护肝片工艺规程

护肝片规程 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 题目:护肝片工艺规程 制订人: 20 年 月 日 编码:TS-SC-091-02 审核人: 20 年 月 日 颁发部门:生产技术部 批准人: 20 年 月 日 执行日期:20 年 月 日 分发部门:质量管理部、生产技术部、生产车间。 目的:规范护肝片的工艺，保证护肝片每批次质量相对稳定。 范围:适用于护肝片的生产。 职责:生产车间负责执行本工艺规程，QA、生产技术部管理人员负责监督实施。 内容: 目 录 一、产品概述 二、生产工艺流程图 三、原辅料、包装材料汇总表及质量依据 四、中间产品标准与方法 五、成品质量标准及检验方法 六 法定处方及工艺处方 七、操作过程及工艺条件 八、产品收得率和物料平衡计算方法 第 1 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 一、产品概述 1、品名: 通用名称:护肝片 汉语拼音:Hugan Pian 2、规格:糖衣片(片芯重0.35g)。 3、成份:柴胡、茵陈、板蓝根、五味子、猪胆粉、绿豆。 4、性状:本品为糖衣片，除去糖衣后显褐色;味苦。 5、功能主治:疏肝理气，健脾消食。具有降低氨基转移酶作用。用于慢性肝炎及 早期肝硬化等。 6、用法用量:口服。一次4片，一日3次。 7、贮藏:密封。 、包装:药用铝塑泡罩包装;每盒24片。口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装;每8 瓶100片。 9、有效期:暂定18个月。 10、执行标准:《中国药典》2010年版一部 11、批准文号:国药准字Z20054905。 二、生产工艺流程图 1、干浸膏生产工艺流程: 五味子 中药材 绿豆 挑选 挑选 挑选 清洗 粉碎 粉碎 水提* 醇提* 干燥* 洁净管理区 粉碎* *表示重要监控工序 第 2 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 2、制剂生产工艺流程: 浸膏粉、辅料 备料 制粒* 压片* 包衣* 煮糖 内包材 内包装* 10万级洁净区 外包装* 蒸肉 *表示重点监控工序 外包材 寄库 三、原辅料、包装材料汇总表及质量标准依据 品种名称 质量标准依据 柴胡(药材、饮片) 《中国药典》2010年版一部 《中国药典》2010年版一部 茵陈(药材、饮片) 《中国药典》2010年版一部 板蓝根(药材、饮片) 《中国药典》2010年版一部五味子(药材、饮片) 《中国药典》2010年版一部 猪胆粉 《山东省中药材标准》 绿豆 《中国药典》2010年版二部 硬脂酸镁 《中国药典》2010年版二部淀粉 滑石粉 《中国药典》2010年版一部 蔗糖 《中国药典》2010年版二部 明胶 《中国药典》2010年版二部 虫白蜡 《中国药典》2010年版一部 二甲硅油 《中国药典》2010年版二部 塑料瓶 企业标准 护肝片包装材料 企业标准 四、中间产品标准与方法 1、浸膏项目与要求: 第 3 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 项目名称 企业标准 性状 棕色至褐色;味苦 (1) 应符合规定 鉴别 (2) 应符合规定 水分 ?4.0% 每g含五味子以五味子醇甲(CHO)，不得少于24327含量 1.1mg。 细菌数?700cfu/g 霉菌和酵母菌数?30 cfu /g 大肠埃希菌每1g不得检出 微生物限度 大肠菌群,30 个/g 沙门菌每10g不得检出 2、中间产品项目与要求: 颗粒 糖衣片 项目名称 素片 为糖衣片，外观应完整棕色至褐色颗粒;味性状 棕色至褐色片;味苦 光洁，色泽均匀 苦 (1) 应符合规定 鉴 别 (2) 应符合规定 重量差异 ?4.0% 崩解时限 ,30分钟 ,50分钟 水分 ,6.5% ,5.5% 每g含五味子以五味子 含量 醇甲(CHO)，不得 24327 少于0.95mg 3、成品检测的项目与要求: 项目名称 法定标准 内控标准 为糖衣片或薄膜衣片，除去包本品为糖衣片，除去糖衣后显性状 衣后显棕色至褐色;味苦 棕色至褐色;味苦 (1) 应符合规定 应符合规定 鉴别 (2) 应符合规定 应符合规定 崩解时限 ,60分钟 ,50分钟 水分 —— ,5.5% 每片含五味子以五味子醇甲每片含五味子以五味子醇甲含量 (CHO)，不得少于0.28mg (CHO)，不得少于0.32mg 2432724327 细菌数?10000cfu/g 细菌数?700cfu/g 微生物限度 霉菌和酵母菌数?100 cfu /g 霉菌和酵母菌数?30 cfu /g 第 4 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 大肠埃希菌每1g不得检出 大肠埃希菌每1g不得检出 大肠菌群,100 个/g 大肠菌群,30 个/g 沙门菌每10g不得检出 沙门菌每10g不得检出 五、成品质量标准及检验方法 1、成品质量标准依据:《中国药典》2010年版一部 2、检验方法: 【处方】 柴胡 313g 茵陈313g 板蓝根313g 五味子168g 猪胆粉20g 绿豆128g 制成 1000片 【制法】 以上六味，绿豆粉碎成细粉;柴胡、茵陈、板蓝根加水煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液合并，减压浓缩至适量，喷雾干燥成细粉，与适量的绿豆细粉混合，或取滤液，减压浓缩至适量，与适量的绿豆细粉混合，减压干燥，粉碎成细粉;五味子粉碎成粗粉，用75%乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至适量，与剩余的绿豆细粉混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入猪胆粉、上述细粉和适量的辅料，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。 【性状】 本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显棕色至褐色;味苦。 【鉴别】 (1) 取本品，糖衣片除去糖衣，研细，取2.5g，置烧瓶中，加正己烷50ml，冷浸过夜，于80,85?加热回流2 小时，滤过，药渣备用，滤液低温蒸干，残渣加乙酸乙酯2ml 使溶解，作为供试品溶液。另取五味子乙素对照品，加甲醇制成每1ml 含1mg 的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录? B)试验，吸取上述两种溶液各 2μl，分别点于同一硅胶,,254 薄层板上，以甲苯,乙酸乙酯(9:1) 为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm) 下检视。供式品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 (2) 取[鉴别](1)项下正己烷提取后的药渣0.5g，挥尽正己烷，加10,氢氧化钠溶液5ml ，在120?水解4 小时，冷却后用盐酸调节pH值至2,3 ，移至离心管中，用水洗涤容器，洗液并入离心管中，离心，取上清液，用乙酸乙酯20ml振摇提取，提取液置水浴上蒸干，残渣加乙醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取猪去氧胆酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录? B)试验。吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶,薄层板上，以异辛烷,乙醚,正丁醇,冰醋酸,水(10:5: 3 :5:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10,硫酸乙醇溶液 ，在105?加热至斑点显色清晰，置紫外光灯 (365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。 【检查】 应符合片剂项下有关的各项规定(附录? D)。 【含量测定】 照高效液相色谱法(附录? D)测定。 第 5 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;甲醇,水(63:27)为流动相;检测波长为250nm。理论板数按五味子醇甲峰计算应不低于2000。 对照品溶液的制备 取五味子醇甲对照品适量，精密称定,加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。 