环磷酰胺

环磷酰胺 Cyclophosphamide 【其它名称】 癌得量、癌得散、癌得星、安道生、环磷氮芥、CPA、CPM、 Cttophana、CTX、Cyclophosphamid、Cyclophosphamidum、I Cyclophosphane、CYP、Cytoxan、Cytoxan Endoxan、Endoxan、Neosar、NSC-26271 【临床应用】 1(环磷酰胺是广泛应用的抗癌药物之一，用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、实体瘤(如神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、各种肉瘤及肺癌等)。对睾丸肿瘤、头颈部鳞癌、鼻 ,咽癌、横纹肌瘤、骨肉瘤、Ewings瘤也有一定疗效。 2(用于各种自身免疫性疾病。对严重类风湿性关节炎及全身性红斑狼疮，大部分病例有效;对儿童肾病综合征，其疗效较硫唑嘌呤为好，可长期缓解。可单独用药，但与皮质激素并用则疗效较佳，且不良反应较少。也常用于多发性肉芽肿。与皮质激素合用治疗天疱疮疗效也好。此外，尚用于治疗溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病。 3(用于器官移植时抗排斥反应，通常与泼尼松、抗淋巴细胞球蛋白并用，其疗效与硫唑嘌呤-泼尼松-抗淋巴细胞球蛋白的效果相当，因此，本药可以代替后一组药物中的硫唑嘌呤，以避免硫唑嘌呤对肝脏产生的不良反应。 4(本药滴眼液可用于翼状胬肉术后、角膜移植术后蚕蚀性角膜溃疡等。 【药理】 1(药效学 本药既是广谱抗肿瘤药，对白血病和实体瘤都有效;又是目前应用的各种免疫抑制剂中作用最强的药物之一，也是烷化剂中作为免疫抑制剂应用最多的药物。(1)抗肿瘤:本药是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛磷酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛。磷酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用，可干扰DNA及RNA功能，尤其对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对s期作用最明显。(2)作为免疫抑制剂:其免疫抑制作用是由于能抑制细胞的增殖，非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞。在抗原刺激后给药最有效，但在抗原刺激前给以大剂量也有一定作用。本药对受抗原刺激进入分裂期的B细胞和T细胞有相等的作用，因此对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。此外，本药可干扰细胞的增殖，并具有直接的抗炎作用。 2(药动学 口服后吸收完全，约l小时后血浆浓度达最高峰，生物利用度为74,-97,。吸收后迅速分布到全身，肿瘤组织药物浓度比相应正常组织高，脏器中以肝脏浓度较高。少量药物可通过血一脑脊液屏障，脑脊液中的浓度为血浆的20,。药物本身不与白蛋白结合，其代谢物约50,与蛋白结合。静脉注射后血浆半衰期为4-6.5小时，50,-70,在48小时内通过肾脏排泄(大部分为代谢物，仅10,为原形)。本药及其代谢产物可经透析清除。 【注意事项】 1(禁忌症 对本药过敏者(国外资料)。 2(慎用 (1)有骨髓抑制的患者。(2)有痛风病史者。(3)孕妇。(4)肝功能损害者。(5)肾功能损害者。(6)感染患者。(7)肿瘤细胞浸润骨髓患者。(8)有泌尿系统结石史者。(9)有多程化疗或放疗史者。 3(药物对妊娠的影响 因本药有致突变、致畸作用，可造成胎儿死亡或先天性畸形。故孕妇用药须慎重考虑，特别在妊娠的早期三个月。 4(药物对哺乳的影响 本药可从乳汁中排出，在开始治疗时必须终止哺乳。 5(药物对检验值或诊断的影响 本药可使血清假胆碱酯酶降低，血及尿中尿酸水平升高。 6(用药前后及用药时应当检查或监测 用药期间须定期检查血常规、肾功能(尿素氮、肌酐 消除率)、肝功能(血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶)及血尿酸。 【不良反应】 一般毒性反应特点:本药治疗指数低，对多种器官系统均有毒性反应，不良反应均为急性发作，如呕吐、粘膜炎、脱发、骨髓抑制、与剂量相关的肺疾患、心脏毒性、原有病情恶化、全血细胞减少等。 1(心血管系统 本药常规剂量不产生心脏毒胜，大剂量(120-240mg/kg)可能引起出血性心肌坏死，甚至在停药后2周仍可见心力衰竭。由心电图、心肌酶的测定及x线检查都可证实心肌病的存在，包括病灶部位出血、冠脉血管炎等。 2(肝脏 罕见肝脏损害，可因本药的主要代谢物丙烯醛(Acrolein)而致肝毒性，引起肝细胞坏死、肝小叶中心充血，并伴氨基转移酶升高。 3(消化系统 最常见的不良反应是恶心、呕吐，这也是病人不能耐受的主要原因。 4(泌尿系统 本药的代谢产物丙烯醛可以引起肾出血、膀胱纤维化及出血性膀胱炎(这是立即或永久停药的指征，否则可能导致膀胱癌)、肾盂积水、膀胱尿道返流，甚至继发肾癌。但与其它烷化剂抗癌药相比，本药的肾毒性相对较低。用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。 5(呼吸系统 罕见肺纤维化，个别报道有肺炎。 6(皮肤、粘膜 可影响毛囊细胞的分裂，对头发、毛囊均有明显毒性。用药后引起脱发的程度与剂量相关，停药后可逐渐长出新发。