17 阿尔茨海默氏症药物研究动态

17 阿尔茨海默氏症药物研究动态 第十七届全国医药经济信息发布会资料 阿尔茨海默氏症药物研究动态 许关煜 由著名影星Dame Judi dench 和Kate Winslet分别扮演年轻和晚年时期女主角的影片《长路将尽(Iris)》获得了巨大成功，荣获奥斯卡金像奖和英国学院奖两个奖项。该影片惟妙惟肖地刻画了英国两位杰出学者:文学家、小说家John Bayley和他的妻子，小说家及哲学家Iris Murdoch之间真挚的爱情，他们自上世纪50年代在牛津大学时代相爱，直至1999年Murdoch去世 [1995年她患上阿尔茨海默氏症(AD)]。这部影片唤起了公众对AD的广泛关注。 一、阿尔茨海默氏症治疗药物的开发情况 截至2004年12月，阿尔茨海默氏症治疗药物的全球开发情况:其中已上市药物13个，注册中2个，注册前1个，处于临床研究中总共69个，临床前109个。而中止、暂停和无开发报道的分别有63、2和164个。 二、全球市场状况及前景 在2001,2003年间，阿尔茨海默氏症市场值以年均19%的速率增长，进入市场和获得医疗补偿的阿尔茨海默氏症治疗药物日益增多推动了市场增长。人口老龄化和高度未满足的临床需求(特别是疾病后期)使这一市场蕴含着巨大的商机。此外，过去20年的研究增加了对疾病进程潜在机制的了解并提供了有效的新的作用靶点，从而使许多新药进入临床研究阶段。 益智药或抗阿尔茨海默氏症药物是神经变性市场的最大部分之一，占全球销售额的33%(2003年销售额为26亿美元，占全球CNS药物销售额的4%)。用于治疗阿尔茨海默氏症的药物市场自1996年多奈哌齐上市后稳定增长，2003年比上年同期增长21%。美国约占全球阿尔茨海默氏症治疗药物销售额的49%，欧洲销售额占全球销售额的比例从2002年的28%上升至2003年的33%。这主要归因于Lundbeck公司和森林制药公司的新NMDA受体阻断剂美金刚上市，并获得监管委员会认可，如英国NICE推荐本品用于中至重度阿尔茨海默氏症的治疗。最常用处方的抗阿尔茨海默氏症药物是卫材公司和辉瑞公司的多奈哌齐，1997年进入主要药物市场。2003年，本品的全球销售额为15亿美元，约占市场的54%。 另据预测，在全球七大药物市场，阿尔茨海默氏症患者人数将从1600万增加至2010年的2100万;阿尔茨海默氏症市场值2005年将达到61亿美元，2010年达到78亿美元。市场中主要的未满足需求是缓解疾病和预防疾病的药物。 许多制药公司将目光盯住此症也就不足为怪了。从事AD治疗药物研究开发的公司SFDA南方医药经济研究所 1 第十七届全国医药经济信息发布会资料 有美国礼来、Axonyx，瑞士Berna Biotech，英国葛兰素史克、CeNes、PhytoPharm、ReGen Therapeutics，日本藤泽，加拿大Neurochem，爱尔兰Elan和意大利Chiesi等。包括疫苗、鼻腔给药制剂、抗炎、神经元再生和干细胞治疗等等都被作为攻克此症的途径。世界药物研究开发信息数据库《Pharmaprojects》中收载处于III期临床开发阶段的AD药物共有7个;II期和I期临床的品种各有22和21个;临床前开发项目达110个。当然研究开发过程中并非所有项目能够得到完美结果，但AD治疗领域受重视的程度由此可见一斑。 尽管经过多年研究，迄今尚未找到治愈AD的办法，甚至对它的病因学基础仍不明了。研究提示此症的发病机制可能涉及脑低灌注(hypoperfusion)、发炎、基因突变和大脑分子损伤。AD患者有异常的淀粉样蛋白斑(clumps或淀粉样蛋白 plaques)和神经元纤维缠结(bundles of fiber或neurofibrillary tangles)。其时在控制记忆和其它精神能力区域的神经细胞凋亡，病人大脑中担负神经细胞间复杂信息传递的化学物质神经递质水平较低。 三、重要的化学治疗剂 目前临床可供使用的AD治疗药物共有18种。现拟对重要的品种作简要介绍。 由于神经细胞间信息传递被阻断，AD患者记忆受到干扰。习用的治疗药物包括若干乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂，它们能阻止乙酰胆碱酯酶进一步剥夺神经递质乙酰胆碱水平。 ?四氢氨基吖定 此类药物中他克林(Tacrine，即辉瑞公司的Cognex，通用名四氢氨基吖啶，1993年获批)最先上市。该产品由华纳兰伯特公司研制，它既可抑制血浆中的AchE，又可抑制组织中的AchE。给啮齿类动物一次鞘内注射本品10 毫克/公斤，可使其AchE活性降低70%。由于它具有高度脂溶性，因此极易透过血脑屏障。除了具有抑制AchE作用外，他克林还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体的亲合力是对烟碱型受体亲合力的100倍，治疗量的本品可与30%以上的毒蕈碱型受体结合。此外，本品还可促进乙酰胆碱(Ach)的释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。