供试品溶液的制备 取本品10片，除去包衣，精密称定，研细，取0.7g，精密称定，加乙醇乙酯25ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，用乙醇乙酯30ml分次洗涤滤渣及容器，洗液与滤液合并，蒸干，残渣用甲醇溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl ，注入液相色谱仪，测定，即得。 本品每片含五味子以五味子醇甲(CHO)，不得少于0.28mg。 24327 六、法定处方及工艺处方: 1、法定处方: 柴胡313g 菌陈313g 板蓝根313g 五味子168g 猪胆粉20g 绿豆128g 适量淀粉、硬脂酸镁 共制成 1000片 2、浸膏处方 柴胡313Kg 菌陈313Kg 板蓝根313Kg 五味子168Kg 猪胆粉20Kg 绿豆128Kg 共制成 浸膏315Kg 3、制粒处方 护肝片浸膏315Kg 淀粉32Kg 硬脂酸镁3Kg 共制成 100万片 4、包糖衣物料量(每65kg素片一锅) 蔗 糖 30? 滑石粉 30? 明 胶0.2-0.35? 虫白蜡 60g 红氧化铁色素 120g 二甲硅油 5ml 七、操作过程及工艺条件 1、净制:各药材按下表所述净制，要干燥的药材在干燥后称重，不用干燥的药材在挑选后清洗前称重。 药材 净制方法 药材损耗率 柴胡 挑选，除去杂质和残茎，洗净。 1% 茵陈 挑选，除去残根和杂质，绵茵陈筛去灰屑，洗净。 1% 第 6 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 板蓝根 挑选，除去杂质，洗净 1% 五味子 挑选，除去杂质，粉碎成粗粉。 1% 绿豆 挑选，粉碎成细粉 1% 2、柴胡、菌陈、板蓝根药材提取 (1)检查操作间清场是否彻底，是否有清场合格证，其清场合格证是否在有效期内，设备“清洁合格”标志是否在有效期内。如果不能达到以上条件，或超过其效期，应进行清场、清洁操作达到以上条件。 (2)第一次提取:取柴胡、菌陈、板蓝根，加入药材量的6倍饮用水，进行煎煮2小时。 (3)第二次提取:待第一次的药液放尽后，加入5倍量的水，按第一次的方法操作，煎煮2小时。 (4)滤过，合并滤液，静置48小时，取上清液。 (5)浓缩:浓缩时，打开真空泵，药液从储存罐吸入浓缩罐中浓缩。待煎液减压浓缩成相对密度为1.30(80?)的清膏，用洁净的容器盛装，放冷后密封。流膏应存放在4,8?冷库保存。 (6)及时填写批生产记录、设备运行记录等有关记录。 (7)完成以上操作，及时按设备清洁SOP进行清洁，对操作间进行清场，请QA员检查合格后发给“清洁合格”标志和“清场合格证”。 3、五味子提取 (1)检查操作间清场是否彻底，是否有清场合格证，其清场合格证是否在有效期内，设备“清洁合格”标志是否在有效期内。如果不能达到以上条件，或超过其效期，应进行清场、清洁操作达到以上条件。请QA员发给生产状态卡。 (2)第一次提取:加入75%乙醇(约药材量的6倍)进行回流提取3小时 (3)第二次提取:待第一次的药液放尽后，加入5倍量的75%乙醇，按第一次的方法操作，提取2小时。 (4)第三次提取:待第一次的药液放尽后，加入5倍量的75%乙醇，按第一次的方法操作，提取1小时。 (5)合并提取液，滤过，关掉所有的阀门，开启真空泵，将药液从贮罐吸入浓缩罐中(罐容量的一半)。打开蒸汽阀门，打开蒸馏阀门和冷却水阀，收集乙醇液，如法操作至全部药液的乙醇回收完毕。稀膏继续减压浓缩，制成流膏(密度为1.28，80?)，用洁净的容器盛装，放冷后密封。流膏应存放在4,8?冷库保存。 (6)及时填写批生产记录、设备运行记录等有关记录。 (7)完成以上操作，及时按设备清洁SOP进行清洁，对操作间进行清场，请QA员检查合格后发给“清洁合格”标志和“清场合格证”。 3、 制浸膏: 第 7 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 (1)检查操作间清场是否彻底，是否有清场合格证，其清场合格证是否在有效期内，设备“清洁合格”标志是否在有效期内。如果不能达到以上条件，或超过其效期，应进行清场、清洁操作达到以上条件。 (2)柴胡、茵陈、板蓝根的清膏，与79%绿豆粉混合，五味子提取稠膏与21%绿豆粉混匀，使流膏成糊状后，用洁净的不锈钢盘盛铺，置清洁合格的干燥柜中，从上往下摆放整齐，待放满后，关紧柜门，打开真空泵，打开蒸汽阀，于75?