论特异性舌下免疫（脱敏）治疗变应性疾病的可行性

论特异性舌下免疫（脱敏）治疗变应性疾病的可行性 林燕萍 天津市胸科医院胸内三科 300051 变应性疾病也称为过敏性疾病是常见、多发病。世界卫生组织（WHO）在世界首个过敏疾病日公布了30个国家进行的变应性疾病流行病学调查结果：在这些国家的12亿总人口中，22%的人类有IgE介导的变应性疾病，包括过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏 [1]和严重过敏反应等。在西方国家，过敏性鼻炎和哮喘的患病率近40年内迅速增加，据WHO估计全球约有3亿人患有哮喘，其中50%以上的成人及至少80%的儿童患者均由过敏因素诱发， [2]每年有18万余人死于哮喘。 目前对过敏性鼻炎和哮喘的基本治疗主要包括对症、抗炎和免疫治疗。糖皮质激素和白三烯 [3]受体调节剂在变应性疾病中的抗炎作用已被公认，并广泛用于临床。越来越多的患者也在长期 抗炎治疗中，病情得到有效的控制，生活质量明显提高。大量的研究及临床实践证实，抗炎治疗 [4]的同时予以免疫治疗对变应性疾病的病程产生极大的影响。 1、抗炎作用：免疫治疗能减少过敏原激发所引起的气道炎症介质和细胞因子的释放。 2、预防作用：约40%～70%的变应性鼻炎患者会在8～10年内发展为哮喘。有研究证明，对 这些患者进行3年的免疫治疗，并随访6年，共计9年时间里，没有1例鼻炎患者发生哮喘。 3、预防新的过敏症发生：已经明确，使用一种过敏原提取物进行免疫治疗可以预防对其它过 敏原产生新的过敏。 4、维持改善作用：免疫治疗在短期疗效上逊于药物治疗，但在长期疗效上显著优于药物治疗。 有报道 对变应性患者进行3年的免疫治疗，持续随访6年，仍有68%哮喘患者及86%的鼻炎患 [5]者症状维持改善。 [6] 免疫治疗分为非特异性免疫治疗（NSIT）和特异性免疫治疗（SIT）。 1、特异性免疫治疗又称脱敏治疗或减敏治疗，是指在确定了病人发生过敏反应的过敏原后， 通过逐渐增加过敏原的剂量，使机体产生耐受性，使其在脱敏治疗后再次接触过敏原时，不再产 [7]。 生过敏或过敏症状得以减轻 [3] 2、特异性免疫治疗的机理 (1) 对TH1与TH2细胞平衡的调节。在变应性哮喘特异性免疫治疗中可以观察到TH2功能的下调和TH1功能的上调，但目前仍不能肯定的是这种调节究竟是变应原—特异性免疫细胞“无 能反应”的不应答性，还是由于该免疫细胞的特殊亚型上调造成“免疫偏离”的结果。 (2) 对变应原—特异性IgE、IgG的影响，即所谓的“阻断抗体”学说。研究发现血清变应原 —特异性IgG的增高与临床症状的改善呈正相关，故变应原—特异性IgG的增高可以作为判断特异性免疫治疗效果的主要标志，通过调节IgG/ IgE的比例从而抑制变态反应的发生。 (3) 对免疫效应细胞的影响，即细胞脱敏现象。特异性免疫治疗可减少气道粘膜肥大细胞、嗜 酸粒细胞、嗜碱粒细胞的数目，并减少对变应原的敏感性及组胺释放能力。 3、特异性免疫治疗的作用 在引起变应性疾病发病率上升的至多因素中，人类居住环境的改变，大量可致敏的抗原物质 的出现是不可忽视的原因。通过恰当、科学的变应原特异性免疫治疗，使得患者对变应原的敏感 [8]度显著降低，有效防止变应性疾病的进展，同时能预防新的过敏症的出现。 近年来大量基础和临床研究均证实了SIT这种的有效性和安全性，使得该疗法逐渐应用 于治疗包括哮喘和变应性鼻炎在内的过敏性疾病。在WHO和欧洲变态反应与临床免疫学会的 “变应原免疫疗法现状”的中指出：SIT对许多花粉、尘螨及动物毛屑引起的过敏性哮喘和 变应性鼻炎、结膜炎有效。免疫治疗是唯一可能改变变应性疾病自然病程的治疗措施，其短期主 [9]要目标是减轻变应原激发反应，长期目标是减少炎症反应并阻止疾病持续进展。 1、特异性免疫治疗的途径 (1) 皮下注射 (2)口服疫苗 (3)舌下含服 (4)舌下含漱 (5)鼻腔喷入 (6)支气管吸入 皮下注射疗法是传统的治疗哮喘等变应性疾病的特异性免疫疗法。经过长期的应用和研究， [5]该疗法的疗效确定，是目前公认的主要免疫治疗方法。但由于反复皮下注射带来的不便，起效 慢、疗程长的特点，使患者的依从性下降，且脱敏所用抗原剂量难以控制，每次注射剂量过大易 [10]激发哮喘、皮疹等副作用：注射剂量过小又会延长疗程，影响疗效。