开 后 【收稿日期】 2007205223 ; 【修回日期】 2007207216 肠 ,经过背肠系膜 , 11 . 5 dp c 到 达生 殖嵴 形 成种 系( ) 【作者简介】 高辉 1972,,女 ,黑龙江省鸡西人 ,博士 ,妇科内 分泌专业. () 囊细胞 cy stocyt e s。在 11 . 5,17 . 5 dp c ,包囊细胞 二 、原始卵泡组装和发育 ( )同步分裂 , 并 通 过 细 胞 间 桥 i nt e rcell ula r bri dge s当原始生殖细胞到达生殖嵴形成种系囊时 ,与 [ 4 ] 连接。细胞间桥内的微管系统将细胞器和特异的卵巢的体细胞相互作用 。原始生殖细胞与前颗粒细 () m RN A 转运到一个或几个包囊细胞中 ,接受细胞器 胞组成性腺索 o vi gero u s o r o va ria n co r ds,直至原 [ 17 ] 的包囊细胞将成为卵母细胞 ,而转运细胞器的包囊 始卵泡形成。性腺索通过基底膜与卵巢的间质 [ 5 ] ( ) 细胞隔离 。单个的卵母细胞 ,需要改造基底膜并被 细胞则成为培育细胞 nur se cell s。果蝇属原始 [ 18 ] 生殖细胞发育接近尾声时 ,这种胞质转移加速 ,培育 包围形成原始卵泡。 在人类和牛的胎儿发育晚期 ,以及啮齿类的出 细胞的细胞器大量转移 ,接受细胞器的包囊细胞生 [ 6 ] ( 生后早 期 , 原 始卵 泡开 始 组装 p ri mo r dial follicle s 长并进入减数分裂,培育细胞凋亡 。 小鼠卵原细 ) 胞约在 13 . 5 ,15 . 5 dp c 进入减数 a sse mbl y。原始卵泡由一个卵母细胞和一层不完 分裂 ,成为卵母细胞 。有证据显示有一小部分卵原整的扁平前颗粒细胞组成 ,没有明显的泡膜细胞层 [ 7 ] 细胞直至出生仍未进入减数分裂,推测卵原细胞 或有组织的间质细胞围绕 。原始卵泡的组装要求单 不是同步进入减数分裂 。小鼠卵母细胞在 17 . 5 dp c 个卵母细胞分开 ,并与前颗粒细胞结合 。控制原始 开始进入双线期 ,到出生后 5 d 大部分的卵母细胞 卵泡形成的因子还不清楚 。 ( ) 在体外培养 0 d 龄 刚出生大鼠卵巢时 ,可以 停滞在双线期 。最近的研究显示 ,一种联会丝复合 ( ) 蛋白 synap to ne mal co mp le x p ro t ei n , SC P1 的 抑 观察到大量已经形成的原始卵泡自发而持续地发育 [ 19 ] 制剂导致减数分裂双线期提前到达 ,原始卵泡组装 成初级卵泡,而体外培养 4 d 龄大鼠卵巢则需要 ( ) 外界刺激 如 kit 配体才 能诱 导出 同 等程 度 的 转 加速 ,推测在细胞周期和原始卵泡发育之间存在联 [ 8 ] [ 20 ] 系。化。说明在体内存在一个抑制机制 ,在体外培养 ( 小鼠出生 后 2 d , 原 始 生 殖 细 胞 囊 分 裂 ger m 0 d 龄大鼠卵巢时 ,此抑制机制没能建立 ,导致原始 ) 卵泡自发地向初级卵泡发育 。研究发现 ,当雌激素 cell cyst s brea kdo w n成为单个的卵母细胞 。正常 - 6 成年雌鼠卵巢中 ,一个卵泡内通常只有一个卵母细 和孕激素的浓度都在 10 mol/ L 时显著抑制原始 [ 19 ] ( 卵泡发育。啮齿类动物原始卵泡组装发生在出 胞 ,极少含有多个卵母细胞的卵泡 multip le oocyt e ) follicle s ,MO F s。MO F s 与种系囊分裂有关 , 推测 生后 2, 3 d , 而出生后 0 , 2 d 的血雌二醇浓度从 [ 9 ] [ 18 ] 卵母细胞簇没有分裂就被包围在卵泡中。L u na2 567 . 3 p mol/ L 下降到 20 . 496 p mol/ L 。推测甾 () tic f ri nge Lf ng是 f ri nge 蛋白家族成员之一 ,具刺 体激素水平的变化可能是原始卵泡组装的控制因素 激或抑制 No t c h 信号的功能 ,其突变可导致不育和 之一 ,即高水平的卵巢甾体激素抑制原始卵泡组装 , [ 10 ] 而卵巢甾体激素水平下降通过诱导局部生长因子 , MO F s。哺 乳 动 物 有 4 种 No t ch 受 体 和 5 种 [ 11 ] [ 19 ] No t ch 配体,推测 No t c h 信号可能对种系囊分裂 部分地启动原始卵泡的组装。此外 ,孕激素抑制 原始卵泡组装的能力部分是通过卵母细胞凋亡介导 或卵泡形成起作用 。 [ 19 ] 近年来 ,关于哺乳动物出生后是否存在种系干的。未组装的卵母细胞存在于种系囊中 ,周围卵 [ 12 ] [ 13 ] 细胞引起 了争 论。J o h n so n 等在成 年 小鼠 卵 母细胞凋亡导致孤立的卵母细胞发育 ,并与前颗粒 巢上皮表面发现一群处于活跃周期的生殖细胞 ,具 细胞结合形 成原 始卵 泡 。