中枢神经系统感染

中枢神经系统感染 中枢神经系统感染包括脑膜炎(脑膜或脊膜的炎症)，大脑炎(中枢神经系统受到细菌侵犯出现的脑部临床表现)，脑炎(中枢神经系统病毒感染引起的脑部临床表现)，脓肿以及蠕虫感染。中枢神经系统对各种病原体的侵犯有较强的抵抗力，但是脑和脊髓一旦受到感染则后果非常严重。 简介 中枢神经系统的感染性疾病，按病因分有病毒、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、寄生虫等引起的疾病。 中枢神经系统对各种病原体的侵犯有较强的抵抗力，但是脑和脊髓一旦受到感染则后果非常严重。如脑(脊)膜炎，通常由细菌或病毒感染引起。无菌性脑膜炎有时用来指病毒引起的脑膜炎症，但也可由自身免疫反应(如发生多发性硬化)、药物副作用(如布洛芬)或骨髓腔注入化学物质引起。脑炎是脑组织的炎症，常由病毒感染引起，也可以由自身免疫反应引起。脓肿是局限的感染，可在身体各部位形成，包括脑。细菌和其他感染源可通过多种途径感染中枢神经系统。可由血行感染或直接感染通过穿通性外伤、手术或邻近组织感染蔓延入颅。 病理 由于个体免疫反应的差异，同一病原体可以引起轻的、反复的甚至致死的疾病，也可以不引起疾病。血液中的蛋白不能轻易地弥散进入CNS，因此不利于抗体的产生。脑脊液(CSF)正常时可见到IgG及IgA但无IgM，因为IgM分子量要大些。体液免疫反应，往往形成抗原抗体复合体。这种反应常在血管内进行，导致神经组织内或邻近组织的严重的血管炎性反应。 炎性反应 CNS感染引起的炎性反应:由于病原体的毒力及机体的反应可表现(1)化脓性炎性反应，常由于化脓性细菌引起;(2)非化脓性炎性反应，如由于斑疹伤寒;(3)出血性反应，见于炭疽及某些病毒感染时;(4)组织细胞及肉芽肿性反应，见于慢性炎症过程。 髓鞘破坏 CNS感染时常有髓鞘的破坏:髓鞘的破坏可继发于神经元的受损，即神经元溶解性脱髓鞘(neuronolyticdemyelination)，另外一种称为轴周脱髓鞘(periaxialdemylination)。后者可见于病毒感染时，也可见于脱髓鞘疾病时。炎性过程中引起脱髓鞘的机制可能有下列5种:?病毒对少突胶 质细胞的直接细胞病理效应;?免疫介导的病毒对少突胶质细胞向性的改变;?免疫介导的对感染的少突胶质细胞的破坏;?病毒诱导的自身免疫性脱髓鞘;?旁观者”脱髓鞘。伴随脱髓鞘可能出现髓鞘再生，导致症状的缓解。一度以为只有周围神经髓鞘再生。这对恢复是非常重要的。 中枢神经系统感染 脑膜炎 脑膜炎是最常见的CNS感染:细菌引起脑膜炎与其有关的三种成分:(1)细菌包膜(2)细菌的细胞壁(3)脂多糖物质。某些细菌如流感杆菌、脑膜炎球菌等均在细胞外有一含多糖的包膜，这种包膜使细菌易于侵入宿主。革兰阳性菌与阴性菌的区别主要基于细胞壁。阳性菌壁含有大量多糖肽(peptidoglycan)，而阴性菌则只含少量;阳性菌胞壁还包含壁酸(teichoicacid)，而阴性菌则无。这两种物质都引起强烈的脑膜炎性反应。但阴性菌有脂多糖分子附着于外膜上，含有毒性脂质物质“脂质A”(lipidA)，细菌死亡时释出，作用似内毒素，也引起强烈的脑膜炎性反应。在脑膜炎过程中某些细胞因子起重要的炎性反应介导作用。如肿瘤坏死因子(TNFα;cachectin)以及白细胞介素-1。这两种物质均刺激血管内皮细胞粘附及促使中性白细胞进入CNS而触发炎性过程。