玻璃体腔内注射贝伐单抗Bevacizumab联合眼底激光治疗视网膜分支

玻璃体腔内注射贝伐单抗Bevacizumab联合眼底激光治疗视网膜分支 上海交通大学 硕士学位论文玻璃体腔内注射贝伐单抗(Bevacizumab)联合眼底激 光治疗视 网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效研究 姓名:王雯秋 申请学位级 别:硕士 专业:眼科学 指导教师:孙晓东 20090513 论 文 论 文玻璃体腔内注射 贝伐单抗(Bevacizumab)联合眼底激光治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的疗 效研究 摘 要目的 对玻璃体腔内注射贝伐单抗(Bevacizumab)联合眼底激光治疗 视网膜分支静脉阻塞(BRVO)继发黄斑水肿的进行临床疗效观察。方法 临床病例 回顾。对象为我院门诊诊断为 BRVO 继发黄斑水肿患者 12 例 12 眼;所有患者 至少进行一次玻璃体腔内注射 Bevacizumab 1.25mg，同时联合眼底激光进行治疗。 对所有患者均行视力、裂隙灯、眼底检查，相干光断层扫描(OCT) 定期行眼底荧 光造影FFA，微视野MP-1检查。随访时间为 12 个月，观察其视功能回复水平及网 膜水肿消退情况。结果 12 例患者平均接受玻璃体腔内注射 3.08?1.08 次 随访末， 12 例患者视力改善11 例91.67,，视力不变 1 例8.3,;OCT 检查 12 例患者平均 黄斑区厚度术CFT术前为 533.25?109.26um，术后 1 月下降为 365.42?120.95 μm， 283.00?128.25μm 术后 6 月为 230.00?57.37μm 术后 12 月为 术后 3 月为 219.56?56.58μm差异具有统计学意义P lt 0.05。但 2 例(16.67,)患者 OCT 显示 黄斑区仍有少量积液存在。治疗及随访过程中未见明显不良反应发生。结论 对 BRVO 阻塞继发黄斑水肿患者进行玻璃体腔内注射 Bevacizumab，可保存或改善矫 正视力、有效减轻黄斑水肿程度，但须重复治疗。黄斑区渗漏是引起黄斑水肿复发 的主要原因，联合眼底激光可减少黄斑水肿复发的频率，有较好的临床应用价值。 关键词 视网膜分支静脉阻塞 黄斑水肿 抗VEGF 激光 论 文 论 文 Intravitreal Bevacizumab Avastin Combined with Laser Photocoagulation for Treatment of Macular Edema Secondary to Branch Retinal Vein Occlusion AbstractObjective To observe the efficacy of intravitreal bevacizumab Avastin combined withAgron laser for treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusionBRVO.Methods Retrospective review of 12 eyes of 12 patients who underwent BRVO weretreated with at least one intravitreal injection 1.25mg of Bevacizumab combined withlaser photocoagulation. Best corrected visual acuity BCVA fundus photographyoptical coherence tomography ( OCT ) fluorescein angiography FFA andmicroperimetry MP-1 were committed. Patients were followed for 12 months.Results There were 12 consecutive patients who received intravitreal bevacizumabinjections of a mean number of retreatments was 3.08?1.08. Eleven 91.67 of the12 eyes showed improved BCVA and one 8.3, maintained after 12-month follow-up.The mean CFT decreased from 533.25?109.26 m at baseline to 365.42?120.95 m at1 month 283.00?128.25 m at 3 months 230.00?57.37m at 6 months219.56?56.58m at last follow-up P lt 0.05. 