用 孕 激 素 培 养 0 d 的 卵 [ 19 ] 巢 ,凋亡被抑制 ,单个卵泡不能形成。种系囊中 有种系干细胞的一般特征 ; 在测量出生后卵泡数量 [ 21 ] 及丢失率后发现 ,出生后 30 d 内 ,小鼠卵泡丢失率 卵母细胞凋亡是原始卵泡形成所必需的。还需 非常高 ,但卵泡总数下降比较少 ,推测在青年小鼠的 要进一步研究甾体激素 、局部生长因子 、卵母细胞凋 某个部位可以形成新的卵泡 ,而这一细胞源很可能 亡和原始卵泡组装之间的关系 。 在原始卵泡阶段就是种系干细胞 ;因此对传统的卵泡形成机制提出 没有泡膜细胞 ; 当原始卵泡向 质疑 ,认为哺乳动物随着年龄的增长生殖能力下降 可能由于种系干细胞池干涸所致 。2005 年又提出 ( 初级卵泡转化 p ri mo r dial to p ri ma r y follicle t ra n si2 ( ) 成年小鼠骨髓可以作为原始生殖细胞源 ,尽管尚未tio n时 , 前泡膜 细胞 p recur so r no n2st e roi do ge nic ) cell s募集到卵泡周围 ,并通过基底膜与颗粒细胞的 [ 32 ] ( , 颗粒细胞分泌 kit 配体 kit liga nd , 研究发现 泡发育。早期的次级卵泡 、窦前卵泡 、窦卵泡都 ) KL ;又称 st e m cell f acto r , SCF,作用于卵母细胞 ,分泌 M IS 。这种发育卵泡的负 反馈 和 调节 原始 卵 [ 19 ,20 ] 刺激其增大并启动卵泡发育; KL 还刺激间质 泡发育的能力提供了卵泡间有效的沟通 。 细胞和泡膜细胞生长 ,与泡膜细胞的募集有关 。卵 [ 22 ] 原始卵泡的发育是非激素依赖性的,主要通( 母细胞分泌碱性成纤维细胞生长因子 ba sic fi bro2 过细胞间的相互作用及局部的细胞因子调节 ,在进 ) bla st gro wt h f acto r , b F GF, 调 节颗 粒细 胞 的有 丝 化过程中高度保守 。有多个因子参与原始卵泡的调 分裂 、分化 、凋亡及甾体激素合成 ,是诱导原始卵泡 发育的重要因子 。用 b F GF 培养 4 d 龄大鼠卵巢 , ( ) 节 ,单个因子 如 b F GF 或 L IF的无效突变通常被 原始卵泡显著减少 ,发育卵泡增多 ,与 KL 的作用相 其他因子所补偿 ,不会导致原始卵泡的明显变化 ,这[ 23 ] 似。b F GF 还刺激泡膜细胞和间质细胞生长 。卵 一补偿机制确保了生殖成功 。这些因子之间是如何 母细胞来源的 b F GF 可能通过作用于邻近的体细胞 相互作用的 ,以及相互作用的顺序还有待于进一步 ( 影响原始卵泡的发育 。角化细胞生长因子 kerati2 研究 。 ) nocyt e gro wt h f acto r , KGF是目前发现的第一个发 育中的前泡膜细胞的标志物 ,由新募集的前泡膜细 【参 考 文 献】 胞产生 ,作用于临近的颗粒细胞 。用 KGF 培养 4 d 龄大鼠卵巢 ,原始卵泡数显著减少 ,发育卵泡明显增 Bue hr M . The p ri mo r dial ger m cell s of ma mmal s : so me cur2 [ 1 ] [ 24 ] 加。( ) rent p er spectives[ J ] . Exp Cell Re s , 1997 ,232 2:1942207 . ( 白血 病 抑 制 因 子 le uke mia i nhi bito r y f acto r , [ 2 ] De Felici M , Pe sce M . Immunoaffi nit y p urificatio n of migra2 ) L IF存在于卵泡液中 ,卵泡发育时呈高表达 , 促进 to r y mo use p ri mo r dial ger m cell s[J ] . Exp Cell Re s ,1995 ,216 [ 25 ] 原始卵泡向初级卵泡的转化。但 L IF 对卵母细 ( ) 1:2772279 . 胞发育的影响还不清楚 。L IF 抗体可以轻度减少卵 Bendsen E , Bysko v A G , A nder sen C Y , et al . N u mber of [ 3 ] [ 25 ] 泡的自 发发 育, 在 L IF 敲 除 鼠仅 表现 为 着床 缺 ger m cell s and so matic cell s i n huma n f et al o va rie s duri ng t he [ 26 ] 陷。L IF 促进原始卵泡发育 ,而 L IF 抗体仅部分 fi r st wee ks af t er sex diff erentiatio n [J ] . Hu m Rep ro d , 2006 , 抑制卵泡的自发发育 ,这一现象与 KL 抗体相似 。 ( ) 21 1: 30235 . ( 骨形 态 发 生 蛋 白 bo ne morp hogenic p roteins , [ 4 ] Pepli ng M E , Sp radli ng A C. Fe male mo u se ger m cell s fo r m ) βBMP家族属于转化生长因子超家族 。研究发现 , synchro no u sl y dividi ng cyst s [ J ] . Develop ment , 1998 , 125 BMP7 影响早期卵泡的发育 ,并与原始卵泡和间质细 ( ) 17 :332323328 . [ 27 ] 胞的相互作用有关。BMP4 由间质细胞分泌 ,作用 [ 5 ] Pepli ng M E , Sp radli ng A C. The mo use o va r y co nt ai n s ger m 于邻 近 的 颗 粒 细 胞 并 维 持 卵 母 细 胞 的 存 活 。用 cell cyst s t hat under go p ro gra mmed brea kdo wn to fo r m folli2 BMP4 抗体培养卵巢时 ,卵巢组织中的所有卵泡启动 ( ) cle s[J ] . Dev Biol , 2001 , 234 2: 3392351 . [ 28 ] 凋亡 ,并在培养的 14 d 内丢失。BMP4 是维持原 [ 6 ] Sp radli ng A C. Develop ment al genetics of oo gene si s [ A ] . In : 始卵泡和卵母细胞存活的必需因子 。BMP15 的同源 ( ) Bat e M , A ria s A M eds . The develop ment of dro sop hila ( 异构体生长分化因子 growt h differentiatio n facto r 9 , mela no ga st er [ M ] . Col d Sp ri ng Ha r bo r , N Y : Col d Sp ri ng ) GDF29由卵母细胞分泌 ,对原始卵泡的影响还有争 Ha r bo r L a b Pre ss. 1993 . 1270 . [ 29 ] 议 。Nil sso n 等发现 GDF29 影响稍晚期的卵泡发 Bri stol2Go ul d S K , Kreeger P K , Sel ki r k C G , et al . Po st nat al [ 7 ] 育 ,但不 影响 原始 卵泡 向 初级 卵 泡 转 化 。而 Wang regulatio n of ger m cell s by activi n : t he e st a bli sh ment of t he [ 30 ] 等则发现 GDF29 促进了原始卵泡形成 。用小的干 ( ) i nitial follicle pool [J ] . Dev Biol ,2006 ,298 1:1322148 . ( ) 扰 RNA small interfering RNA , si RNA抑制 GDF29 Pa rede s A , Ga rcia2Rudaz C , Ker r B , et al . Lo ss of synap2 [ 8 ] [ 31 ] 活性可以抑制原始卵泡形成。 to nemal co mplex p rot ei n21 , a synap to ne mal co mplex p ro t ei n , ( 苗勒管抑制物 M lüle ria n i n hi biti ng sub st a nce , co nt ri but es to t he i nitiatio n of follicula r a sse mbl y i n t he devel2 ) (M IS,又称抗苗勒管激素 a nti2M lüleria n ho r mo ne , ( ) opi ng rat o va r y [ J ] . Endocri nolo gy , 2005 , 146 12 : 52672 5277 . [ 9 ] Iguchi T , Ta ka sugi N . Pol yo vula r follicle s i n t he o va r y of i mmat ure mice expo sed p renat all y to diet hyl stil be st rol [ J ] . () ( ) A nat Embr yol Berl,1986 ,175 1:53255 . Ha hn KL , J o hnso n J , Bere s BJ , et al . 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