盐酸曲美他嗪缓释片体外释放度研究

盐酸曲美他嗪缓释片体外释放度研究 ? 952?安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2011Aug;l5(8) 盐酸曲美他嗪缓释片体外释放度研究 沈炳香,聂松柳 (安徽医科大学附属六安医院,安徽六安237005) 摘要:目的以羟丙甲基纤维素为骨架材料制得盐酸曲美他嗪缓释片,并对释药机制 进行探讨.方法进行体外释放度试验, 研究体外释放度测定方法,辅料和加速稳定性试验对释放度的影响.结果制得的盐 酸曲美他嗪缓释片具有明显的缓释作用, 体外释放符合一级释药动力学规律.结论制备盐酸曲美他嗪缓释片的方法简单,适 于工业化生产. 关键词:盐酸曲美他嗪;缓释片;释放度;释药机制 Preparationandinvitrorelease0ftrimetazidine dihvdr0chl0ridesustained.releasetablets SHENBing.xiang.NIESong.1iu (LuanAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Luan,Anhui237005) Abstract:AimTrimetazidinedihydrochloridesustained— releasetablets(TDST)wereformulatedwithhydroxypropyl—methyleelluloseas thematrixmateriaandthereleasemechanismofthetabletsweredetermined.MethodsTheeff ectsofdeterminationme~ods.mainex. cipientsandacceleratedstabilitytestonthesustained— releasecharacterwerestudied.ResultsTheresultsindicatedthattheTDsThad allexpectedsustained-releasequality.anddrugreleasepattemwasinaccordwiththefirstorde rkinetics.ConclusionTheme~odiS simpleforthepreparationofTDST.andusefu1forthelarge—sereproduction. Keywords:trimet~idinedihydrochlofide:sustained— Teleasetablet:dissolutionrate:releasekinetics:coITelationtest 2.4溶液稳定性试验取上述线性关系考察的高,中,低浓 度的溶液,分别于2,4…6812,24h测定,溶液的吸收度无明 显变化,RSD均小于2%,结果说明测定溶液在24h内基本保 持稳定. 2.5体外释放度的测定测定3批雷诺嗪缓释片(批号: 20041008,20041009,20041010)的释放度,参照中国药典2010 年版二部附录XD释放度测定法第一法的装置和文献方 法J,以盐酸溶液(9—1000)900ml为溶出介质,于37~C将 药物制剂放入转篮中,转速为100r?min,,分别在2,6,12h 取溶液5rnl,滤过,并及时在操作容器中补充同温度的溶出介 质5ml,分别精密量取续滤液3ml,再加溶出介质3ml混匀, 于272nm波长处测定吸收度;按回归方程计算累积释放百分 率.测定结果见表2. 表2释放度测定结果(n=6)(X?SD) 以上测定结果表明,三批样品在2,6,12h的释放量均分 别相应为标示量的30%以上,印%以上与70%以上,符合缓 释制剂的基本要求.与文献报道的原研制剂(制剂C)的释放 特征基本一致. 3讨论 国内外有文献报导雷诺嗪缓释片的药动学研究'],制 剂含量测定和释放度研究的报道相对较少,本研究参照已 有的报道建立了释放度测定方法,方法学研究表明,溶出介质 和测定波长选择合理,方法的线性关系,回收率及释放均一性 均良好,测定溶液在24h内基本稳定,2,6,12h的释放量均 符合缓释制剂的基本要求.该方法简便易行,准确可靠,可用 于雷诺嗪缓释制剂的释放度研究. 参考文献: [1]SiddiquiMA,KeamSJ.Ranolazine:areviewofitsuseinchronic stableanginapectoris[J].Drugs,2006,66(5):693—710. 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(收稿日期:2010—12—19) 安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2011Aug;15(8)?953? 