锯齿状腺瘤研究进展_7494

锯齿状腺瘤研究进展_7494 锯齿状腺瘤研究进展 【关键词】 结直肠肿瘤；锯齿状腺瘤；腺癌 1BRAF及KRAS突变一般认为，大多数的散发性大肠癌源自APC等肿瘤抑制基因的缺失、突变，以及后天性染色体不稳定性。而锯齿状通 路则不同，其基因突变一般不累及APC基因，且KRAS突变率较低，但却出现较高频率的p53、BRAF等基因的突变[68]，以及TGFβR?、BAX和IGF?R等基因的突变。新近的研究报道多集中在原癌基因BRAF及KRAS突变上。我们知道，RAS蛋白参与生长因子活化的RASRAFMEKERKMAP激酶通路，介导细胞对生长信号的反应，调节细胞 分化、增殖、逃逸和凋亡。体细胞RAS基因突变，导致这一信号通路激 活及恶性转化在人类癌症中十分常见。而BRAF基因属于RAF基因家族，位于染色体7q34，（已知有3个家族成员，即Raf1，BRAF和ARAF）。编码一个67～99KD的胞浆丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶位于有 丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号激酶（MAPK/ERK）途径的入口处， 它将细胞面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连 接，从而调节细胞的生长、发育。BRAF突变可激活上述信号通路，在 肿瘤发生发展中起重要作用。BRAF突变可见于恶性黑色素瘤、结直肠 癌、卵巢交界性（低度恶性潜能）肿瘤，也可见于良性黑色素细胞痣及 肺癌。在SA中，多宗资料显示BRAF及KRAS突变呈相互排斥现象[8, 9]。Tsun LC等[9]的研究表明，SA发生BRAF突变及KRAS突变分别为100%、0；Lee EJ等[10]的结果为77.1%、8.6%；Yang S等[8]则是60%、28%。 Tsun LC等[9]发现90%伴不典型的锯齿状息肉显示BRAF或KRAS突变，认为 RASRAFMEKERKMAP激酶通路在SA的发生上起重要作用，并认为BRAF突变可能与HP?SA演变有关，而KRAS突变则与HP?传统腺瘤演变有关。另一种观点认为， BRAS突变是SAs的早期、临界事件[10, 11]，结肠的大多数SAs是由微泡型HPs通过BRAF突变演变而来，而左侧结肠的有些SAs则是由KRAS突变而来[10]。 2MSI与CpG岛甲基化 通过锯齿状途径发生的大肠癌多位于 近侧端，与HNPCC类似的是，两者均不累及APC基因，但具有MSIH[8]。基因组不稳定可能有两种机制[12]： ?MMR基因缺失（MMR MMR基因不缺失（MMR+）， 但发生甲基化等，致染色体结构易变。显然，在SA，hMLH1高甲基化是其MSI的主要原因。Konishi K等[13]的一组数据表明，传统腺瘤、HP及SA的MSIH（两个以上位点）分别为5%、8%和21%，在9个显示MSIH的SA中，有8个（89%）显示hMLH1缺失，认为SA，尤其是puretype SA较传统腺瘤更易出现基因的不稳定性和hMLH1的缺失。Oh K [14]进而发现，上皮不典型程度越重，hMLH1及MGMT缺失越为明显。Jass JR [5]认为在锯齿状通路中，基因的不稳定性很可能是 恶性转化的重要限速步骤（ratelimiting step），而MLH1和MGMT（O6DNA转甲基酶）的甲基化及失活被认为是导致 基因不稳定性的关键步骤（critical step）。除错配修复基因如 hMLH1发生异常甲基化外，在锯齿状通路中还存在多种基因的异常甲基化。Dong SM等[7]发现，在肿瘤发生的早期就出现SLC5A8（Tumorspecific promoter）甲基化，并认为p16、 p14、 MGMT、 TIMP3及FHIT基因的甲基化在肿瘤发生中起重要作用。