血小板活化因子，花生四烯酸代谢物及其他白细胞介素亦参与这一炎性过程。而在CSF中体液因子及吞噬细胞的不足，病原体迅速分裂衍殖，并释出细菌胞壁或膜的成分，导致脑膜炎的迅速演变并损伤血管内皮细胞，血脑屏障(BB B)通透性亦因而增加，产生血管性水肿。由于大量多核白细胞进入蛛网膜下腔，释出毒性物质，这些毒性物质虽然是用以防御对抗病原体，但由于对“外来”及“自体”的鉴别能力的不足也引起细胞毒性水肿。这些情况都会进一步影响CSF动力学，脑代谢及脑血管的自我调节，如炎症不能得到控制，则将会产生严重脑水肿，颅内压增高及脑血循减少，进而导致神经元的损害，发生不可逆转的局灶性或弥散性脑损害。 治疗原则 主要是消灭或抑制病原体，这常常需要外力的介入，如抗菌药物以及清除病灶等。激发或促使机体的体液及细胞免疫机制有适度的改善，以增强防御及修复能力也很重要。另外，校正或调节病理生理机制以减轻炎性反应对靶器官的损害，保护脑的功能，注意水电解质的平衡等亦是冶疗的极为重要的辅助手段。 治疗方法 化脓性脑膜炎 中枢神经系统感染 美国疾病控制中心1990年根据1986年五个州和洛杉矶地区的调查认为流感杆菌(haemophilusinfluenzae)是最常见的化脓性脑膜炎的感染源，约占45%，其他有肺炎球菌占18%，脑膜炎双球菌14%。是那一种感染源感染?与年龄及季节有关。新生儿(<1个月)以B族链球菌为主(如缺乳链球菌)。婴幼儿(1个月至4岁)以流感杆菌为多。儿童及一般成人则以肺炎球菌及脑膜炎双球菌多些。治疗第一步是维持血压及纠正休克，并及时给予抗菌药物。如临床高度怀疑化脓性脑膜炎，不一定等腰穿或等待腰穿的结果，先根据年龄、季节特点针对性地给予抗菌药物，然后根据CSF化验结果调整药物。应选择较易进入BBB者，一般都采用静脉给药途径，以期有较高的血药浓度。新生儿首选氨苄青霉素加广谱头孢菌素，如头孢噻肟(cefotaxime)50mg/kg体重，每6小时1次或头孢三嗪(ceftriaxone;菌必治)50,100mg/kg体重，每12小时1次，均静脉给药。也可以氨苄青霉素加氨基甙类抗菌素，但要警惕听力或前庭功能受到损害。婴幼儿用广谱头孢菌素或加氯霉素。儿童及一般成人则静脉每日给予青霉素(儿童30万U/kg体重，成人2000万U，均分为4小时1次)或予头孢菌素(头孢噻肟2g静脉滴注，每6小时1次，头孢三嗪2g静脉滴注，每12小时1次)。年龄超过50岁成人除头孢菌素外最好再加氨苄青霉素。对那些有免疫功能受损或神经外科手术后的病人，根据病情可能需要应用或加用头孢他定 (ceftazidime;fortum)或万古霉素。选择头孢菌素时应选择CSF中浓度较高者或炎症时CSF中能达到治疗浓度者。常用的有头孢三嗪、头孢噻肟、头孢呋肟等。先锋必素(cefoperazone)虽为第三代头孢菌素，但不易通过BBB，不宜用于化脓性脑膜炎。 在应用抗菌素的同时，是否给予肾上腺皮质类固醇药物?仍是一个有争论的问题。近年多数学者认为可有助于减轻炎症、降低颅内压、改进脑灌注压、增加CSF中细胞因子(cytokine)的浓度，从而提高存活率，减少儿童的听力受损及其他神经系统后遗症的危险。因此儿童应加用皮质类固醇。可辅助给予地塞米松0.15mg/kg体重，静脉滴注，每6小时1次，共给4天。 