盐酸曲美他嗪(TrimetazidineDihydrochloride,又称心康 宁,三甲氧苄嗪)是哌嗪类衍生物,主要应用于心绞痛的治 疗,国外上市剂型为缓释制剂(法国施维雅公司,商品名:万 爽力),其用法为每日二次,每次一片(35mg)"J.缓释制 剂可提高药物作用的选择性,稳定体内血药浓度,提高血药浓 度的谷峰比值(T/P),减少给药次数,方便患者服用,同时参 照国外已上市产品的剂型,本文开展了盐酸曲美他嗪缓释片 制备,体外释放度研究等工作. 1仪器与材料 ZP一19型旋转式压片机(上海第一制药机械厂);RCZ-5A 型释放度测定仪(天津大学精密仪器厂);HP8453型紫外分 光光度仪. 盐酸曲美他嗪对照品(中国药品生物制品检定所,批号: 100889-200901);盐酸曲美他嗪原料药(北京万生药业有限 责任公司,批号:090601,纯度99.8%);盐酸曲美他嗪缓释片 (自制,35mg/片);微晶纤维素(MCC,营口奥达制药有限公 司);药用乳糖(上海风鸿贸易有限公司);聚维酮K30(PVP, 上海运宏化工有限公司);糊精(湖州展望药业有限公司);羟 丙甲纤维素(HPMC,英国卡乐康公司上海办事处);二氧化硅 (SA). 2方法 2.1盐酸曲美他嗪缓释片的制备将盐酸曲美他嗪和辅 料分别过100目筛.称取处方量的盐酸曲美他嗪,乳糖,糊 精,微晶纤维素和羟丙甲纤维素K4M,过80目筛使之混合均 匀.在原,辅料细粉中加适量2%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶 液,混匀制成软材.过24目筛制湿颗粒,50,60?干燥,18 目筛整粒,加入微粉硅胶,压片即得. 2.2分析方法的建立 2.2.1吸收波长的选择精密称定盐酸曲美他嗪对照品适 量,用水制成浓度约为l6mg?L的对照品溶液,照紫外分 光光度法,在200,400rim波长范围内扫描,结果盐酸曲美他 嗪在(230?2)nm波长处有最大吸收,按本缓释片配方称取 辅料同法制备辅料溶液,结果辅料在此波长无吸收.故选择 230nm波长为测定波长. 表l溶液回收率测定 结果表明,本法回收率较高,能达到含量测定的要求. 2.2.2标准曲线的制定精密称取盐酸曲美他嗪对照品 35.2mg于50ml量瓶中,用稀释液溶解并稀释至刻度,分别 精密吸取0.5,1,2,3,5ml于1OHIi量瓶中,摇匀,分别取2O l注入液相色谱仪,记录色谱图,以峰面积对应的浓靡进行 回归处理,线性方程为Y=14700X+54643R=0.999,结果 表明:浓度在35.2,352.0mg?L范围内,盐酸曲美他嗪的 峰面积与浓度呈良好的线性关系. 2.2.3稳定性试验取线性关系用140.8mg?L的溶液, 分别于0,1,2,4,6h取2Ol注入液相色谱仪,记录色谱图, 其峰面积RSD为1.36%.结果表明,对照品溶液在6h内稳 定性良好. 2.2.4精密度试验取140.8mg?L的对照品溶液20l, 注入液相色谱仪,连续进样6次,记录色谱图,其峰面积RSD 为1.06%.结果表明,本法的重复性良好. 2.2.5样品回收率试验精密称取盐酸曲美他嗪对照品约 28,35,42mg分别于250ml量瓶中,再分别按处方比例加入 空白原辅料适量,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤 液2Ol注入液相色谱仪,记录色谱图.测定结果见表4. 表2盐酸曲美他嗪缓释片处方 2.2.6含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年 版二部附录VD)测定. 色谱条件及系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶 为填充剂,以磷酸缓冲盐(取50mmol?LK:HPO和3g庚 烷磺酸钠,加水稀释至1000ml,用磷酸调节pH至3.0)一乙腈 为80:20为流动相,检测波长为230am,理论塔板数以盐酸曲 美他嗪峰计算不低于2000. 测定法:取本品1O片,精密称定,研细,精密称取细粉适 量(约相当于盐酸曲美他嗪35mg)于250ml量瓶中,加水适 量溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液2Ol注入液相 色谱仪,记录色谱图,另精密称取盐酸曲关他嗪对照品适量, 同法操作,按外标法以峰面积计算含量,即得. 2.2.7释放度测定转篮法:照释放度测定方法(中国药 典2005版二部附录xD),采用溶出度测定法(中国药典2005 年版二部附录xC)第三法装置,以水为释放介质,转速为50 r?min,,依法操作,在0.5,2,6h分别取3ml溶液滤过,及 时往操作容器中补充同温等体积水3ml,照含量测定项下的 色谱条件,取20l注入液相色谱仪,记录色谱图;另精密称 取盐酸曲美他嗪对照品约35mg于250ml量瓶中,用水溶解 并稀释至刻度摇匀,作为对照液,同法测定,计算每片在各时 间的释放量,每片在0.5,2,6h的释放量分别为:15%, 40%,40%,75%及75%以上,均应符合规定,如果各时间测 定值有1片不符合规定,但其平均释放量符合规定范围,仍可 判为符合规定,如最后时间释放量有1片低于标准规定的 10%,则另取6片复试.