透析相关性淀粉样病变发病机理的进展

透析相关性淀粉样病变发病机理的进展 析,甜 {.华肾赃病杂志lu6年l”月第1z奄蒂5 芷{|寻扁,赢{星,?/)耗象 311 ? 讲座? 弓f1,f; 透析相关性淀粉样病变发病机理的进展 侯凡凡张训 透析相关性淀粉样变(DRA)是长期透析患者 常见而严重的并发症.这娄淀粉样沉积物中的主要 成份是微球蛋白(岛一m)故叉称之为一m淀粉样 变.淀粉样沉积主要发生于关节和关节周田骨组织, 导致”腕臂综台征”,”侵蚀性或破坏性骨关节病”及 囊性骨损害”等致残性病变该并发症的发生率随 患者年龄和透析年限增长而增加大多数病例牲生 于透析洽疗5,lO年之后.有报告在接受血液遥斩 超过l0年的患者中.6s有淀粉样沉积的病理学或 放射学证据,而超过L5年者100发生这种并发 症. DRA的发生机理目前尚不清楚其发生,嚣展 可能涉及岛一m的谯留,口:一m结构改变及某些可能 促使淀粉样纤维形成和沉积的循环及局部园素.箍 着透析疗法的普及和透析技术的发展,栈国透析患 者中长期生存者逐年增加.研究DRA的盐生和防 TL三成为提高长期透析患者生活质量的重要环节, 我蛋白或抗免瘫球噩白抗件所识别,一些作者发现, DRA沉积物中占有12KD相21KD的口:一m片段提 示育单体干盯双体&一m聚旨物存在但另一些作嚣未 能证宴这类淀粉样沉手盛物中肯p131的袅解产物近 1着单位:5IO515广州.一军医太学附晤肖疗医院肾脏抖 ,P2}.} 喜2 年一些研究者MDRA患者的淀粉样沉积枷,血清 和屎v掖中分离出一种新的…这种p一m在等电聚 焦电泳时具有较正常p=-m更为酸性的等电点,困此 被称为”酸性岛一m”Miyata等之后证实,这种酸性 &一m”实际上是经非酶性糖基化反应(Maillard反 直),被晚期糖基化终产物(AGE)所修饰的&m.该 n昔同时证实.被AGE修饰的口一m(一mAGE’是 I)RA息者淀粉样沉积榆中的主要成份 &一n淀粉样纤维中通常伴随有”P成份{P component)的沉积.这种成份的生理功能目前尚不 清楚,但由于其具有钙结合活性,故被认为可能是导 致淀粉样变局部钙沉积增加的原因.其他一些伴随 存在的太仆子物质包括球蛋白链,葡萄槠氰基聚槠 和疏酸肝素.这娄物质在有钙存在的情况下均能与 P成份”相结台.同时.&一m淀粉样圭于维中还可见一 些蛋白酶抑制物.诸如巨球蛋白,nz-蛋日酶抑制 物,qr抗麋蛋白酶抗凝血酶I致组织鱼属蛋白 酶抑制物. 部分DRA病例的组织和趋微结构检查显示淀 粉样沉积局部有炎症反应.主要现为巨噬细胞等 睫症细胞的浸稠.但这种炎细胞幔润通常比较稀疏 由于被AGE修饰的蛋白质对凡娄单辛葺细胞具有化 学趋化性.且巨噬细咆县有舌噬,摄取AGE修饰蛋 白的蹙1车.技口一m—AGF的沉积可U解释淀粉佯竖 局部的巨噬细胞浸润现象然而就总体而tDRt~, 时局部的炎瘟反应通常比较弱亦非所痛倒均可 局部的细胞浸润. 生理状态及慢性肾功能衰竭时皿m的代谢 — m是一具有LO0氰基酸的非糖基化单链 多肽分_f量1l800它是ItLA-娄抗原分子的轻 链部舒,存在于T淋巴细胞U硬所有有枝细胞表 面.正常凡p:-【的生成率约为3mgkg../’24h肝脏 是台成01一m的主要器官.细胞内p=-m水平主要受a 桕一干扰煮的调节,i耋些内潭性舟质在转录水平控 3l2 制&一m的合成:自细胞表面脱落细胞内释 放后.90U单体非萤白结台状态于循环巾. 正常血浆P:一m浓崖l,2mg/L.血浆半裒}}jf短于2 小时.一m主要经肾脏清除.至少95虻循环P:m经 肾小球堪过,并几乎完全被近端肾小管重吸收和降 解正常凡经尿梭排泄的且’一m少于400~/2{小时. 由于一m儿无倒外地经肾脏分解代谢.故慢性肾膏 时&一m由于清除障碍而发生潴留.慢性规律性血连 患者血浆P:一m水平显着增高.可达正常的50倍以 上. &一m的台成和释放见于炎症和恶性病变.诸如 风湿性,感染性疾病.