结核性脑膜炎 典型病人诊断不难，但也有个别初期症状持续较长，表现为人格改变等;或发病急遽，进展快，很像化脓性脑膜炎。因此，对有结核性脑膜炎可能的病人应多次查CSF，包括细胞计数、分类、测血和CSF糖的比值、多 次涂片找抗酸杆菌等。免疫诊断方法，如ELISA及PCR等灵敏度及特异性均尚不够理想。 治疗:从流行病学角度判断，如所患为敏感菌株，根据WHO建议采用三联疗法:每日异烟肼10mg/kg体重，合用利福平及吡嗪酰胺(pyrazinamide)。这3种药在炎症情况下通过BBB均较好，治疗3个月，停吡嗪酰胺，异烟肼及利福平再继续用7个月。如系耐药菌株引起，则加用第四种药，链霉素或乙胺丁醇(ethambutol)。如致病菌对利福平不耐药，则治疗9个月已够。如发现系对利福平耐药菌株引起，则需要连续治疗18,24个月。也有人主张由于中国人对异烟肼为快速代谢型，因此，每日剂量可加大至600,1200mg，但以此种剂量与利福平合用很容易影响肝功能，因此，可舍弃利福平，用大剂量异烟肼加链霉素治疗结核性脑膜炎。对是否合并应用皮质类固醇仍有争议，多数人认为对降颅压，减轻脑水肿，减轻颅底粘连及椎管梗阻有帮助，有好转后逐渐撤停。 螺旋体感染 (1)梅毒:近年有上升趋势，但多为?、?期梅素，主要是脑膜血管梅毒。青霉素仍是首选药物，大剂量时仍可在CSF中获得有效的杀菌浓度。建议每日剂量为1200,2400万U/日，分为4小时1次，静脉滴注，10,14天为一疗程。如对青霉素过敏，则可用头孢三嗪1g肌注，每日1次，连用14天。或强力霉素(doxycycline)200mg，每日2次，连用21天。 (2)莱姆病:为Borreliaburgdorferi感染引起。中国流行病学研究，有23个省市有此螺旋体分布。经蜱咬传染，但被感染的蜱咬后不一定患莱姆病，因为人血清中有杀此种螺旋体的活性物质。但如发现有高滴定度的抗B.burgdorferi抗体，虽然没有症状，也应进行CSF检查，如异常则治疗，如正常则追随观察。对神经系统莱姆病的治疗，原则上同梅毒。对钩端螺旋体的治疗也是相同的。 霉菌感染 多种霉菌可侵入中枢神经系统，在免疫功能低下时发生机会增多。常见的有新形隐球菌，念珠菌，曲霉菌，毛霉菌等，以隐球菌为多见。 (1)新形隐球菌:CNS的新形隐球菌感染主要是脑膜炎，也可发生脑膜脑炎。当然也可累及颅神经，如视神经病变。隐球菌脑膜炎常表现为以高颅压为特点的亚急性脑膜炎。近年来多采取二性霉素B和氟康唑(fluconazole)联合治疗。氟康唑口服吸收良好，每日200,400mg，5,10天可达稳态，血药浓度达到10.1mg%,18.9mg%，超过对隐球菌的抑菌浓度(0.39,6.25mg%)。二性霉素静脉滴入，应逐渐增加剂量，总剂量为2,3g，有人主张同时椎管内给药，以增加CSF中二性霉素浓度。近年出现以微脂 粒(liposome)包裹的二性霉素制剂，副作用减少，剂量可增大。这两种药也可以单独治疗。有人以二性霉素B与氟胞嘧啶(5FC)联合用药，可增强疗效。其他咪唑类抗霉菌药尚有咪康唑、酮康唑等，虽然价格要便宜，但疗效稍逊，酮康唑肝毒性也大一些。 (2)毛霉菌病:为条件致病感染，可分为全身型与鼻眼脑型。全身型多发生于免疫功能低下时，鼻眼脑型则多见于糖尿病酸中毒病人。毛霉菌侵犯血管，发生血管炎导致血管闭塞，造成干性坏死，因而药物不易达到病灶处。毛霉菌病死亡率极高，必须早期诊断，配合外科切除病灶，积极抗霉菌药物治疗，才有存活希望。