初复试的l2片,其平均释放量应符 合各时间规定范围,且最后时间释放量低于规定值10%者不 超过2片,亦可判为符合规定. 加速稳定性考察试验取按上市包装的盐酸曲美他嗪缓释 安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2011Aug;15(8) 片,置4o,相对湿度75%条件下放置6个月. "2.2.6,2.2.7"项下方法测定含量和释放度. 3结果与讨论 取出,分别按处方二释放慢.分析原因:HPMCKSOM粘度大,虽然用 3.1缓释片处方组成,含量,体外释放度及释药动力学测定 按"2.2.6,2.2.7"项分别测定不同处方组成的盐酸曲美他嗪 缓释片含量和体外释放度,并经Excel软件处理释放数据. 测定结果见表5. 表3盐酸曲美他嗪缓释片释放度测定结果(n=6) 处方一释放过慢.分析原因:HPMCK50M粘度过大,导 致释放过慢.且用5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制软材,制出 的颗粒硬,片剂表面粗糙. 量减少,但仍导致释放太慢. 处方三释放较好.与上市样品相比,释放性能相当确 定最终处方为处方3. 按处方3制备三批样品,并与国外上市制剂进行释放度 的测定,测定结果见表4,图1. 图1三批样品和国外上市晶的释放速率图 表4三批试制品和国外样品的释放度测定结果 注:t为时间(rain),Y为释放度(%) 结果表明,三批试制样品和国外上市品体外释药模型均 为一级释药动力学方程(r>0.99).符合中国药典2010年版 附录"缓释,控释制剂指导原则"缓释制剂释药特征要求.体 外释放度测定结果符合盐酸曲美他嗪缓释片质量标准中的释 放度标准要求(O.5h:15%一40%;2h:4O%一75%;6h:大于 75%). 3.2影响盐酸曲美他嗪缓释片体外释放度的因素释放 度测定方法的影响以经脱气处理的蒸馏水为释放介质,分别 采用转篮法和桨法测定盐酸曲美他嗪缓释片(处方3)释放 度,结果显示用桨法测定时,盐酸曲美他嗪缓释片释放度快于 转篮法,如图2所示.因此采用转篮法作为释放度测定方法. 褂 橙 : 豳2不同测定方法对释放度测定的影响 由表5的实验结果可知,盐酸曲美他嗪缓释片释放度受 HPMC用量影响较大,释放度随HPMC用量增加而降低, HPMC用量在100mg?片时,释放度符合盐酸曲美他嗪缓 释片质量标准要求.以下试验均以处方3样品作为考察供试 样品. 表5盐酸曲美他嗪缓释片稳定性考察前后含量及释放度变化 (,n=6)' 项目考察前考察后 批号0910o1 含量/%99.75 释放度0.5h28.34 /%2h58.10 6h87.9O o91o02o9lo0309l0D10910o2?l0D3 98.9399.4298.8798.6698.97 28.5428.3226.7525.3826.89 58.2558.O656.7055.4355.97 88.1687.8984.1186.0o85.34 加速稳定性试验的影响按"2.2.8"项下方法,试验3批 样品,并分别测定考察前后含量,释放度变化情况.结果见表 7.结果表明,4|D?,相对湿度75%加速考察6个月,盐酸曲美 他嗪含量不变,释放度略有下降,但仍在标准要求范围内,说 明按按选定的处方工艺试制的样品质量稳定,切实可行. 4讨论 通过盐酸曲美他嗪缓释片制备和体外释放度试验研究, 制得的盐酸衄美他嗪缓释片质量稳定,重现性好,符合盐酸曲 美他嗪缓释片标准要求.体外释放符合一级释药动力学规 律,具有明显的缓释作用. 本品是骨架型缓释制剂,主要骨架材料是HPMC所以 HPMC的规格选型及在处方中的比例是调节释放度的关键. 同时,压片前应保持制软材,整粒混合的均一性,则是质量工 艺控制上不可忽视的条件. 安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2011Aug;15(8?955. 近红外漫反射光谱快速测定 山茱萸醇提物马钱苷和熊果酸含量方法 张铮 (安徽省马鞍山市药品检验所,安徽马鞍山243000) 摘要:目的应用近红外漫反射技术和化学计量学的方法对山茱萸醇提物马钱苷和 熊果酸进行定量分析.方法通过偏最小 二乘法建立数学模型,对预测集进行预测,并对实际样品的含量进行测定.结果36 个样品经内部交叉验证建立预测模型,马 钱苷和熊果酸内部交叉验证的均方差MSECV=0.393和0.043.