目前认为本品促进Ach释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发现AD患者用本品治疗后，脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度升高，推测本品部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能(serotonergic)及生长抑素能(somatostatinergic)神经系统而发挥临床作用。因此，本品对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。 然而他克林有肝毒性，尤其是引起转氨酶(ALT)水平升高，多数患者于停药后3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。其引起ALT升高的机制目前尚不清楚，一般认为是本品的代谢产物介导的毒性所致。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。推荐初始剂量为10 毫克/次，该剂量至少应维持6周，然后增加到80毫克/天，再间隔6周后可逐渐增加剂量至120,160毫克/天。在最初18周，需每2 SFDA南方医药经济研究所 第十七届全国医药经济信息发布会资料 周检测1次血清转氨酶水平，以后可以每3个月检测1次。若剂量增加时，应检测转氨酶1次/周，至少6周。 ?多奈哌齐 其后推出的AchE抑制剂日本卫材与辉瑞联合开发的多奈哌齐(donepezil，商品名Acricept)，于1997年1月和4月分别在美国和英国上市。它能选择性地抑制分解脑内神经递质的酶活性，使脑内乙酰胆碱量增加，补充脑细胞功能。与他克林相比，本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快，是AchE的一种可逆性抑制剂。服用本品的绝大多数患者，红细胞中AchE的抑制率大于60%。两项关键性III期临床试验结果显示本品耐受性良好，对大多数轻、中度AD患者是首选药物。不良反应主要发生于消化系统，常见的有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，极轻而短暂，并在继续治疗中消失。给药剂量选口服用0.03、0.1或0.3毫克/天。 ?卡巴拉汀 诺华公司的卡巴拉汀(rivastigmine，Exelon)属第二代AchE抑制剂，1997年底在瑞士推出，目前已在世界范围20余个国家，包括美国、英国和中国上市， ，可口服或透皮吸收，用于老年性和血管性痴呆处III期临治疗轻度至中度AD 床。它能选择性地抑制大鼠大脑皮层和海马中的AchE活性，而对纹状体、脑桥/髓质以及心脏中的AchE活性抑制力很小。多次临床试验证明，本品具有安全、耐受性好、无毒等优点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者也有独特的疗效。诺华公司称Exelon最显著的效果表现在认知能力上，如记忆力、注意力和方位感。不良反应较少且轻微，最常见的有恶心、呕吐、眩晕和腹泻，服药一段时间后就可消失。因此，本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的AchE抑制剂。产品有1、 1.5、3、4.5和6毫克规格的胶囊。推荐的起始剂量是1.5毫克/次，每日两次，用药2周后剂量可增加，最大剂量为12毫克/天。 ?加兰他敏 Janssen与Shire公司的加兰他敏(galantamine，Reminyl)也属第二代AchE抑制剂，用于治疗轻、中度AD，临床有效率为50%,60%。研究显示疗效与他克林相似，但没有肝毒性。可说是AD治疗的一个重大进展，对神经原中的AchE有高度选择性，在神经原及红细胞中抑制AchE的能力要比在血液中抑制丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AchE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品可能成为AD治疗的首选药物。在治疗开始的2,3周，患者有恶心、呕吐及腹泻等不良反应，以后即消失，在治疗后6,8周临床效果明显，推荐剂量为30,60 mg/天，一个疗程至少8,10周。 ?盐酸美金刚胺 2004年1月一种新药盐酸美金刚胺(memantine HCl，商品名Namenda，由森林制药从Merz公司受让许可)在美国上市。盐酸美金刚胺是唯一获得批准用于中度和严重阶段的AD治疗药物。在美国就医的450万AD患者中中度和严重阶段患者占据80%。SFDA南方医药经济研究所 3 第十七届全国医药经济信息发布会资料 -D-Aspartate(NMDA)受体，延缓能损害神经细 该药通过阻断大脑中N-甲基 胞的兴奋神经递质谷氨酸盐(glutamate)释放。本品在美国上市较原先预期要早，这有利于它取得强劲的市场地位。目前使用盐酸美金刚胺每月花费在120至160美元。其实早在1982年本品已在德国和卢森堡上市。现在欧洲、澳大利亚、韩国等10余个国家可购得。