药物用二性霉素B或氟康唑，或联合用药。 寄生虫感染 (1)囊虫病:为常见病，由于摄入猪绦虫卵在人体内发育为囊尾蚴，成为囊尾蚴病或囊虫病。CNS囊虫病为中国症状性癫痫的最主要原因。根据囊尾蚴在CNS的部位及表现可分为6型:?无症状型;?脑实质型;?蛛网膜下腔型;?脑室型;?脊髓型;?眼型。上述类型可以合并发生于同一病人。临床表现与个体反应与囊尾蚴所在部位，数量以及是活的、正在死亡或已死亡有关。囊尾蚴的寿命平均为4,6年，因此，无症状的病人是不必治疗的。但应寻找感染的来源，如检查病人及接触密切的人有无猪绦虫病，如有则应进行驱绦虫治疗。脑室型因药物不易达到，一般需要手术摘除。其他类型在抗癫痫(如有)治疗的同时是否需要杀囊虫治疗?存在不同的看法。一部分人认为囊尾蚴有一定的寿限，只要断绝其新的来源，让其分期分批自然死亡较好，以免在抗囊虫药物作用下，囊尾蚴大批死亡，释出的毒素及异性蛋白反应会导致急性脑病，出现谵妄、意识迷乱、颅内压增高，甚至脑疝等，可以危及生命。但不少人认为抗囊虫治疗可以减少癫痫发作，减轻症状。即使出现反应，用皮质类固醇及渗透性利尿剂一般都能控制。Vazquez等报道240例有癫痫发作的脑囊虫病，经药物治疗后，囊虫减少82%，平均发作频度减少95%。3年后随访，54%已无发作。而49例未治疗的病人都仍继续有癫痫发作。240例治疗者无一例死亡。Takayanagui用抗囊虫药物治疗43例，3例因反应过大而停药，其中1例死亡。 常用药物有吡喹酮(praziquantel)及阿苯哒唑(albendazole)。各家所建议剂量及给药时间长短差异较大。吡喹酮最低血清有效浓度为10mg/L，有人用总剂量为120mg/kg体重，分2,4天服，也有人建议每日剂量为50mg/kg体重，连用15,21天。阿苯哒唑每日剂量为15mg/kg体重，连用30天，或20mg/kg体重，连服21天。有些前瞻性研究比较这两种药，总的看来以阿苯哒唑略优，但囊虫对这两种药物的敏感度也不尽相同，对一种药效果不理想时，不妨再试用另一种药。 中枢神经系统感染 (2)弓形体病:主要见于免疫功能受损病人。影像所见与淋巴瘤不易区别，可以表现有脑局灶性水肿并有环形增强，可以表现多发小灶出血，也有表现为多发斑块状钙化。治疗用磺胺嘧啶，首次剂量4g，以后每日6,8g，分4次给药。或乙胺嘧啶(pyrimethamine)，头3天，每日100mg，以后每日25,75mg，可加用叶酸。治疗时间建议长些，可能需要2个月以上。应警惕对骨髓的抑制，磺胺还应注意查尿。 (3)原发性阿米巴脑膜脑炎:棘阿米巴可以引起急性脑膜脑炎，也可以引起亚急性或慢性脑炎及多发性脑脓肿，以表现为肉芽肿性阿米巴脑炎为多。尚无有效的治疗方法。另一种自由阿米巴(naegleria)引起阿米巴性化脓性脑膜炎，如能及时诊断。二性霉素B有效。因病情急遽凶险，除全身途径给药外，应椎管内或脑室内给药，治疗至少持续10天。 (4)嗜酸粒细胞性脑膜炎:70年代初发现多由于血管圆线虫或棘颚口线虫感染引起，一般由于摄入不熟的软体动物及生鱼有关。病情的重、轻与年龄及摄入量的多少有关。前者病程绝大多数为良性，一般不需治疗，也可以试用噻苯哒唑(tiabendazole)。后者大部病人也会自愈，但神经根刺激症状较重，并有10%,15%的死亡率。如能早期诊断，可用乙胺嗪治疗。 