国产阿卡波糖（胶囊剂）降糖疗效的多中心随机对照临床试验

国产阿卡波糖（胶囊剂）降糖疗效的多中心随机对照临床试验 国产阿卡波糖(胶囊剂)降糖疗效的多中心 随机对照临床试验 四川大学学 M ‘ ed 医学 E 版 d;2oo7;38(6):102JSichuanUnivMedSciEdi1—1o24()…一.’…一’ 国产阿卡波糖(胶囊剂)降糖疗效的 多中心随机对照临床试验 冉兴无,张德翠,田浩明,陈平.,蒲琳,李卫东 1.四川大学华西医院内分泌科(成都610041);2.四川宝光药业股份有限公司科研所 3.四川省人民医院内分泌科;4.成都市第一人民医院内分泌科;5.成都市第三人民医院内分泌科 【摘要】目的评价国产阿卡波糖(胶囊剂)对2型糖尿病患者的降糖疗效和安全性.方法以德国拜耳公司 生产的阿卡波糖片剂(拜唐苹)为对照,进行多中心随机对照临床观 察.将179例2型糖尿病患者随机分为试验组 (国产阿卡波糖胶囊剂,A组)89例,对照组(进口阿卡波糖片剂,拜唐苹,B组)90例.每例受试者在治疗前均有2, 4周的平衡期,疗程8周.分别于受试后的4周和8周随访.结果完成试验165例(A组81例,B组84例),脱落 14例(A组8例,B组6例,均因患者不合作).治疗4周时,A,B组的空腹血糖下降值分别为(1.81士2.75)mmol/ L和(2.O8?2.65)mmol/L,餐后血糖下降值分别为(5.43?4.34)mmol/L 和(5.O9?4.59)mmol/L.第8周时A, B两组的空腹血糖分别下降(2.35士2.64)mmol/L和(2.62士2.65)mmol/L,餐后血糖分别下降(5.93士4.61) mmol/L和5.98mmol/L;HhA值分别下降1.O7和1.2O%,下降百分率分别为11.39和11.5O%.在4周和8 周时两组间血糖及HhA下降值和下降百分率接近,差异无统计学意义.不良反应主要为消化道症状,最常见的不 良反应为肠胀气,肛门排气增加,其发生率在A,B两组分别为32.53%和48.81.结论国产阿卡波糖(胶囊剂) 的疗效与拜唐苹相近,值得临床推广应用. 【关键词】阿卡波糖(胶囊剂)2型糖尿病随机对照临床试验 【中图分类号】R587.1 AMulticenterRandomizedControlledClinicaITriaIon (Capsule)inType2DiabeticPatientsRANXing—wu, Lin,LIWei—dong.DepartmentofEndocrinologyand Chengdu610041,China BloodGlucoseLoweringEffectsofDomesticAcarbose ZHANGDe—cui.TIANHao—ruing,CHENPing,PU Metabolism,WestChinaHospital,SichuanUniversity, [Abstract]ObjectiveToassesstheefficacy,tolerability.andsafetyofthedomesticAcarbosecapsule (DAC.producedbyLuzhouBaoguangPharmaceuticalCo.LTD)intreatingpatientswithtype2diabetesmellitus. MethodsOnehundredandseventyninetype2diabeticpatientswererandomlydividedintoDAC(groupA,89 patients)andGlucoby(groupB,90patients)treatmentgroups.Thetrialconsistedofa2-4weeksequilibrated periodfollowedbyan8weekcourseoftreatments.Allofthepatientswerefollowedupatthe4thweekand8th weekafterthecommencementofthetreatments.Onehundredandsixtyfivepatientscompletedthetrial,with81 ingroupAand84ingroupB.ResultsAtthe4thweekofthetreatments,anaveragereductionof1.81and2.08 mmol/Loffastingbloodglucose(FBG)wasfoundingroupAandgroupB,respectively(P>0.05);andan averagereductionof5.43and5.09mmol/Lofpostprandialbloodglucose(PB G)wasfoundingroupAandgroup B.respectively(P>0.05).Atthe8thweek,anaveragereductionof2.35and2.62mmol/LFBGwasfoundin