用8个验证样品进 行外部验证,预测值与真实值的相关系数 R2=98.4%和98.9%,RMSEP=0.239和0.0392.方法重现性 RSD=0.8%&0.6%(n=5),方法稳定性RSD=0.4%&0.7%(n = 3).结论本方法快速简便,结果准确,适用于涉及企业的药品进行快速检查或质量控 制. 关键词:近红外;漫反射光谱;山茱萸;定量分析 Developmentofanear.infrareddiffusemethodforrapiddeteminati0n0f astilbinandursolicacidinalcoholextractfr0mcornusfncinalis ZHANGZheng (Ma'anshanInstituteforDrugControl,Maanshan243000) Abstract:AimToapplynearinfrareddiffusereflectancespectrophotometry(NIRDRS)andc hemometricstothequantitativeanalysisof Comusfficinalis.MethodsPa~ialleastsquares(PLS)regressionmodelsweresetupusingaca librationset(36samples).Thevalida- tionsetwassetupby8samples.Thismethodwasappliedtopredictthevalidationsetanddetectt hesamples.ResultsThedetermina— tioncoefficientsR2was98.4%&98.%asindicatedfromtheCi'OSS— validationofAstilbinandUrsolicacid.andthetruemeanpredictive errorofRootmeansquareerrorofcrossvalidation(RMSECV)was0.393&0.043.Thecorrelationcoefficientofthetruevalueandpre- dictionvaluefromvalidationwas98.4%&98.9%.RMSEPwere0.239and0.0392.ThereproducibilityofmethodRSDwere0.8%& 0.6%(n=5).ThestabilityofmethodRS[1were0.4%&0.7%(n=3).ConclusionNIRDRSmethodwassimple,rapidandaccurate. Themethodcouldbeappliedinrapidqualitativeandquantitativeanalysisofdrugsofmanufac turer.? Keywords:nearinfrared;CO133USofficinalis;azithromycindispersibletablets;quantitati veanalysis 山茱萸(FructusComi)为山茱萸科植物山茱萸Comusof- ficmalisSieb.etZucc.的干燥成熟果肉.始载于《神农本草 经》,具有补益肝肾,涩精固脱的功效,用于眩晕耳呜,腰膝酸 痛,阳痿遗精,崩漏带下,大汗虚脱,内热消渴等症,广泛用于 中成药中,如六味地黄丸,杞菊地黄丸等.山茱萸的主要有效 成分为马钱素,山茱萸总皂甙,熊果酸,齐墩果酸等0'. 马钱苷具有调节人体免疫功能的作用,较广泛应用于临 床.熊果酸具有镇静,抗炎,抗菌,抗糖尿病,抗溃疡,降低血 糖等多种生物学效应.近年来发现,熊果酸具有抗致癌,抗促 癌,诱导F9畸胎瘤细胞分化和抗血管生成作用,极有可能成 为低毒高效的新型抗癌药物. 目前有关山茱萸有效成分的检测方法报道有比色法,薄 层色谱,气相色谱一质谱法,荧光光谱法,薄层扫描法,高效液 相色谱法等,这些方法或需要较长的分析时间,或需要较复杂 的样品预处理过程,或难以提供相对稳定的数据,更难以实现 在线检测J. 本章以山茱萸醇提物浸膏为研究对象,利用近红外漫反 射光谱技术,运用偏最小二乘算法(PLS)建立数学模型, 对山茱萸提取物中的有效成分马钱苷,熊果酸含量进行快速 检测. 1仪器与试药 1.1仪器Waterse2695液相色谱仪(美国Waters公司); Waters2998PhotodiodeArrayDetecter二极管阵列检测器(美 国Waters公司);Empower色谱工作站(美国Waters公司). 参考文献: [1]周光荣.盐酸曲美他嗪治疗稳定型心绞痛临床疗效分析[J].中 国现代药物应用,2010,4(18):20—1. 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