支原体感染 支原体(mycoplasma)可以侵犯CNS，最常见的是白质脑炎，此外，可以引起有脑膜脑炎，颅神经病变，急性炎性脱鞘性多发性神经病(AIDP)。多数可以自愈，但脑炎常常留下一些后遗症。治疗:大环内酯类，如红霉素、阿奇霉素、四环素类;奎诺酮类(如环丙沙星及洛美沙星等)都有较好的疗效。 衣原体感染 衣原体(chlamydial)可以导致脑膜脑炎，也可以是AIDP的原因，对衣原体有效的药物:大环内酯类、四环素类、利福平及复方新诺明等。 疾病预后 免疫反应 近年对疾病过程中的细胞与体液免疫逐渐增加了认识，因而，对CNS感染发病机制和病理生理变化也有了更多的了解。由于免疫反应的不同，同一致病因子在不同人身上有的致病很轻，有的很重，有的出现反复。血清中的蛋白质不易弥散进入CNS，在正常情况下，CSF中只有少量IgG、IgA，而IgM因分子量较大不能进入。由于体液免疫反应，CNS感染时产生的抗体，形成抗体抗原复合物，这些复合物可引起血管炎或CNS的脱髓鞘反应。因 此，不仅病原体对CNS的直接侵袭影响，其引起的免疫反应亦对CNS造成损害。因此，在治疗控制感染源时，亦要考虑免疫反应造成的损害及提高机体的免疫能力。 影响因素 影响药物达到CNS的因素:CNS受头皮、颅骨、硬脑膜、蛛网膜及软脑膜很良好的保护，因此，感染不易侵入。脑还有从结构上防止有害物质进入CNS的一些保障，如血脑屏障(BBB)及血脑脊液屏障。这些屏障也影响了治疗用的药物进入CNS。BBB由紧密结合的毛细血管的内皮细胞、基膜及星形胶质细胞的足突所组成。其中内皮细胞是BBB的主要组织学基础。血脑脊液屏障除无胶质细胞的足突外，基本构成同BBB。因为脑内毛细血管的内皮细胞内的饮液小泡(pinocytoticvesiele)很少或缺乏，而且呈紧密结合。而体内其他部位，如膈肌毛细血管的内皮细胞饮泡小泡为59个/μl，而脑内毛细血管的内皮细胞中仅5个/μl。一般毛细血管内皮细胞间距宽的200,300μm，窄的也至少20,40nm，而脑的毛细血管内皮细胞间距<15nm。因此，可限制和控制水、电解质及大分子物质在血和脑之间的交换。细胞膜是脂相膜，因此，对脂溶性物质限制不大;而亲水疏脂的物质，尤其是离子型的则不易通过。BBB对微生物及其毒素和其他有害物质有一定的防止侵入作用。但如BBB受到损害，则其保护作用明显削弱。BBB也限制了某些治疗药物的进入脑内。如头孢类的头孢曲松(ceftriaxone)通过BBB较好，而头孢哌酮(cefperazone，先锋必)同为第三代头孢类抗菌素，则通过BBB不好，因此，CNS细菌性感染以选择前者为宜。 中枢神经系统感染 炎症时因脑内毛细血管内皮细胞有肌纤凝蛋白(actinomysine)，可导致强烈收缩，因而内皮细胞间隙增加，药物及其他分子量较大的物质通过能力增加。如一些原只存在血液中的抗体可漏至CSF中。原不易进入BBB的药物，因此在脑内亦可获得较高的浓度，从而达到治疗的目的。但一旦炎症好转，内皮细胞结合间隙亦随之而缩小，上述药物又变得不易进入脑内，浓度下降，造成感染的迁延或复发。另一方面，对CSF中特异性抗体的存在也要进行，最好同时查血、CSF中多种抗体的比值，特殊增高的可能更有意义。 影响药物进入脑及CSF中还有下列因素:(1)蛋白结合情况:因为弥散通过“膜”的率与游离的部分有关，而与蛋白结合的那部分是不易通过膜的。