groupAandgroupB,respectively(P>O.05);andanaverageofreductionof5.93and5.98mmol/LofPBGwas foundingroupAandgroupB,respectively(P>O.05);ThemeanHbA,wasloweredby1.07and1?2Oby DACandGlucobyrespectively(P>O.05).TheincidencerateofsideeffectsingroupAwas32.53,lessthan thatingroupB(48.81).Flatulencewasthemostcommonsideeffect.TheclinicaleffectsofbothGlucobyand DACweremoresignificantatthe8thweekthanatthe4thweek.ConclusionDACisaseffectiveandsafeas Glucobayfortreatingtype2diabeticpatients. [Keywords]Acarbose(capsule)Type2diabetesmellitusRandomized—con trolclinicaltrial 阿卡波糖(Acarbose)是目前在临床上广泛应用 *四川省卫生厅项目[(1998)3313资助 的一种抗高血糖药物,其通过竞争性抑制小肠绒毛 中参与碳水化合物降解的a一葡萄糖苷酶活性,延缓 复杂碳水化合物如淀粉和双糖的分解和消化,延迟 四川大学(医学版)2007年第38卷第6期 并减少小肠上段内葡萄糖的吸收,主要控制餐后血 糖的异常升高,同时也降低空腹血糖及糖化血红蛋 白(HbA)水平[1].目前国内使用的阿卡波糖为进 口产品(德国拜耳公司生产的拜唐苹,Glucobay),且 为片剂,价格较贵导致临床应用受到一定限制;目前 国内泸州宝光药业集团有限公司研制生产出阿卡波 糖胶囊剂,为探讨其临床疗效和安全性,我们通过多 中心随机对照临床研究,对阿卡波糖胶囊剂与拜唐 苹的降糖疗效和安全性进行了临床对比观察,现将 结果报道如下. l对象与方法 1.1病例选择 1.1.1纳入年龄35,65岁,性别不限;按 1997年ADA颁布的糖尿病诊断和分型标准口确诊 的2型糖尿病患者;尚未使用口服降糖药或已用口 服固定剂量的磺酰脲类和/或双胍类降糖药4周血 糖控制不理想者;经对照期2,4周饮食及运动治 疗,半月之内空腹血糖(FBG)?7.8mmol/L和/或 餐后2h血糖(2hBG)?11.1mmol/I2次以上者; 肝,肾功能及血象正常者;自愿受试者. 1.1.2排除标准妊娠或哺乳期妇女;1型,特殊 类型以及妊娠糖尿病患者;患严重糖尿病急,慢性并 发症以及胃肠道,心,肝,肾等主要脏器严重损害者; 使用胰岛素治疗者;不合作者;对本类药物过敏或 为过敏体质者. 根据纳入和排除标准,共纳入2型糖尿病患者 179例. 1.2试验方法 1.2.1试验设计多中心随机对照试验.纳入病例 随机(用spss/pc软件,计算机编程)分为试验组(A 组,89例)和对照组(B组,9O例). 1.2.2药品,给药方法及剂量药品:试验药阿卡 波糖胶囊剂,每胶囊含阿卡波糖50mg,四川抗菌素 工业研究所和泸州宝光药业集团有限公司研制并提 供,批号981004,981005;对照药进口阿卡波糖片剂 (拜唐苹),每片含阿卡波糖50mg,德国拜耳医药保 健公司生产,批号100386.用药方法:采用El服给 药,剂量均为50mg/次,每日3次,胶囊剂采用餐时 吞服,而片剂采用餐时嚼服,疗程8周.若受试者已 使用其他口服降糖药物,则在原用药不变的基 础上,A组加用国产阿卡波糖胶囊剂,B组加服拜唐 苹,剂量均为50mg/次,每日3次. 1.3观察指标及测试方法 1.3.1观察指标及检测方法糖代谢指标:空腹及 餐后(100g馒头)2h毛细血管血糖于服药前及服 药后第4,8周各查1次,均用美国强生公司生产的 血糖仪onetouch?测定;HbA于用药前和疗程结 束时各测定1次,采用微柱法,美国BIO—RAD公司 产品;脂代谢指标:TC,TG及HDI一C于服药前及 服药后第4,8周各查1次,用酶法测定;胰岛素和C 肽的测定:空腹和餐后2h胰岛素,C肽于服药前及 服药后第4,8周各查1次,用放免法测定,药盒为成 都华西糖尿病研究所生产;其它指标:体质量及体重 指数(BMI),肝,肾功能于服药前及服药后第4,8周 各查1次;血常规,尿常规及心电图于服药前及服药 后第8周各查1次. 1.3.2不良反应详细观察受试者试验期间有无 不良反应,并按观察记录其发生时间,表现,严重 度,处理经过及转归. 1.4统计学方法 计量资料以均数?标准差(?s)表示,组内治 疗前后多个不同时间点比较作方差分析;组内治疗 前后比较用配对t检验;治疗组和对照组之间比较 用t检验.分类资料作X检验或Fisher确切概率法 分析,等级资料作秩和检验.a=0.05. 2结果 179例观察对象中因患者不合作而失访12例, 因患中耳炎退出1例,因严重腹胀和腹痛终止试验 1例,以上14例中A组8例,B组6例.