2 16.67 of the 12 eyes continued toshow sustained macular edema by the last follow-up and the side effects were notobserved.Conclusions Intravitreal Bevacizumab injections resulted BCVA and anatomicimprovements in eyes with macular edema attributable to BRVO. The rebound MEmainly caused by vascular leakage could be detected in FFA. Multiple injections areneeded for continued control and preservation of BCVA in the long term. Combinedwith laser photocoagulation could reduce the rate of recurrence of macular edema.Key words Branch retinal vein occlusion Macular edema Anti-VEGF laserphotocoagulation 论 文 论 文 符号Microperimetry MP-1 微视野仪, 1Optical Coherence Tomography OCT 光学相干断层成像仪Heidelberg retina angiography-II HRA-II HRA-II视网膜血管造影系统-?Fluorescein angiography FFA 眼底荧光素纳造影Electroretinography ERG 视网膜电图Central retinal vascular occulation CRVO 视网膜中央静脉阻塞Branch retinal vascular occulation BRVO 视网膜分支静脉阻塞Cystoid macular edema CME 黄斑囊样水肿Age-related macular degeneration AMD 年龄相关性黄斑变性Proliferative diabetic retinopathy PDR 增生 性糖尿病性视网膜病变Pathologic myopia PM 病理性近视Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ETDRS 早期治疗糖网病变研究Vascular endothelial growth factor VEGF 血管内皮生长因子Central macular thickness CMT 黄斑区中心凹厚度 Choroidal neovascularization CNV 脉络膜新生血管Intraocular pressure IOP 眼内压 Best corrected visual acuity BCVA 最佳矫正视力Mean sensitivity MS 视觉敏感度 论 文 论 文 上海交通大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名: 日期: 年 月 日 论 文 论 文 上海交通大学 学位论文版权使用授权 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密?，在 年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 不保 密?。 (请在以上方框内打“?”) 学位论文作者签名: 指导教师签名: 日期: 年 月 日 日期: 年 月 日 论 文 论 文1 前言 视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是一种在临床上 1-3常见的视网膜血管疾病，其患病率仅次于糖尿病性视网膜病变。流行病学统计显示，有症状的视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)患病率在 0.7-1.6之间，在 40 岁以上人口中 RVO 的发病率上升为 0.21，男:女约为 1.2:1，其中 BRVO 的发病率更是视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)3 倍之多 4。BRVO 常造成视网膜局部无灌注，眼 内新生血管形成，继发黄斑区囊样水肿(cystoid macular edema，CME)，其中 CME 是导致 BRVO 患者视力下降最主要原因。 BRVO5 可分为视网膜主要分支静脉阻塞major branch retinal vein occlusion，mBRVO 视网膜半侧分支静脉阻塞Hemispheric retinal vein occlusion，HsBRVO和视网膜黄斑分支静脉阻塞macular branch retinal vein occlusion，McBRVO。mBRVO6 阻塞部位主要位于动静脉交叉处， 其中 97表现为动脉骑跨于静脉之上。此类 BRVO 患者中 7，1/3 表现为非缺血型，2/3 表现为缺血型，缺血型患眼中发生视网膜新生血管的占 24.1，视盘新生血管为 11.5，虹膜新生血管为 1.6;而黄斑水肿的发病率为 48-67。HsBRVO8 主要表现为静脉阻塞累及半侧视网膜，其阻塞部位常位于视盘，或靠近视盘，其病理表现与 mBRVO 相似，棉絮斑为特征性表现，其后极发生新生血管可达 309，黄斑水肿发病率更达 649。McBRVO10-11为比较特殊的一种形式，是黄斑血管弓区域的末端静脉阻塞，由于小血管渗漏局限，造成的黄斑水肿也呈局限性扇形分布，所以晚期患者视力的下降主要原因并非 ME， 12而为黄斑区的无灌注。张惠蓉 在对国人 CME 患者研究中显示，应用荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)检测，HsBRVO 致 CME 的发生率为 43(3,，mBRVO 致 CME 的发生率为 39(3,。