恩替卡韦片说明书

恩替卡韦片说明书 恩替卡韦片博路定说明书如下: 警告 核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大包括死亡病例的报道。 当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后包括恩替卡韦在内已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面?厦芗嗖觳?抑辽偎娣檬隆,绫匾芍匦禄指纯挂腋尾《镜闹瘟啤,【博路定药品名称】 商品名称博路定 通用名称恩替卡韦片 英文名称Entikawei Pian 汉语拼音Entikawei Pian 【博路定成份】 博路定主要成分为恩替卡韦其化学名称为2-氨基-9-1S3R4S-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基-19-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物。 【博路定性状】 博路定为薄膜衣片除去包衣后显白色。 【博路定适应症】 博路定适用于病毒复制活跃血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝的治疗。 【博路定规格】 0.5毫克 【博路定用法用量】 患者应在有经验的医生指导下服用博路定。 推荐剂量成人和16岁以上青年口服博路定每天一次每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次每次1.0mg0.5mg 两片。 博路定应空腹服用餐前或餐后至少2小时。 肾功能不全 在肾功能不全的患者中恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低参见药代动力学特殊人群。肌酐清除率lt50ml/分钟的患者包括接受血液透析或CAPD治疗的患者应调整用药剂量。见表7。 表7 肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量 肌酐清除率mL/min 通常剂量0.5mg 拉米夫定治疗失效1.0mg ?50 每日一次每次0.5mg 每日一次每次1.0mg 30到lt50 每日一次每次0.25mg 每日一次每次0.5mg 10到lt30 每日一次每次0.15mg 每日一次每次0.3mg 血液透析或CAPD 每日一次每次0.15mg 每日一次每次0.3mg 血液透析后用药 肝功能不全 肝功能不全患者无需调整用药剂量。 治疗的时间 关于博路定的最佳治疗时间以及长期的治疗结果的关系如肝硬化、肝癌目前尚未明了。 【博路定不良反应】 对不良反应的评价基于4项全球的临床试验AI463014AI463022AI463026AI463027以及3项在中国进行的临床试验AI463012AI463023AI463056。在这7项研究中共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和实验室检查异常情况相似。 在国外进行的研究中博路定最常见的不良反应有头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中分别有1的恩替卡韦治疗的患者和4拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室指标异常而退出研究。 国外临床不良反应 表9比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中等强度的不良反应和治疗过程中发生的至少有可能与用药相关的临床不良反应作为比较的指标。 表9 四项拉米夫定对照的试验中中等强度2至4级的临床不良反应a 身体系统/ 初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c 不良反应 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定 0.5mg 100mg 1.0mg 100mg n679 n668 n183 n190 肠胃 腹泻 消化不良 恶心 呕吐 全身 疲劳 1 3 3 身体系统 头痛 2 2 4 4 头晕 0 1 嗜睡 0 0 精神病学 失眠 0 a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗相关的不良事件。 b AI463022和AI463027研究。 c 包括AI463026和AI463014AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦0.10.5和1.0mg或继续每日一次服用100mg拉米夫定持续52周。 国外实验室检测指标异常 表10列出了4项临床试验中使用恩替卡韦 和拉米夫定治疗后实验室检查异常的发生频率。 表10 四项以拉米夫定对照的试验中的实验室检查异常a 初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定 0.5mg 100mg 1.0mg 100mg 测试 n679 n668 n183 n190 ALT 2 4 2 11 gt10ULN且gt2基线值 ATL 11 16 12 24 gt5ULN AST 5 8 5 17 gt5ULN 白蛋白 lt1 lt1 0 2 lt2.5g/dl 淀粉酶 2 2 3 3 gt2ULN 脂酶 2 2 3 3 gt2ULN 肌肝 0 0 0 0 gt3ULN 肌肝增高 1 1 2 1 ?0.5mg/dl 高血糖症空腹血糖 2 1 2 1 gt250mg/dl 糖尿d 4 3 4 6 血尿d 9 10 9 6 血小板 lt1 lt1 lt1 lt1 lt50000/mm3 a在治疗期间除白蛋白lt2.5g/dl以外所有指标较基线值变差达3级或4级肌肝增高?0.5mg/dlALTgt10ULN和gt2倍基线水平 b AI463022和AI463027研究。 C包括AI463026和AI463014AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦0.10.5和1.0mg或继续每日一次服用100mg拉米夫定持续52周。 