由于本药可以抑制口腔粘膜的快速增殖，引起口腔炎、口咽部感觉异常，也可引起药物性皮炎。与其它药物合用，偶见指甲脱落和色素沉着。 7(眼 对眼毒性很小，仅有数例出现视力模糊的报道。 8(生殖系统 对生殖系统有较明显的毒性，可降低睾丸间质细胞功能，引起男子精子缺乏，也可造成女子卵巢损伤、停经，均与使用剂量有关。 9(致癌 长期使用本药可致继发性肿瘤。 10(骨髓抑制 对骨髓抑制的严重程度与使用剂量相关。白细胞往往在给药后10-14日最低，多在停药后21日恢复正常，血小板减少比其它烷化剂少见。 11(致畸、致突变 特别是在胚胎的分裂期和器官的发生期，可造成胚胎吸收、发育迟缓、畸形(如肢端异常或腭裂等)。 12. 水、电解质代谢 当本药大剂量(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时，可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。 13(免疫系统 可产生中至重度免疫抑制。 14(其它 偶见发热、过敏、荨麻疹。 【药物相互作用】 药物一药物相互作用 1(本药可增加血清尿酸水平，与抗痛风药如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用，应调整抗痛风药的剂量，使高尿酸血症与痛风得到控制;另外别嘌醇可增加本药的骨髓毒性，如必须同用应密切观察其毒性作用。 2(与酶诱导剂如巴比妥、皮质激素等合用时，可使本药代谢物活性增加。 3(与多柔比星合用时，两者所致的心脏毒性增加。 4(可抑制胆碱酯酶，延缓可卡因的代谢，因此可延长可卡因的作用并增加毒性。 5(可降低血浆中假胆碱酯酶的浓度，而使琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用加强，可使呼吸暂停延长。 【给药说明】 1(一般应空腹服用。如发生胃部不适，可分次或与食物同时服用。 2(用药时病人需大量饮水，也可给予尿路保护剂。 3(由于本药需在肝内活化，故腔内给药无直接作用。 4(静脉给药时，注意不要让药物漏出血管外。 5(肝、肾功能损害时，本药用量应减少至治疗量的1/2-1/3。 6(可采用以下方法预防白血病、淋巴瘤病人出现尿酸性肾病:大量补液、碱化尿液及(或)给予别嘌醇。 7(当出现由肿瘤细胞浸润或以往的化疗或放疗引起的骨髓抑制 时，本药用量应减少至治疗量的1/2-1/3。 8(如有明显的白细胞减少(特别是粒细胞)或血小板减少，应停用本药，直至白细胞及血小板恢复至正常水平。 9(本药本身就可诱导肝酶活性，长期服用可使活性代谢物增加、血浆半衰期延长、细胞毒性增加。 【用法与用量】 成人 常规剂量 口服给药 每日2-3mg/kg，连用10-14日，休息l-2周重复。 2静脉给药 单药治疗，每次500-1000mg/m，加生理盐水20-30ml，静脉冲入，每周1次， 2连用2次，休息1-2周重复给药。联合用药，每次500-600mg/m。 经眼给药 1,滴眼液滴眼。 儿童 常规剂量 口服给药 每日2-6mg/kg，连用10-14日，休息l-2周重复给药。 静脉注射 每次10-15mg/kg，加生理盐水20ml稀释后缓慢注射，每周1次，连用2次，休息1-2周重复给药。 [国外用法用量参考] 成人 常规剂量 静脉给药 21(脑血管炎:使用冲击疗法，每次500-1000mg/m，每l-3个月给药1次。 22(生殖细胞肿瘤:难治性生殖细胞肿瘤患者，骨髓移植前先给予卡铂1500mg/m、依托 2泊苷1200mg/m、环磷酰胺60-150mg/kg，然后分别在骨髓移植前的第8、6、4同给予卡铂， 2每次500mg/m。 23(多发性骨髓瘤:联合为:环磷酰胺300mg/m，每12小时1次，在1-6日给药; 22美司钠每日600mg/m，持续3日;长春新碱2mg、阿霉素50mg/m，持续滴注48小时以上，在给予环磷酰胺后12小时给药;第11日，快速静脉注射长春新碱2mg。同时，在第1-5日 2及第11-14日，每日口服地塞米松20mg/m。 24(多发性硬化症:初始剂量为400-800mg/m，每4周1次。根据B细胞和CD4细胞计数， 22逐渐增加剂量，每次增加量为200mg/m。个体用药剂量范围为400-2000mg/m。(600-4000mg)，疗程可从5个月内给药5次到14个月内给药13次不等。 口服给药 Wegener肉芽肿:初始阶段，环磷酰胺每日2mg/kg，泼尼松每日lmg/kg。对爆发型或快速进展型患者，环磷酰胺初始用量为每日4-5mg/kg。需调节用药剂量以维持白细 9胞计数在3.5×10以上。泼尼松逐渐减量为隔日1次，直到停用。环磷酰胺至少持续应用1年，直到达到最低有效剂量。 肾功能不全时剂量 推荐标准尚未确立。但有资料表明轻度肾衰竭的患者(肾小球滤过率大于50ml/min)，用药 间隔时间应延长到12小时;中度肾衰竭的患者(肾小球滤过率为10-50ml/min)，给予普通剂量的75,;严重肾衰竭的患者(肾小球滤过率小于10ml/min)，给予普通剂量的50,。也可按以下方式调节用药剂量:肾小球滤过率大于10ml/min者，用药间期延长至每12小时1次;肾小球滤过率小于10ml/min者，用药间期延长至每18-24小时1次。 肝功能不全时剂量 剂量标准尚未建立。 透析时剂量 推荐血液透析的患者使用本药的维持剂量。 【制剂与规格】 环磷酰胺片 50mg。贮法:应避免高热(32?以下)及日光照射。 注射用环磷酰胺 (1)100mg。(2)200mg。贮法:应避免高热(32? 以下)及日光照射。 环磷酰胺滴眼液 1,。