有文献报道，在德国平 [5]均每1000次注射就有可能发生严重的不良反应，大约25万次注射就可能发生一次过敏性休克。基于上述原因，1997年的WHO指导文件中指出：鼻粘膜、舌下、口服等新剂型，可以提供更 安全、有效和简捷的途径，舌下脱敏因具有低危险性和低强迫性，并能够在早期即达到高剂量， 且舌下途径与皮下注射等效，因此舌下免疫治疗成为某些变应性疾病，如过敏性哮喘、变应性鼻 [11]。 炎的主要治疗方法 2、舌下免疫治疗的有效性 – 舌下含服的疫苗通过口腔粘膜下的大量朗罕细胞起作用，该细胞可以捕捉极微量（1.0×10 12 mmol /L）的变应原，而后对变应原产生免疫应答调节，抑制B淋巴细胞的IgE合成，从而达 [12]到阻止过敏性哮喘的发生。 尘螨是慢性哮喘最主要的过敏原，也是世界范围内分布最广泛、最强烈的致敏原之一，其致 [7]敏性已得到充分的肯定。陈育智等研究了香港、北京及广州在校学生中，过敏原阳性与哮喘气 道高反应性的关系，结果显示三个城市儿童中尘螨都是近期喘息和气道高反应（BHR）的相关 [13]危险因素。鉴于尘螨过敏的普遍性，尘螨变应原被广泛应用于治疗因螨过敏而导致的哮喘和 变应性鼻炎等I型变态反应疾病。多年的临床应用显示舌下含服螨疫苗其效果与皮下注射治疗效 [12]果相同。 近期的多数研究还显示了舌下脱敏治疗在用药后长达5年的远期疗效，仍能达到预防新的过 敏症出现。Tonnel AB等对63名尘螨过敏的变应性鼻炎患者进行特异性舌下脱敏疗法，经过2年的治疗，鼻炎症状及鼻塞、眼痒显著改善（P<0.01），皮肤点刺试验反应明显减轻（P<0.03）， [14]对症用药显著减少（P<0.05）。此外，Bacheciler NN等对31名尘螨过敏性哮喘的儿童舌下免 疫治疗6个月后，治疗组的用药显著减少，临床症状明显缓解；治疗12个月后肺功能PC 20、25-75％用力呼气流量均有显著改善，外周血嗜酸性粒细胞计数及特异性IgE水平均显著降低。全 [15]疗程结束后，治疗组儿童血清特异性IgA水平与对照组健康儿童基本一致。 3、舌下免疫治疗的安全性 舌下脱敏因具有低危险性和低强迫性，并能够在短期内达到治疗高剂量，且使用极其方便， 并因为较可靠的安全性而几乎无年龄限制，明显优于皮下注射（学龄前儿童不适用）。同时可使 [16]患者减少激素、抗组胺药及对症药物的剂量，甚至全部停用。Rossi RE等人在用快速舌下脱敏疗法治疗679名变应性鼻炎或哮喘患者的研究中显示，所有患者耐受良好，其中约18％的患者出现轻微反应，现为口唇挠痒，但症状随剂量的再次增加而自行消失，仅有3名患者在最后 [17]一次给药2～3小时后出现蕁麻疹。该试验证明在短时间内应用大剂量变应原进行快速舌下免 疫治疗，并未发生严重不良反应，足以说明具有极好的安全性。另外，不断优化的制剂，进一步 增强了舌下免疫脱敏的疗效，具有极大的发展前景。 舌下免疫治疗因其良好的安全性使得在家中接受给药成为可能，提高患者的依从性，尤其对 年轻的患者更具有吸引力，Olaguibel JM，Gidaro GB等人分析了一 些关于儿童哮喘舌下脱敏治疗不良反应的报道发现，舌下脱敏低剂量组与高剂量组发生全身反应的概率没有差别，且均未 见发生严重的全身反应，提示不良反应的发生没有剂量依赖的关系，这一事实证实了舌下脱敏疗 [18, 19]。 法提高了患者的耐受性以及高剂量变应原用于治疗的安全性 舌下脱敏疫苗应在专业医生指导下使用，滴于舌下保留 2～3分钟后方可咽下，此为舌下含服 [9]法。还有舌下含漱法是指疫苗滴于舌下保留2分钟后再吐出。常用量分为递增量和维持量，使 用过程中剂量应个体化，从最小剂量开始，逐渐递增到个人的最高耐受量。一般在服用后一个月 症状逐渐缓解，发作次数减少，直至症状消失，继续服用1年以后逐渐减至维持量约3年左右。 [12]治疗总有效率约为80％，其中儿童疗效优于成人。 基础免疫的研究快速发展，给变应性疾病的治疗带来了更多、更新、更安全的方法，这些被 称为“治疗性疫苗”的新技术具有极大的优势和广阔的前景，但仍有较多的问需要阐明，包括 舌下免疫治疗的机制，理想剂量，投入的效益化，与细菌DNA疫苗联合修饰变应原的新方法， [20]以及诱导TH1型反应而提高自身的免疫原性等等，均有待于进一步研究去揭示。 th1. 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