d 3级3大量也是尿糖5001000gt10004级45显著的严重的也是4很多 在这些研究中使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时通常继续用药一段时间ALT可恢复正常在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间需定期检测肝功能。 在中国进行的临床试验中博路定最常见的不良反应有ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹通、肝区不适、肌通、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中博路定不良事件的发生率与拉米夫定相当。 【博路定禁忌】 对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。 【博路定警告】 1.停止治疗后的病情加重 当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后包括恩替卡韦在内已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察并且至少随访数月。如必要可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。 在?期临床试验中有一组病人在第52周达到所规定的应答后被允许停药。肝炎急性发作或ALT暴发被定义为ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基线水平。如表8所示核柑类药物初治病人在停药后发生ALT暴发的比例。由于拉米夫定失效病人的达到停药面停药的比例较小故其在停药后发生ATL暴发的比例尚未确定。如果博路定在未达到停药标准而予停药时则发生停药后ALT暴发的概率增加。 2.核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大包括死亡病例的报道。 表8在AI463022和AI463027研究中核苷类药物初治病人在停药后随访期发生的急性肝炎发作 ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍基线水平急性的病人 恩替卡韦 拉米夫定 核苷类药物初治病人 25/4316 38/39210 HBeAg阳性a 2/1341 9/1297 HBeAg阴性b 23/2978 29/26311 a使用博路定病人发生停药后ALT暴发的中位时间是23周而使用拉米夫定则中位时间是12周。 b使用博路定病人发生停药后ALT暴发的中位时间是24周而使用拉米夫定则中位时间是9周。 【博路定注意事项】 患者应在医生的指导下服用恩替卡韦并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重所以应在医生的指导下改变治疗方法。 使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此?枰扇?实钡姆阑ご胧【博路定孕妇及哺乳期妇女用药】 恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后方可使用博路定。 目前尚无资料提示博路定能影响HBV的母婴传播因此应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。 恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。 但人乳中是否有分泌仍不清楚所以不推荐服用博路定的母亲哺乳。 【博路定儿童用药】 16岁以下儿童患者使用博路定的安全性和有效性数据尚未建立。 【博路定老年患者用药】 由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加博路定的临床研究尚不清楚老年患者与年轻患者对博路定的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄在肾功能损伤的患者中可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降因此应注意药物剂量的选择并且监测肾功能。 【博路定药物相互作用】 体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4CYP450酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时恩替卡韦不诱导人VYP450酶1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。 研究恩替卡韦与拉米夫定阿德福韦和特诺福韦的相互作用时发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。 由于恩替卡韦主要通过肾脏清除服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。 【博路定药物过量】 目前尚无使用博路定过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量须监测患者的毒性指标必要时进行支持疗法。 单次给药1.0mg恩替卡韦后4个小时的血液透析可清除约13的恩替卡韦。 【博路定临床研究】 国内的临床试验 核苷类药物初治患者肝功能代偿 AI463023是一项随机双盲的研究在519名核苷类似物初治慢性乙肝患者中比较了服用0.5mg/天恩替卡韦和100mg天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30岁16-64岁79为男性15的患者曾接受α-干扰素治疗。治疗前患者平均血清HBV DNA基线水平为8.56log10拷贝/mLPCR法平均血清ALT基线水平为197U/L且有86的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点在第48周b DNA法检验HBV DNA0.7Meq/mLALT1.25×ULN优于拉米夫定。生化、病毒学和血清学结果见表1。 