纳入不良反 应分析167例,纳入疗效统计165例,实际完成试验 165例.165例中,A组单用治疗药物者34例(占 41.98%),与其他口服降糖药联合用药者47例(占 58.O2%),B组单用对照药物者39例(占 46.43),与其他口服降糖药联合用药者45例(占 53.57),两组间相比差异无统计学意义. 2.1用药前两组患者临床特征 用药前A,B两组间性别比例,年龄,BMI,病 程,血压,FBG,2hBG,空腹胰岛素,餐后2h胰岛 素,空腹C肽,餐后2hC肽水平差异均无统计学意 义. 2.2糖代谢指标的变化 2.2.1用药前后两组血糖变化的比较与用药前 相比,A,B两组在第4周及8周时FBG及2hBG水 平均下降,差异有统计学意义(P<O.05),B组在第 8周与第4周相比FBG进一步下降,差异有统计学 意义(P<O.05);而2hBG进一步下降不明显.A组 JSichuanUniv(MedSciEdi)Vo1.38No.62007 第8周和第4周相比,FBG和2hBG虽有进一步下 降,但差异无统计学意义.见表1. 2.2.2用药前后血糖下降幅度及其下降百分率的 比较与用药前相比,第4周A,B两组FBG分别 下降15.46和17.13,2hBG分别下降29.04 和27.35;第8周A组,B组FBG分别下降 20.78和21.94,2hBG分别下降31.83和 33.33.A,B两组之间相比在第4周和第8周血 糖下降差值和下降百分率接近,差异无统计学意义. 2.2.3用药前后HbA水平的下降幅度及其下降 百分率比较A,B两组与用药前相比,第8周 HbA均有明显下降,下降幅度分别为1.07和 1.20,其下降的百分率分别为l1.39和 l1.50.两组的下降幅度及下降的百分率接近,组 间比较差异无统计学意义. 2.3用药前后空腹和餐后2h血清胰岛素水平的 变化 A,B两组间胰岛素水平在用药前,空腹及餐后 相比,差异均无统计学意义.与用药前相比,第4周, 8周A,B两组的空腹及餐后2h胰岛素水平均无明 显变化(P>O.05). 2.4用药前后血脂及脂蛋白的变化 与用药前相比,A,B两组间在第4周及8周 TG,TC水平均有下降,差异有统计学意义(P< 0.05),但HDI一C的差异无统计学意义.见表2. 2.5用药前后体质量及BMI变化 A,B两组在第4周及8周体质量和BMI均较 用药前降低,差异具有统计学意义(P<0.05),但4 周和8周之间的差异无统计学意义;而两组之间相 比,其下降幅度一致,差异无统计学意义,见表3. 表1用药前后血糖水平的变化(mmol/L,i?s) Table1Fastingandpostprandialbloodglucosebeforeandaftertrialsbygroup(mmol/L,?s) FBG:Fastingbloodglucose;2hBG:2hourbloodglucose.*Comparisonwithbaselinewithingroup;AComparisonbetweenPost—trial 4weekandPost—trial8week,P<0.05 表2用药前后血脂水平的变化(mmol/L,i?s) Table2Serumlipidsandlipoproteinsbeforeandaftertrialbygroup(mmol/L.x-l-s) *Comparisonwithbaselinewithingroup 表3用药前后体质量(kg)及BMI(kg/m,i?s) Table3Weight(kg)andBMI(kg/m)beforeandaftertrialbygroup(kg/m,?s) BMI:Bodymassindex.*Comparisonwithbaselinewithingroup 2.6不良反应 本研究完成165例,但A组因腹胀腹痛退出1 例,因拒绝采血退出1例,后者服药第2d出现肠胀 气和肛门排气增多的现象,故共纳人不良反应统计 167例,共有68例患者在用药初期出现不良反应, 其中A组有27例(32.53),B组有41例 (48.81).A组的不良反应发生率低于B组,差异 有统计学意义(P<0.05).不良反应最常见的表现 为肠胀气,肛门排气增加,其中A组肠胀气的发生 率低于B组.少数患者出现腹痛,腹泻,腹呜,恶心 等消化道症状,程度均较轻,多出现在用药后第2, 3d,持续时间3,7d不等,大多数患者不需特殊处 四川I大学(医学版)2007年第38卷第6期 理而逐渐消失.在A组中有2例患者在用药后出现 ALT升高,其中1例在第4周时AIT升为104IU/ I,在继续用药至第8周时下降至正常范围;另1例 患者在用药后第4周和第8周的AIT分别为110 |U/L和148IU/L,在停药和停止饮酒后2周复查 AIT又下降到正常范围内.其它如肾功,血及尿常 规未见异常改变. 3讨论 本研究结果表明由四川抗菌素工业研究所和泸 州宝光药业集团有限公司研制生产的阿卡波糖(胶 囊剂),每日口服3次,每次50mg(餐时吞服),其用 药第4周能有效地降低2hBG和FBG,分别降低 29.O4和15.46,与拜耳医药保健公司生产的阿 卡波糖片剂(拜唐苹)的疗效相接近.