获得性免疫缺陷和淋巴细胞增 殖性病变.T细咆和B细胞抗原均能增加细胞&m 的释放除干扰幕外.其他细胞固子如肿宿坏死囤子 (TNF),白细胞彳r素2(IL一2)亦能刺激P:一m的台成 与释放.而白细胞介素l(IL—1)在体外试验中对照一m 的生成无明显刺激作用. 若干年前一些作者发现.血i瘦透析本身及透析 膜的种类可能影响血浆P:一m水平采用铜莽膜透析 患者的血清P:水平明显高于采用台成噗透析者 长期接受标准铜芬膜血透的患者其DRA的发生 宰明显高于长期使用聚丙烯腈膊{AN一69)述析的患 者因此提出.透析膊生物不相容性所致的循环细胞 活化,细咆园子释放,朴体激活及膜的直接接胜可 能增加&一m的台成与释放.还有作者发现,血适时 血浆渗透压迅速而显着的降低:能增加&一m的台 成然而.血连和透析膜对循环&一m水平的影响目 前仍有很大争议首先.P:一m淀粉样沉积亦发生于 接受CAPD或长期间歇性血梭滤过,甚至未经透折 的屎毒症患者;另一方面.正常人或血连患者血细孢 体外培养未能i止宴铜莽膜对&台成有刺激作用 在淋巴细胞培养巾添0?IL—l和II一6亦未能观察到 日:一m台成增加阳此,评f血适中影响目一m肯成的 土要囤素尚需作更多研究 0:叶u淀粉样纤维形成的机制 — m何以形成淀粉样纤维并沉积f特定局部 日前尚完全清整.fH可能涉盟阿键过程:一是 涟袖样纤维的前体噩_白3一m的浓度和/盛鲇构发 生改}二是这种前体蛋白在某种围索作用下转化 为淀粉样纤维至于淀粉样纤维一旦形成后能哥麓 磷解清除目前尚1:僻l而. DRA通常尘F慢性透析患抒.而遮尝病k血 清日!一不1水平?』I增高.故高浓度的日一/]i陵认勾是 琏桕样维形成的必要杀件是m分子舍有两1,不 柑平f的板层结构.遗幸中结构有利于淀粉佯纤维 的形成.育作者将撤高浓度的隧一m置于无盐省渡中 进行体外孵育.观察到&-?.能自发地聚台成茈掰样 纤维用牛B!一m和适析患者单十棒细胞生成的融一m 进行体外试驻也证霉r隧一m自发形成淀I}}样奸维 的州象,基于这些观察.有作者假设.血浆&一m显着 增高车身便足以通过自发形成淀粉样纤维而在体内 导致淀韧佯沉积.然而不支持遮一观点的是.尿毒症 患者血浆和关节灌&一m水平远来达到体外试验所 用的堆度.且血清&一m水平与DRA的发生井无统 计学相关关系固此目前多数认为.循环&一m水平 增高并非I起DRA的唯一原因.j定粉样鲆维的形 成必然j壬有其他囤索参与. 一 m自身结掏的政变也被认为是导致淀粉样 纤维形成的因素之一.Linke等发现.蛋白酶能够在 P:一rll的舞基端裂解赣氨酸残基.从而增加8一m的疏 班性而导致淀粉样纤维形成.谈作者随后证实从慢 性透析患者组织中分离的淀粉样1冗积物有经蛋白酶 修饰的是一m片段存在然而另一些作者未能证实血 浆或组甥中恁一m的氨基酸序列有异常改变.述析患 者循环和淀粉伴沉积物中存在AGE修饰的一m是 一 有趣的发现短半衰期的血浆蛋白一旦被,aGE所 修饰.可能通过共价交换而在组织中长期沉积 昧:一m自身结构改变外.其他一些循环和(或) 局部田蓑也可能促使P:一m形成j定粉样纤维日rn淀 粉样沉积的发生率随循环”P成份”的浓度降低而增 加.提示组织对”P成份”的摄取增加在&一m淀粉样 变的发生中具有作用.尿毒症和血透过程所致的慢 性炎症反应也可能促使DRA的发生.困近期研究 证《.伴育淀柑样黄节痫变的血遥患者.萁血清c 反应蛋白水平较之不伴美节病变者明显增加.罱近 确怍吉报告.屉毒症思昔血清3一脱氧葡萄糖醛酮(3 DG)水-严明显增加.在体外试验中.3-眦具有促进 0成AGE的活性.其作用比葡萄糖更为强 卡玎陡透.组织问质基质的葡萄糖氪基聚糖可能是促 进窿错佯纤维形成的局部因霞之.局部存在的蛋 白薛抑制物也可能通过抑制A—m淀粉样纤维分解 而有利J一淀蜘样变的垃展.此外已证实.先前存在 的.出,铁血黄素沉积或磷灰石草酸结晶形戚 昕致的置节病变可rJ々l起关节微环境的改变.从而 增1儿l0目:一不1的生成.