表1核苷类似药物初治患者试验第48周的生化、病毒学和血清学结果AI463023 恩替卡韦 拉米夫定 差值 0.5mg 100mg 恩替卡韦-拉米夫定 95可信区间P值 n258 n261 总数n519 综合疗效终点a 90 67 23.116.329.9b Plt0.0001 ALT复常?1×ULN 90 78 10.34.616.0b P0.0005 HBV DNA HBV DNA相对于基数线值的平均改变 -5.90 -4.33 -1.50-1.77-1.2 b log10拷贝/mlPCR法 HBV DNAlt400拷贝/mlPCR法 78 44 34.627.042.2 b HBV DNAlt0.7MEq/mlbDNA法 95 72 22.816.728.9 b HBeAg d 消失 18 20 -1.7-9.0-5.6 P0.56 HBeAg d 血清转换 15 18 -3.0-9.8-3.8 a综合疗效终点在第48周时bDNA法检测HBV DNAlt0.7MEq/ml并且血清ALTlt1.25×ULN。 b差值按基线HBeAg状态分层分析。 c差值基于基线HBV DNA水平PCR法与HBeAg状态校正后的线形回归模型。 d在基线HBeAg阳性的受试者。 拉米夫定治疗失效的患者肝功能代偿 AI463056是一项随机双盲的研究在133名拉米夫定治疗失效的HbeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者中比较了服用1.0mg/天恩替卡韦与安慰剂12周的疗效。在双盲给 药阶段患者被随机分组41服用恩替卡韦1.0mg或安慰剂。治疗12周后所有的受试者继续为期36周的开放期治疗在开放期内受试者服用1.0mg/天恩替卡韦。患者的平均年龄为35岁16-66岁75为男性其中16的患者曾接受过α-干扰素治疗。治疗前患者平均血清HBV-DNA基线水平为8.82log10拷贝/mlPCR法平均血清ALT基线水平为89U/L而且有89的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点第12周HBV-DNA水平较基线的平均变化值PCR法优于安慰剂。生化、病毒学和血清学结果见表2。 表2 拉夫夫定治疗失效患者试验第12周的生化、病毒和血清学结果AI463056 恩替卡韦1.0mg 安慰剂 差值 N105 N28 恩替卡韦-安慰剂 95可信区间P值 HBV DNA HBV DNA较基线值的平均变化值 -4.31 -0.17 -4.04-4.54-3.54 a log10拷贝/mlPCR法 Plt0.0001 HBV DNAlt0.7MEq/ml 71 11 60.439.981.0 bDNA法 Plt0.0001 ALT复常?1×ULNc 68 7 61.332.789.8 Plt0.0001 a差值基于基线HBV DNA水平PCR法校正后的线形回归模型。 b HBV DNAlt0.7MEq/ml的患者。 c在基线ALTgt1×ULN的患者。 服用博路定1.0mg/天持续48周12周的双盲给药加上36周的开放期给药能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后85患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药1.0mg/天36周疗效相同。 国外临床试验 在五大洲进行的3个设立阳性对照的?期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性同时检测到病毒复制用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV-DNA的患者。受试者的入选标准为持续增加的高于正常水平上限ULN1.3倍的ALT水平和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评介了恩替卡韦的安全性和有效性。 核苷类药物初治患者肝功能代偿 HBeAg阳性AI463022号研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在709名患者715名随机中进行他们均为核苷类药物初试的慢性乙肝病毒感染且HBeAg阳性患者分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗持续52周。患者的平均年龄为35岁16-78岁75患者为男性57为亚洲人40为欧洲人13曾接受α-干扰素的治疗。基线时患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分平均錒BV DNA水平为9.66log10拷贝/mlRoche COBAS Amplicor PCR平均血清ALT水平为143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达89。 HbeAgb阴性抗Hbe阳性/HBV DNA阳性AI463027研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在638名患者648名随机中进行他们均为核苷类药物初治的HBeAg阴性HbeAb阳性的慢性乙肝病毒感染患者被认为有前核心或核心启动子的变异分别采用每日一次服用0.5mg恩替拉韦和100mg拉米夫定进行治疗持续52周。患者的平均年龄为44岁18-77岁76患者为男性39为亚洲人58为欧洲人13曾接受α-干扰素的治疗。基线时患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分平均血清HBV DNA水平为7.58log10拷贝/mlRoche COBAS Amplicor PCR法平均血清ALT水平为141.7U/L。别人成对的且足够的肝活检组织标本达88。 AI463022和AI463027研究主要疗效评价终点组织学改善表现为第48周时Knodell炎性坏死评分降低大于2分而Knodell纤维化评分没有恶化方面恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点即HBV DNA的下降幅度和ALT复常率等方面恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表3显示了评价组织学改善的Ishak纤维话评分。