所以如何治疗 BRVO 继发的 CME，以减轻黄斑水肿程度，改善视功能，一直都是国内外研究热点。 13 1984 年，美国 BRVO 研究小组 报道了应用眼底光凝技术治疗 BRVO 继发的黄斑水肿效果明显，此后眼底光凝成为了国际公认的该类疾病治疗的金标准。目前激光技术主要包括:黄斑区格栅样光凝(macular grid laser photocoagulation)，周边部疤痕性激光光凝术(peripheral scatter laser photocoagulation)和激光介导 -1- 论 文 论 文的视网膜脉络膜吻合术(laser-induced chorioretinal venous anastomosis)。其治疗的机制为:1 光凝后破坏光感受器使内层视网膜的含氧量增加，致使血管收缩，视网膜血流减少并减少血管渗漏;2光凝损伤视网膜色素上皮层引起视网膜毛细血管及小静脉内皮增殖，这可能有助于修复内层血-视网膜屏障;3无功能的视网膜色素上皮细胞通过光凝清创，可能促进增强外层的血-视网膜屏障，选择性的热损伤视网膜色素上皮，有利于液体从视网膜流向脉络膜。光凝后可改善视网膜缺血区和无灌区，减少视网膜细胞由于缺血缺氧而导致的血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)分泌的增多，防止新生血管的产生，减少黄斑水肿的发生，保存或提高视力。虽然光凝后减少了眼内新生血管等并发症的发生，但是减轻黄斑水肿的疗效有限，视力恢复依然不理想;激光产生的疤痕 14，损伤周围正常视网膜组织，并造成周边视野的缺损;视网膜脉络膜吻合术 15-16 更有可能导致光斑部位新生血管和纤维增生膜形成等远期并发症 BRVO 的药物治疗上主要包括口服药物治疗，玻璃体腔内而影响其治疗效果。 在 注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)和抗 VEGF 治疗。临床常用的口服药物 17-20 包括:抗纤溶制剂，抗血小板聚集剂，降低血液粘稠度等药物，主要从病因治疗和抗血栓治疗入手，以达到改善视网膜微循环，提高视网膜供氧的目的，但其改善患者视力预后的效果不理想。近年来，临床采用玻璃体腔内注射糖皮质激素制剂 TA21-25 ，对 BRVO 所致的黄斑水肿短期内有一定的治疗效果。TA 治疗黄斑水肿的机制为主要包括:TA 能显著降低细胞间的通透性，同时下调细胞间黏附分子的表达; 能抑制花生四烯酸和前列腺素的生成，减少 VEGF 的生成,植孔??姆绞剑 淙皇沟酶靡?镌谘勰诰植颗ǘ雀呒俺中 饔檬奔涑ぃ 苊饬颂瞧ぶ始に氐娜 聿涣挤从Α, 嵌喔隽俅惭芯恳蚕允?23-25，TA 减轻黄斑水肿维持时效短，须重复注射，多次注射 TA 能引起一系列并发症，包括青光眼、白内障等，Antcliff 26 报道注药后眼内压升高的发生率达 25，而 Jonas27 报道 25 例眼中术后有 41 术眼眼压高于21mmHg。虽然大部分眼压升高可以通过局部抗青光眼药物得到控制，但仍有大约1患眼需要行小梁切除术 28-30。而 Gillies 31 等对 151 眼进行的为期 3 年的双盲随机研究显示，TA 治疗组的白内障有明显的发展，注药后 24 月，治疗组中 24.2的白内障发生 2 级或 2 级以上的进展，而对照组无一例发生。平均在注射治疗后 25个月内接受白内障手术。同时研究二次注药后白内障发生率明显增长，达 44。玻 -2- 论 文 论 文璃体腔内注射 TA 的并发症的高发生率及对视功能的损失，限制了其在临床的广泛应用。 BRVO 患者静脉受阻产生毛细血管无灌注和组织缺血，从而导致 VEGF 的释放增加。VEGF 是一种内皮细胞选择性促有丝分裂原，其表达由缺氧状态诱导 32-33，与其相应受体结合发挥作用 34:1VEGF 能直接刺激血管生成，促进内皮细胞有丝分裂;2VEGF 能使血管内皮开窗，增加血管通透性;3VEGF 具有促炎症反应的活性，能促进眼内病理性新生血管的 活动;4VEGF 是血管内皮细胞的生存因子，通过间接机制促使血管生成。 研究证实 35-37VEGF-A 是多种眼病新生血管形成的主要刺激因子，并且在调节血管的渗透性和炎症反应中起着重要的作用，能引起视网膜水肿，所以 VEGF-A 成为治疗新生血管性眼病的靶分子之一。 Bevacizumab(商品名:Avastin， Genentech，Inc. South San Francisco， 38CA) 是第一种抗 VEGF-A 药物，它是人类全长抗 VEGF 单克隆抗体，能和 VEGF-A所有的活性部分相结合，从而阻止 VEGF-A 的活性，原开发应用于静脉注射抗肿瘤新生血管，2004 年获得美国食品和药品监督管理局(FDA)批准上市，用于一线治疗晚期结直肠癌。同年第一种眼科专用 Pegaptanib sodium商品名:Macugen;Eyetech Pharmaceuticals Inc，New York，NY39-40 也被批准用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration AMD)、糖尿病性视网膜病变diabetic retinopathy DR、RVO 等引起的黄斑水肿。虽然报道显示它能减缓这些疾病引起的视力丧失和减轻黄斑水肿，但是治疗效果并不十分理想，主要是因为它是 VEGF165 异构体的特异性适体，并不能结合 VEGF-A 中所有的活性部分。