井促他#转化为淀粉佯纤 维 :淀斡样变何选择发生f骨,羌结构 I 中华肾脏杂志I996年Ic月第12卷革5期 是另一需要婀答的问题.骨,关节均属富含胶原的组 璺{已经证实.一m与各种腔原具有结合活性其对 腔原的亲和力明显强于对蛋白聚糖及硫酸肝素的结 台力.作者近期在体外试验中证实,人类口一m能以 高度亲和力与被AGE降师的腔原(胶原一AGE)相结 台.其和腔原AGE的结台活性明显强于和天然腔 琢的结合力..m与腔原.AGE的结台活性取决于 陆一m的堆度以瑟腔原中所含AGE的含量.由于组织 中腔原--AGE的含量随年龄增长而呈线性增加+故 造一发现既可能说明P一m淀粉样沉积发生于特定 局部的原因.又可能解释DRA何以选择性发生于 老年透析患者.作者同时还证实,天然的而非被 AGE修饰的一m对胶原一AGE具有更高的亲和 力.提示DRA时且一m可能首先通过与胶原一AGE 或腔原结合而在骨,关节结构中沉积,然后再在原位 披AGE所修饰体外试验已证宴,与腔原一AGE结 合的P:一m经与生理浓度的葡萄糖共同孵育后,能够 通过非酶性糖基化反应生成AGE. p:一nl淀粉样纤维导致组织损伤的机制 一 m淀粉样沉积究竟是DRA的伴随现象抑或 主动参与丁骨,关节病变的发生过程是近年研究的 另一重要课题已有的研究结果表明p.一m可能主 动参与丁骨的重建,并可能在局酃的组织损伤中具 有促发作用 l一m对骨生长的影响:骨细胞能够生成 隧一m已证实m的氨基酸成份以厦氨基端序列与 所谓”骨衍生生长因子(BDGF)完全一致有作者 发现一m对小鼠骨细胞具有丝裂素原样的作用, 在体外培养中,&一m能够刺激成骨细胞DNA以厦 腔原椰非胶原蛋白的合成然而另一些作者未能证 实?m对成骨细胞具有直接刺激作用.近年研究证 实+岛.m能增强胰岛素样生长园子(IGF—I)对骨细 胞的促增殖作用,在富含成骨细胞的体外培养中, 岛一m增加细胞表面IGF—I受体数目,增加IGF一】 的转录和多肽台成一m的选种调节作用似乎具有 选择性.困其井不增加转化生长因子13(TGF一0)受体 3l3 的戢目或转录.因此一m可能并非典型的生长固 于.而双是一种生长因子的调节剂.它对成骨细胞的 作用可能是通过调节其他生长因子而完成的. 2.一m对骨吸收的影响:甩一m对破骨活性有 增强作用.有作者给新生小鼠皮下注射&m.结果 发现邻近注射部位的骨吸收增加.体外细胞培养表 明.随m增加新生小鼠骨细胞的钙离子外流.同时 刺激破骨细胞酶诸如葡糖苷酸酶,酸性磷酸酶的 释放,提示Prm可能具有刺激酸骨细胞活性的作 用. 一 些细胞因子,诸如IL—I和TNF.a已域证实 能增强酸骨细胞介导的骨吸收.近年证实.从慢性血 透患者淀粉样纤维中纯化的岛一m—AGE能够刺激巨 噬细胞生成IL—10和TNF?a.固此在局部沉积的 隧m—AGE可能通过刺激这些细胞因子的台成而介 导骨,关节结构的吸收 骨吸收过程尚受到其他体液或局部因素的调 控有作者在上述的新生小鼠骨细胞一一i,I1培养体 系中加人药理剂量的甲状旁腺激素+结果未能发现 细胞钙外流的进一步增加同样,酸骨细胞体外培养 亦束见到l,25(OH):对一m的作用有何影响 因此这些开钙激素似乎并不直接影响一m的合成 或作用 3一m对关节及周围组织的影响:从慢性血透 患者淀粉样纤维中分离的&一m?AGE对人类巨噔细 胞具有趋化和活化作用固此可能是DRA时关节, 韧带局部细胞浸润和炎症反应的促发困子B2?m亦 能刺激纤维母细胞台成胶原酶,其效应强度与作为 阳性对照的1L一1相仿.而纤维母细胞已被证实是构 成关节表面滑膜的主要细胞Miyata等近期证实 隧一i,I1一AGE刺激培养的巨噬细胞产生IL—Ip和 TNF-a这些细胞因子的生成量足以刺激培养的人 类戋节滑膜细胞生成胶原酶.由于腔原酶是局部产 生的降解结缔组织的鼎重要的酶,因此&?m也可能 对局部结缔组织的代谢具有调节作用. {收樯{lg960628) (本文编辑:享希燕