以下干燥成浸膏。 (3)已干燥的浸膏必须从下往上取出并在洁净区内的洁净操作台上脱盘操作。 (4)经制好的浸膏，用一次性的塑料袋子作内袋装好，外加清洁的编织袋，置车间干燥贮藏间内，放冷后分别扎实两个袋口，内外贴上该品种标签，交车间中间站称量、记录。 (5)及时填写批生产记录、设备运行记录等有关记录。 6)完成以上操作，及时按设备清洁SOP进行清洁，对操作间进行清场，请QA员( 检查合格后发给“清洁合格”标志和“清场合格证”。 4、粉碎: (1)检查操作间清场是否彻底，是否有清场合格证，其清场合格证是否在有效期内，设备“清洁合格”标志是否在有效期内。如果不能达到以上条件，或超过其效期，应进行清场、清洁操作达到以上条件。 (2)按粉碎进行操作，取猪胆粉与浸膏细粉混合均匀，过筛，即得护肝浸膏粉。 (3)粉碎好的浸膏粉过筛后用一次性的塑料袋子作内包装，外包用清洁的编织袋，并分别扎好两个口子，填写好的盛装单或标签存在洁净袋子内外。 (4)及时填写批生产记录、设备运行记录等有关记录。 (5)完成以上操作，及时按设备清洁SOP进行清洁，对操作间进行清场，请QA员检查合格后发给“清洁合格”标志和“清场合格证”。 5、制成颗粒:本产品最小生产批量为500kg，最大生产批量为1500kg。 (1)检查操作间清场是否彻底，是否有清场合格证，其清场合格证是否在有效期内，设备“清洁合格”标志是否在有效期内。如果不能达到以上条件，或超过其效期，应进行清场、清洁操作达到以上条件。 (2)按工艺规程选用需要目数的筛网，并将其装上机器上使筛网平整、松紧适宜，使用时随时检查筛网，如发现损坏应及时停机更换。 (3)按处方量准确称取所需原、辅料，并复核原辅料的名称，数量、规格、批号。 (4)原辅料处理:浸膏粉过40目筛、其它辅料分别过60目筛，备用。 取11.7%淀粉配成5%淀粉浆备用。 (5)制软材、制粒:取已过筛的护肝浸膏粉、淀粉置搅拌机中混合均匀加入5%淀粉浆混合制成软材。用14目筛制粒。 第 8 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 (6)干燥:湿颗粒于75?以下干燥 (7)整粒:将干燥好的颗粒送入已装上14目筛的颗粒机中，开机，通过筛网制出大小均一的颗粒。整粒时要随时检查筛网有否损坏，如有损坏要及时更换，并注意用吸铁石吸去铁屑。 (8)总混:将整好的颗粒置于二维运动混合机中加入硬脂酸镁混合均匀,即得待压片颗粒。 (9)及时填写批生产记录、设备运行记录等有关记录。 (10)完成以上操作，及时按设备清洁SOP进行清洁，对操作间进行清场，请QA员检查合格后发给“清洁合格”标志和“清场合格证”。 6、压制成片: (1)检查操作间清场是否彻底，是否有清场合格证，其清场合格证是否在有效期内，设备“清洁合格”标志是否在有效期内。如果不能达到以上条件，或超过其效期，应进行清场、清洁操作达到以上条件。 (2)选用直径10mm深弧冲压片，依次装好中模，上、下冲，刮粉器，加料斗，抽风管等生产用具。 (3)凭车间工序生产指令单到中间站领取经检测合格的颗粒，并由仓管员记录发出的颗粒品名、数量、批号、日期，由领用人、仓管员、QA员签名确认物料无误。 (4)戴好手套，把1~2kg颗粒加入料斗内，用手转动飞轮两圈，适当调节压力和片重。 (5)添加颗粒开机试压，检测片重差异、崩解、厚度均符合要求后正式压片。 (6)在压片过程中要求15分钟称量片重一次，并作记录。 (7)药片装入一次性塑料袋中，外用洁净的周转桶盛装，药片装入不得超过桶高的2/3，扎紧袋口，将盛装单扎在袋口上加盖封好。 (8)及时填写批生产记录、设备运行记录等有关记录。 (9)完成以上操作，及时按设备清洁SOP进行清洁，对操作间进行清场，请QA员检查合格后发给“清洁合格”标志和“清场合格证”。 7、包衣 (1)检查操作间清场是否彻底，是否有清场合格证，其清场合格证是否在有效期内，设备“清洁合格”标志是否在有效期内。如果不能达到以上条件，或超过其效期，应进行清场、清洁操作达到以上条件。 (2)按煮糖SOP进行分别煮胶糖和色糖。 (3)按糖衣包衣操作SOP进行包衣。 (4)贮存:包制好的片，用车间洁净的布袋装好并把标签扎在袋口上，置车间糖衣片干燥贮藏间内放冷后，用车间洁净的周转桶加盖封好，在桶内外贴上该品种标签，交车间中间站称量、记录、贮存。 (5)及时填写批生产记录、设备运行记录等有关记录。 