Ranibizumab(商品名:Lucentis; Genentech Inc，San Francisco，CA)41-42 是以 Bevacizumab 为前体，源于相同的人类全长抗 VEGF 单克隆抗体，但是它是从结合臂上截断获得的抗 VEGF 抗体片段。2006 年被批准用于玻璃体内注射治疗由于 AMD 引起的 CNV，成为第一种能够提高患者视力的治疗方法，到目前为止其治疗效果至少能维持 2 年，但是它一年的治疗费用约为 1950/支/每次)，其高昂的价格，是大部分患者无法承受的 43。 2005 年 24000US( Rosenfeld44 第一次报道 2 例采用玻璃体内注射 Bevacizumab 治疗常规治疗失败的 AMD 病例和中央静脉阻塞引起的黄斑水肿。眼内注射一周后，出现了和 Ranibizumab 治疗时类似的结果，黄斑水肿显著减轻，该病例报道结果在静脉 -3- 论 文 论 文注射研究中进一步被证实 45。因此推测 Bevacizumab 可能具有和 Ranibizumab 类似的作用机理，由于 Bevacizumab 的价格约为 5.5US/mg，被考虑成为一种低成本的替代治疗方法，因此 Bevacizumab 在眼科的应用立刻得到了广泛关注。作为一种效价比很高的药物，Bevacizumab 实际上已经被证明不仅具有抗眼内新生血管形成的作用，更能通过降低血管通透性达到抗渗出的效果 45。在病例报道发表后短短的 6 个月内，在美国、德国、日本等 12 个国家 70 个眼科中心，共有 5228 位病人进行了 7113 例玻璃体腔内注射 Bevacizumab 治疗， 余篇文章发表 46。 50 Avery， 47-55Spaide，Rich 等 连续报道了一系列关于 Bevacizumab 治疗新生血管性 AMD的结果。初步的研究已经证实了玻璃体腔内注射 Bevacizumab 治疗新生血管性AMD 有着很好的效果和耐受性，无论是视力还是在光学相干断层成像(opticalcoherence tomography，OCT)的检查上也被得到充分的证实。 目前全世界大约已有超过 1 万名病人接受过玻璃体腔内注射 Bevacizumab 治疗 ， 应 用 范 围 不 仅 仅 局 限 于 由 AMD 引 起 脉 络 膜 新 生 血 管 ( choroidal 56neovascularization，CNV)和视网色素上皮脱离 的治疗，还广泛应用于病理性近视pathologic myopia，PM57-60、增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabeticretinopathy，PDR)61-65、虹膜红变、新生血管性青光眼 66-67 、特发性 CNV68、由 69CRVO 引起的黄斑水肿 和人工晶体眼 CME70 等眼病，获得了非常令人鼓舞的治疗结果。 目前报道 71-74 Bevacizumab 治疗 BRVO 引起的黄斑水肿疗效显著，但病例对象多为白种人群，病例数较少，随访观察时间较短，并不结 合眼底激光治疗，而多中心临床试验 75-76，报道单纯抗 VEGF 治疗需反复进行，但是随访观察时间短无法正确评价患者预后水平。这些研究由于在采用抗 VEGF-A 治疗的同时并不联合视网膜激光光凝，造成了重复治疗次数多，复发率高的缺点。眼底激光具有封闭视网膜毛细血管无灌注区，缓解组织缺血缺氧，同时配合抗 VEGF 药物治疗，可阻断和抑制视网膜细胞释放 VEGF，减少新血管的形成，减轻血管渗漏。 因此本课题采用玻璃体腔内注射 Bevacizumab 联合眼底激光治疗 BRVO 继发黄斑水肿的患者，观察其黄斑水肿消退，视功能水平以及安全性，讨论在中国人中进行抗 VEGF 药物联合眼底激光的治疗方法的有效性和安全性，为临床治疗此类疾病提供理论依据。 -4- 论 文 论 文2 资料与方法2..1 对象 本研究病人为2007年9月至2008年10月至上海交通大学附属第一人民医院门诊就诊并明确诊断为 BRVO患者。告知患者及其家属，玻璃腔内注射Bevacizumab为其标签外使用，患者及其家属表示知情，同意治疗并签署知情同意书及手术同意书。2.1.1 诊断标准: 患者进行散瞳裂隙灯查眼底，符合眼底颞上，或颞下，或鼻上，或鼻下分支静脉血管区域性阻塞，火焰状出血，后极网膜水肿或 FFA 示静脉充盈时间延迟管壁渗漏，毛细血管扩张迂曲，或微动脉瘤，或视乳头荧光素渗漏晚期可伴有明显荧光渗漏诊断为 BRVO，同时需符合以下条件作为入选标准: 1 BCVA : BCVAlt20/50 且 BCVAgt20/400 ( Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ，ETDRS 视力表 2m) 2 眼压intraocular pressure， IOP :10mmHg ltIOPlt21mmHg Goldman 压平眼压计 3 OCT 检查:黄斑区网膜水肿，网膜下积液，网膜囊肿，黄斑区视网膜厚度 central macular thickness，CMTgt200m2. 1.2 排除标准: 1 排除高度近视 gt,6.00D，眼轴gt26cm 2 排除糖尿病性视网膜病变 3 排除年龄相关性黄斑变性 4 排除继发性青光眼 5 排除视网膜血管炎等其他眼底血管性疾病 6 排除血栓栓塞病史 7 排除不可控制的高血压，活动性感染 8 凝血障碍或术前正使用除阿斯匹林外抗凝药; 9 怀孕期间 -5- 论 文 论 文2.2 检查设备与方法 明确诊断BRVO12例12眼入选本研究组中，记录最佳矫正视力(best correctedvis.