在用药第8周 时阿卡波糖(胶囊剂)使2hBG和FBG的下降百分 率进一步增大为31.83和2O.78,与拜唐苹的疗 效相近.同时8周的治疗使HbA水平降低1.O7%, 下降百分率为l1.39,与拜唐苹相接近.HbA的 下降幅度略大于国外对阿卡波糖的观察(HbA的 下降为0.5,1.11%)[3],这可能与我们研究的 2型糖尿病患者的饮食中碳水化合物比例较高(占 总热卡的6O左右)和人选患者的血糖基础水平 较高有关. 此外,我们的研究还发现阿卡波糖(胶囊剂)对 空腹TG,TC有较明显的降低作用,但对HDI一C水 平的影响不大,与拜唐苹一致[4].本研究还观察到阿 卡波糖(胶囊剂)在控制血糖的过程中使体质量(平 均下降0.72kg)和BMI(平均下降0.29kg/m.)有 较明显的降低,其下降程度与拜唐苹相似,与国外报 道相近].说明阿卡波糖(胶囊剂)在控制血糖的同 时,具有减轻体质量,改善脂代谢的作用. 本试验使用阿卡波糖(胶囊剂)不良反应发生率 为32.53,低于拜唐苹(48.81),其主要表现均 为肠胀气,肛门排气增加,少数患者出现腹痛,腹泻 和腹呜,程度均较轻,多在用药后第2d开始,1周左 右消失,少数患者持续到2周,不需特殊处理.试验 组中仅1例患者因腹胀较明显及腹痛而退出.若在 临床使用中可从小剂量开始,然后逐渐加量,可以减 少或避免这些不良反应.在阿卡波糖(胶囊剂)组中 有1例患者在4周时AIT升高,但未停药,第8周 又恢复正常;第2例患者在4周和8周时出现ALT 升高,停药2周后AIT恢复至正常.仔细询问这两 例患者,平时喜饮酒,在抽血化验前1d有大量饮酒 历史,因此这2例患者的ALT升高可能与大量饮 酒有关,而与阿卡波糖(胶囊剂)的使用可能无关.但 本研究的结果表明,对于长期较大量饮酒,或有潜在 肝脏病变而又同时服用阿卡波糖者,应进一步观察 其ALT的变化. 国外大规模的I临床研究表明,拜唐苹使IGT人 群的高血压发病危险降低34,心肌梗死发病危险 降低91,任一心血管事件发病危险降低49[7]. 因此,该类药在临床上得到广泛应用.由四川抗菌素 工业研究所和泸州宝光药业集团有限公司研制生产 的阿卡波糖(胶囊剂)既能有效的降糖,又具有减轻 体质量,改善脂代谢的作用,且耐受性良好,又未见 严重毒副反应,这些都与进口阿卡波糖(拜唐苹)相 似,但价格较拜唐苹低廉,因此值得临床推广应用. 参考文献 1LebovitzHE.Alpha—glucosidaseinhibitors.EndocrinolMetab ClinNorthAm,1997;26(3):539—551. 2ReportoftheExpertCommitteeontheDiagnosisand CIassmcationofDiabetesMellitus.DiabetesCare,1997;20(7): 1183—1197. 3WoleverTM,ChiassonJL,JosseRG,eta1.Norelationship betweencarbohydrateintakeandeffectofacarboseonHbAlor gastrointestinaIsymptomsintype2diabeticsubjectsconsuming 30—60ofenergyfromcarbohydrate.DiabetesCare,1998;21 (10):1612—1618. 4KelleyDE,BidotP,FreedmanZ,eta1.Efficacyandsafetyof acarboseininsulin—treatedpatientswithtype2diabetes. DiabetesCare,1998;21(12):2056—2061. 5ChanJC,ChanKW,HoLL,&.AnAsianmulticenter clinicaltrialtoassesstheefficacyandtolerabilityofacarbose comparedwithplacebointype2diabeticpatientspreviously treatedwithdiet.AsianAcarboseStudyGroup.DiabetesCare, 1998;21(7):1058-1061. 6LamKS,TiuSC,TsangMW.eta1.AcarboseinNIDDM patientswithpoorcontrolonconventionaloralagents.A24一 controlledstudy.DiabetesCare,1998;21(7): weekplacebo— 1154—1158. 7ChiassonJL,JosseRG,GomisR,a1.Acarbosetreatment andtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensionin patientswithimpairedglucosetoleranceItheSTOP—NIDDM tria1.JAMA,2003{290(4):486—494. (2007—03—30收稿,2007—07—24修回) 编辑汤洁