第 9 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 (6)完成以上操作，及时按设备清洁SOP进行清洁，对操作间进行清场，请QA员检查合格后发给“清洁合格”标志和“清场合格证”。 8、内包工作: (1)检查操作间清场是否彻底，是否有清场合格证，其清场合格证是否在有效期内，设备“清洁合格”标志是否在有效期内。如果不能达到以上条件，或超过其效期，应进行清场、清洁操作达到以上条件。 (2)按生产指令和领料程序从仓库领取内包材料，从车间中间站领取经检测合格后的糖衣片，注意核对品名、批号、规格、数量、检验报告单等,并有领料人、复核人、发料人签名。 (3)按包装指令进行包装。 (4)QA员要经常抽检内包装质量，数片是否正确。 (5)及时填写批生产记录、设备运行记录等有关记录。 (6)完成以上操作，及时按设备清洁SOP进行清洁，对操作间进行清场，请QA员检查合格后发给“清洁合格”标志和“清场合格证”。 9、外包: (1)检查操作间清场是否彻底，是否有清场合格证，其清场合格证是否在有效期内，设备“清洁合格”标志是否在有效期内。如果不能达到以上条件，或超过其效期，应进行清场、清洁操作达到以上条件。 (2)按生产指令和领料程序从仓库领取外包材料，注意核对品名、批号、规格、数量等，并有领料人、复核人、发料人签名。 (3)准备好外包工具，调节好批号在标签、纸箱上打印批号、生产日期、有效期。 (4)合格证、装箱单上要注明品名、批号、规格、生产日期、包装员姓名和班组名称、QA员签名等。 (5)将已封盖的成品贴上标签，按包装规格要求如数放入纸盒内，贴上封口签，放入外箱、由QA员检查合格后签发装箱合格证才可封箱打包成件。 (6)QA员要经常抽检外包装质量，如批号有否盖错，中合是否装够数量，是否按要求贴签，对不规范的操作行为要及时纠正。 (7)及时填写批生产记录、设备运行记录等有关记录。 (8)完成以上操作，及时按设备清洁SOP进行清洁，对操作间进行清场，请QA员检查合格后发给“清洁合格”标志和“清场合格证”。 八、产品收得率和物料平衡计算方法 1、各工序收得率的计算公式: 制粒工序收得率=合格颗粒总重量?总投料重量×100% 压片工序收得率=合格素片总重量?领入颗粒总重量×100% 包衣工序收得率=合格包衣片万片数?投入的素片万片数×100% 包装工序收得率=合格瓶(排)数×每瓶(排)片数?领入糖衣片万 第 10 页 共 11 页 先锋药业 护肝片工艺规程 TS-SC-091-02 片数×100% 成品率=成品入库产量(万片)?理论产量(万片)×100% 2、物料平衡指产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。 原则:每一批产品在各个工序结束后按产量和数量物料平衡检查。如有显著差异必须进入偏差处理程序，在得出合理解释并确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。 工序 物料 物料平衡率计算方法 偏差范围 制粒 颗粒 [(颗粒总量+余粉头)/总投料量]×100% 98—100% [(素片总量，余粉头)/颗粒总量]×100% 压片 颗粒 98—100% 包衣 (包衣总片数，余粉头折片数，余素片)/素片总数×半成品 98—100% 100% 待包装品 (包装瓶×瓶装量+残损数)/待包装品数量×100% 98—102% 塑瓶 内包 塑料瓶 (包装瓶数+残损数+退料数),领用数×100% 99-100% 产成品 (成品入库数，余粉头数，零数，取样数)/接受包装99-100% 产品数×100% (使用数+残损数+已印剩余数+空白剩余数+打错批号标签 100% 包 数+贴记录数)/领入数×100% 说明书 100% 装 纸盒 100% 纸箱 100% 3、偏差处理: (1)生产过程偏差收率在规定范围内，方可进入下工序或入库。 (2)偏差在规定范围外，挂上黄色“待查牌”，向车间主管汇报，并填写偏差通知单。 (3)车间工序管理人员与该工序当班人，以及质量管理部人员共同进行调查，，查找原因，填写偏差处理报告单，提出处理，经质量受权人审核批准。 (4)根据质量受权人批准的偏差处理意见进行处理。 4、物料消耗定额 品名 损耗率 备注 铝箔 1% 以件为单位领入 塑料瓶 0.5% 以箱为单位领入 说明书 0.5% 以最小包装单位数领入 纸盒 0.5% 纸箱 0% 打印批号时参照定额数 第 11 页 共 11 页