在平衡状态时，脂溶性药物在CSF中的浓度与血清中的游离部分相近;(2)离子化:如药物容易离解，则离解后的正负离子与水分子电荷偶极的相互吸引，更加亲水疏脂，更不易通过BBB;(3)分配系数 (partitioncoefficient)。药物的脂溶性程度对决定药物是否容易穿透BBB 及进入CSF起重要的作用。在pH7.4时所测得的分配系数越高的药物越容易进入BBB，如>0.1则CSF/血>0.1。 细菌性脑膜炎 细菌感染 细菌性脑膜炎是由细菌引起的脑膜炎症。 80%的细菌性脑膜炎由以下三类细菌感染所致，即脑膜炎奈瑟菌，流感嗜血杆菌，肺炎链球菌。正常情况下这些细菌广泛存在于外界环境中，并且可寄生在人体鼻和呼吸道内而不产生危害。偶尔这些病原菌可在没有明确诱因条件下感染中枢神经系统。脑膜炎也可由头颅穿通伤或自身免疫系统异常所致。细菌性脑膜炎较易发生在嗜酒、脾切除术后、慢性耳和鼻感染患者，以及肺炎球菌肺炎和镰状细胞贫血患者。 致病细菌 较少见的致脑膜炎细菌有埃希大肠杆菌(结肠和粪便中可发现)和克雷白杆菌。这些细菌感染可发生在头颅损伤、脑或脊髓手术后、广泛的血液系统感染或医源性感染基础上。但免疫系统功能紊乱的患者更易感染。有肾衰竭和服用皮质类固醇的患者较易发生利斯特细菌性脑膜炎。脑膜炎较常见于1个月至2岁的婴幼儿。除非有特殊的危险因素，成人患脑膜炎的机率少得多。在密切接触的人群中，如军事训练营，大学生宿舍，可出现脑膜炎双球菌性脑膜炎的小流行。 早期症状 脑膜炎的主要早期症状有发热、头痛、颈项强直、咽喉痛、呕吐，常伴发呼吸道疾患，颈项强直不一定有疼痛，但将颏部向下靠近胸部时，可引起疼痛或不能靠近。成人在24小时内上述症状可发展到高峰，儿童可能需要更长时间。青少年和成人可表现为烦躁、意识模糊、嗜睡，发展到木僵、昏迷、甚至死亡。感染可引起脑组织水肿，阻碍血流，引起中风样症状。有些人有痫性发作。沃-弗(Waterhouse-Friderichsen)氏综合征(由奈瑟菌引起的进行性加重感染)，表现为严重的恶心、呕吐、内出血、低血压、休克甚至死亡。 两岁以下的儿童患脑膜炎可表现为发热、拒食、呕吐、烦躁、抽搐、高声哭叫，囟门紧张甚至凸出。脑脊液循环受阻可致颅腔扩大(脑积水)。1岁以下的婴儿脑膜炎不像青少年和成人，可以不出现颈项强直。 腰椎穿刺 中枢神经系统感染 用一中空细针插入靠近脊髓末端的第3、4腰椎椎管，将脑脊液滴入试管，并将标本送实验室检查。查体时应特别注意异常皮疹(通常为红色或紫色斑点)、发绀、颈项强直和其他脑膜刺激征。一种体征是当将患儿头向胸部弯曲时，髋和膝不自主曲屈;另一种是当患儿大腿屈曲时，医生要伸直弯曲的膝关节有较大的抗力。一旦临床怀疑为脑膜炎，必须迅速判断感染源是细菌、病毒或其他类型感染。根据不同的病因采取不同治疗措施。为明确诊断、判断病原菌，可做腰椎穿刺。抽取脑脊液，检查其中的糖、蛋白、白细胞计数和分类、病原菌，并做培养，以便对不同的病原菌采用不同的抗生素进行治疗。除腰穿外，还可进行血、尿、呕吐物、咽试纸培养，检查皮肤脓液以帮助确诊。 应立即静脉输入抗生素或皮质类固醇控制炎症，可采用能控制引起脑膜炎细菌的1种或多种抗生素联用。1,2天后一旦检测出特异性病原菌，可改换为相应的特异性抗生素。同时应注意补液。医生要仔细观察颅内感染的并发症，细菌性脑膜炎(特别是奈瑟菌感染)可导致血压降低，需要 [1]采取另外的治疗措施。