他们还发现，SA的CpG岛异常甲基化随着不典型程度增加而增加。此外，SA更易出现高甲基化聚集现象，即CIMP(CpG island methylator phenotype)。Park SJ等[15]通过检测p16、 bMLH1、 MINT (包括三个位点：MINT1、MINT2和MINT31)，发现散发性SA甲基化明显，同时两个或两个以上位点甲 基化（CIMPH）占68%（15/22），明显高于TA（18%，6/34）。Yang S等报道[8]， SA较HP有更高频率的甲基化，92%的SA为CIMP，HP为73.4%；其中CIMPH，在SA为80.0%， HP则为51.9%。而按SA的各亚型分析，伴异常增生的锯齿状息肉（SPAPs）、微泡型 （microvesicular）锯齿状息肉（MVSPs）及杯状细胞（型）锯齿状息 肉（GCSPs）发生CIMP的频率则依次递减，其中伴异常增生的锯齿状息肉（SPAPs）文献报道CIMP的最高发生率可达92.3%[16]，而杯状细胞（型）锯齿状息肉（GCSPs）则为15.4%～46.2%[8, 16]。 3SA与MSIH散发性大肠癌在散发性结直肠癌中，有10%~15%发生MSI。MSIH的结直肠癌与HNPCC相似，都表现为MSIH，并常发生在近端结肠、边界较清楚、伴肿瘤浸润性淋巴细胞，但两者在启动 子甲基化、BRAF突变等基因水平上明显不同。已知HNPCC为生殖细胞MMR突变致DNA错配修复缺陷，其甲基化、BRAF突变频率明显较低。而 MSI的散发性CRC，则是由于hMLH1异常甲基化导致DNA错配修复缺陷，从而发生MSI。Nicholas JH [17]将结直肠癌分为MSI和MSS两组，发现MSI组（13例）的所有病例（100%）均有hMLH1基因启动子甲基化，其中有10例（76.9%）hMLH1蛋白表达缺失，而MSS组（4例）中无1例出现hMLH1基因启动子甲基化及hMLH1蛋白表达缺失。McGivern A[18]的研究显示散发性MSIH结直肠癌出现多基因甲基 化：59%的散发性MSIH CRC显示HMLH1、 HPP1、 MGMT、 p16及p14甲基化，73%显示MINTs1、2、12及31甲基化， BRAF突变率为74%。Kambara T [11]发现，BRAF突变常见于SSA及散发性MSIH CRC，两者均有DNA 异常甲基化。散发性MSIH结直肠癌与SA显示出的这些相似的遗传学特性，如MSI、hMLH1高甲基化及高BRAF突变率 等，表明两者的密切关联。由此，许多学者推测，由增生性息肉、混合 性息肉及锯齿状腺瘤构成的锯齿状通路可能是MSIH散发性结肠癌的发生路径[19]。人们还观察到， MSIH结直肠癌附近多见SAs、HPs，而罕见传统腺瘤[14， 17]。而Tsun LC[9]更直接观察到了HP演变为SA直至癌的形态变化，并发现11%的SA已发生粘膜内癌。总之， SA是一类独特的大肠腺瘤，目前广泛认为其是MSI散发性大肠癌的癌前病变。它与传统腺瘤存在诸多不同，在分子遗传学上，以具有MSI、CIMP及高频率的BRAF突变等为特点，其表遗传学改变（异常甲基化） 是发生MSI的主要原因，并被认为是肿瘤发生的重要环节。 4国内研究状况及展望国内对该病的认识较晚，至九十年代后期， 开始有学者撰文介绍SA，并陆续有小宗病例报道，迄今报道总例数仅50余例，且多为内窥镜病例报道，鲜有病理研究以及分子遗传学的深 入研究报道。临床上，SA相关病变如ACF、HP、MP等并不少见，但大多病理医师并未把SA作为一个独立疾病而进行诊断，常把其归入HP或一般腺瘤。国内有关SA的研究尚有许多空白，许多问题亟待探讨，如 流行病学情况、分子遗传病学状态等，给大肠癌研究提供了一个新的广 阔空间。 【参考文献】 ［1］Longacre TA, FenoglioPreiser CM. 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