表4显示了生化、病毒学和血清学检测结果。 表3 48周时核苷类药物初治患者的组织学改善和Ishak纤维化评分变化AI463022和AI463027 AI463022HBeAg阳性 AI463027HBeAg 阴性 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定 0.5mg 100mg 0.5mg 100mg n314a n314a n296a n287a 组织学改善Knodell评分 改善b 72 62 70 61 无改善 21 24 19 26 Ishak纤维评分 改善 39 35 36 28 无变化 46 40 41 34 恶化 8 10 12 15 第48周组织检查缺失 7 14 10 13 a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者Knldell炎性坏死评分基线值?2。 B Knldell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分同时Knldell纤维化评分无恶化。 C对Ishak纤维化评分来说改善相对基线值减少不少于1分恶化相对基线值增长不少于1分。 表448周时核苷类药物初治患者的生化、病毒学、和血清终点AI463022T和AI463027 AI463022HBeAg阳性 AI463027HBeAg阴性 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定 0.5mg 100mg 0.5mg 100mg n354 n355 n325 n313 HBV DNAa 达到不可测水平的比例 67 36 90 72 300拷贝/ml HBV DNA值较较基线 -6.68 -5.39 -5.04 -4.53 值的平均改变 log10拷贝/mLPCR ALT复常 78 70 86 81 ?1×ULN HBeAg血清转换 21 18 N/A N/A a检测方法Roche COBAS Amplicor PCR法最低检测限300拷贝/mL p0.05 组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平. 拉米夫定治疗失效的患者:AI463026研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究286名随机化的人数为294名患者中研究了恩替卡韦疗效这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时或改为第日一次服用1.0mg恩替卡韦没有洗脱或重叠时间或继续每日一次服用100mg拉米夫定持续52周。患者的平均年龄为39岁16-74岁76患者为男性37为亚洲人62为欧洲人。在基线的时候有85患者体内是拉米夫定耐药株患者的平Knodell炎性坏死评分为6.5分平均血清HBV DNA水平为9.36log10拷贝/mlRoche Amplicor PCR平均血清ALT水平为128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达87。 AI463026研究主要疗效终点组织学改善第48周时采用Knodell评分进行评价方面恩替卡韦要优于拉米夫定。表5显示了这些Ishak纤维化评分的结果和改变。表6显示了AI463026研究生化、病毒学和血清学改变。 表5拉米夫定治疗失效患者48周时Ishak纤维化评分中组织学改善和变化以及复合终点AI463026 恩替卡韦 拉米夫定 1.0mg 100mg n124a n116a 组织学改善Knodell评分 改善b 55 28 无改善 34 57 Ishak纤维化评分c 改善c 34 16 无变化 44 42 恶化c 11 26 第48周活组织检查缺失 10 15 a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者Knodell炎性坏死基线值评分?2。 b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分且Knodell纤维化评分无恶化。 C对Ishak纤维化评分来说改善相对基线值减少不少于1分恶化相对基线值增加不少于1分。 Plt0.01。 表6:拉米夫定治疗失效患者48周时生化、病毒学和血清学终点AI463026 恩替卡韦 拉米夫定 10mg 100mg n141 n145 HBV DVAa 达到不可测水平的比例 19 1 300拷贝/ml HBV DNA 值较基线值的平均改变 -5.11 -0.48 log10拷贝/mlPCR ALT复常?1ULN 61 15 HBeAg血清转换 8 3 a检测方法Roche COBAS Amplicor PCR法最低检测限300拷贝/ml P0.05 组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。 试验后随访 恩替卡韦最佳的治疗时间目前尚不知道按照3期临床方案设计的标准病人在治疗52周后如果在48周时达到以下应答标准乙肝病毒被抑制bDNA法0.7Meq/mle抗原消失e抗原阳性的病人ALT复常1.25ULNe抗原阴性的病人则病人将停用本口或拉米夫定。 21的e抗原阳性的初治病人达到了停药标准其中81的病人在24周的随访期中维持应答。85的e抗原阴性的初治病人达到了停药标准其中48的病人在24周的随访期中维持应答。在拉米夫定失效的病人中极少有病人达到停药标准。这种方案所规定的病人治疗方 法不能用作临床实践指南。 【博路定药理毒理】 药理作用 微生物学 作用 博路定为鸟嘌呤核苷类似物对乙肝病毒HBV多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶逆转录酶的所有三种活性1HBV多聚酶的启动2前基因组mRNA逆转录负链的形成3HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数Ki为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的.