国内已着手进行开发。 森林制药公司将盐酸美金刚胺用于轻度至中度AD，最近将在美国提出注册申请。Merz公司和它的另一伙伴Lundbeck公司正在商讨在欧洲提出申请。盐酸美金刚胺将是第一个获准兼能用于早期和晚期AD药物。此外本品拓展用于血管性痴呆、神经痛、青光眼等适应证的III期临床试验正在进行之中。 美国研究评价了美金刚胺单用治疗轻度至中度AD，结果证实接受美金刚胺者较接受安慰剂者在认知功能和医生访谈印象改变两个方面有显著差异。口服10毫克剂量每天两次，美金刚胺能被充分耐受，副作用和不良反应发生率与安慰剂相当。 在欧洲试验中病人也是随机接受美金刚胺和安慰剂，于24周后两组在认知功能和医生访谈印象改变方面无明显差异，然而森林制药公司和Lundbeck公司称美金刚胺组在其他许多方面有明显改善。出现这种结果也许是病人对安慰剂的应答率较预期的高。 研究显示，美金刚胺可与乙酰胆碱酯酶抑制剂合用，两种类型药物作用于不同目标，在治疗中产生互补作用。美金刚胺与多奈哌齐合用较单用多奈哌齐更能减少中度至严重型病人认知功能衰退。 ?初乳素 ReGen Therapeutics公司正在研究对付AD的新途径，其开发的新药初乳素(colostrinin)现处于II期临床阶段，这是一种从初次生育母亲分泌的乳汁(初乳，colostrum)成分衍化得到的富含抗体的产品，据称能溶解AD患者大脑中的胶化纤维斑块。 ?鼻腔给药产品 AD治疗的另一途径是鼻腔给药，这样能确保药物直接作用，从而提高效果。设在美国华盛顿州Bothell的Nastech公司有一种鼻内给药产品正在进行临床前开发。与注射相比，药物通过鼻腔内传输，迅速、方便，且较少侵害作用，没有疼痛，病人可以自己用药。当然对鼻腔给药的安全性人们仍存有疑虑，特别是使用渗透增进剂和鼻腔,大脑传输的安全性。这是一个很活跃的研究领域。几种治疗剂，例如若干神经生长因子传输正被研究采取鼻腔传输途径。 四、疫苗 几家公司试图以疫苗预防AD，然而研究结果不尽相同。Elan公司对其与惠氏公司合作开发的AN-1792(betablock)，一种针对轻度至中度AD的免疫治疗剂作出了评价，由于在IIa期临床试验中4名病人出现中枢神经系统炎症，进展受到挫折，而后又有更多此类病例产生，该项目被终止。 不过，Elan作为今年在美国费城举行阿尔茨海默氏症和相关疾病国际会议的组 织者仍继续致力于与AD作斗争的任务，这家公司有两个免疫治疗剂项目与惠氏合作在早期4 SFDA南方医药经济研究所 第十七届全国医药经济信息发布会资料 开发之中，一项为单克隆抗体AAB-001，另一项为免疫偶合物ACC-001。其它从事本领域免疫治疗研究的公司或机构有Prana Biotechnology、Berna Biotech、Neuroche。 疫苗研究最大的困难是需要对各种类型AD有效。有关专家认为，AD事实上是一个包罗许多临床表现十分类似的复杂病症的术语，要用疫苗成功治疗AD，必须在病因学方面对AD重新明确定义，其本身也是一项艰巨使命。 五、血管生成机制(angiogenosis) 血管生成机制是AD药物研究领域中一个亮点。它在肿瘤治疗领域多年来已被进行深入探讨，第一个抗血管生成药物，Genentech公司阻断肿瘤组织供血的Avastin于今年2月在美国获准，用于结肠癌治疗。现在看来抗血管生成治疗对于延缓AD发展进程可能有效。 血管生成研究基金组织(Angiogenosis Foundation)和美国波士顿哈佛医学院的William Li及Anthony Vagnucci博士在Lancet(Vol.361，605,608，2003)上撰稿指出:AD可能是一种血管生成依赖性疾病。他们建议开发以大脑血管内皮细胞为作用目标的抗血管生成药物有可能防止和治疗AD。证据显示在AD患者大脑中内皮细胞起有害作用。美国Oklahoma大学的著名学者Paula Grammas博士等许多研究人员对于其在AD中扮演的角色也作了探讨。 Li及Vagnucci博士称，AD是由病理性血管生成介导的。大脑中新血管生长造成缺血和炎症反应。这也许可以解释许多不同类型药物——非甾体抗炎剂、降血脂他汀类、组织胺受体阻断剂和钙通道阻滞剂——能在AD患者身上显示效果。另外它们可能具有减少淀粉样蛋白斑生成的作用，从而阻断血管生成。 Li博士进一步指出，AD患者大脑中血管生成过程中形成的淀粉样蛋白斑和释放的神经毒素是非常有害的。使用一种抗血管生成药物来阻止这种作用，可延缓AD发展，对于在最早期阶段预防AD前景可能更为乐观。 治疗AD理想的抗血管生成候选药物必须能被充分耐受，副作用少而轻微，因为病人需要长期治疗。给药途径和方式也不能对肌体造成损害。诺华公司正在研究开发的PTK787是一个实例，目前进展相当顺利。 抗血管生成的工作事实上尚处在早期研究阶段，血管生成研究基金组织计划在今年晚些时候开展动物试验。 六、临床应用的AD治疗药物 5 SFDA南方医药经济研究所 第十七届全国医药经济信息发布会资料 6 SFDA南方医药经济研究所 第十七届全国医药经济信息发布会资料 SFDA南方医药经济研究所 7 第十七届全国医药经济信息发布会资料 8 SFDA南方医药经济研究所