大承气颗粒对重型脓毒症神经内分泌功能的影响

大承气颗粒对重型脓毒症神经内分泌功能的影响 大承气颗粒对重型脓毒症神经内分泌功能 的影响 中国中西医结合外科杂志2005年12月第l1卷第6期461 论着 大承气颗粒对重型脓毒症神经内分泌功能的影响 于泳浩,傅强,任琴,崔乃强 摘要目的:观察大承气颗粒对重型脓毒症(SS)病人下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴激素及口一内啡肽的影响. :12例严重腹腔感染致Ss病人术后第2d起在常规治疗基础上使用大承气颗粒,对照组为常规治疗.观察两组术后 48h,4d,6d内外周血皮质醇(Cot),促肾上腺皮质激素(AC3M)和8一内啡肽(8一EP)水平改变.结果:中药组HPA轴激素恢 复明显优于对照组.入院4d中药组ACTH,Cor和A~Eor明显低于入院时,8一EP与非中药组比较差异显着.入院6d非 中药组ACTH和A@Eor与入院时比较仍无显着下降,而中药组各指标均显着低于入院时,其中AC3”H/Cor明显高于非中药 组.结论:大承气颗粒可抑制Ss状态下以Cor,AC31J和8一EP为代表的神经内分泌系统过度活化,促进肾上腺皮质功能恢 复. 关键词:大承气颗粒;重型脓毒症;皮质醇;ACTH;口一内啡肽 中图分类号:R285.6文献标识码:A文章编号:1007—6948(2005)06—0461—03 EffectsofDachengqi(大承 气)GranulesonNeuroendocrineFunctioninPatientswithSevereSepsisYuYong— hao,FuQiang,RenShuqin,etalDepartmentofAnesthesiology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUni versity,Tianjin (300052),China Abstract:ObjectiveToinvestigatethetherapeuticeffectsofDachengqiGranules(DG)onhypothalamus —pituitary— adrenal(I-IPA)axisprofileinpatientswithsevel’~sepsisMethodsSerumconcentrationofneuroendocri nehormones ACTH,corticoid(Cor)andl3一end叩llrine(pEP)weremeasuredin12patientswithseveresepsisresultingfromintra-ab— dominalinfectionsduring6daysafteradmissionandcomparedwiththecontrolResultsTherestoreofAC TH,Corand B—EPWassignificantlyimprovedinpatientstreatedwithDG,inwhichACTH,Cotdeclinedat4daysaft eradmissionand higherACTHtoCorratioWasalsofoundatthesametime.8一EPdecreased4daysinDGgroupcomparedwiththecon— trol,whereasACTH/CorratioWassignificantlyhigherinDGgroupat6daysafteradmission.Conclusio nDGhasan inhibitingeffectonoveractivityofneuroendocrinehormonesACTH,Corand』3一 ERandevenfacilitatingtherestoreofim— pairedadrenalfunction. KeyWords:Dachengqigranules,severesepsis,corticoid,ACTH,』3一endocrine 重型脓毒症(severesepsis,ss)发病早期以下丘 脑一垂体一肾上腺(}If’A)轴为代表的神经内分泌功 能改变不仅参与了体内促炎一抗炎反应平衡的调 节,而且肾上腺功能改变与疾病的严重程度和发病 早期血流动力学紊乱密切相关lj.大承气颗粒已广 泛用于脓毒症病人的治疗并取得了显着疗效,为进 一 步了解大承气颗粒对ss发病早期神经内分泌反 应的影响,本研究对严重腹腔感染致ss术后早期应 用中药治疗对血浆HPA轴激素(Cor,ACTH,8一EP) 1.天津医科大学总医院麻醉科(天津300052) 2.天津南开医院外科 水平的影响进行了动态观察. l材料与方法 1.1一般资料成年病人32例,均为出现Ss后 24h内人院.诊断标准为美国胸科医师学会和危重 病医学会定义.其中男16例,女16例;年龄18—75 岁,平均(59.8?11.4)岁.随机分为中药组12例, 对照组20例.排除标准为合并妊娠,外伤,免疫缺 陷性疾患,乙肝表面抗原阳性,严重心血管疾病,终 末期肝肾疾病,恶性肿瘤及近3月内使用皮质激素 或免疫抑制剂.术后均给予性常规抗生素治 疗,必要时根据血培养结果改变抗生素类型.中药 组在常规治疗和营养支持的基础上,术后第2d起 462 以大承气颗粒(南开医院制剂室提供)6g溶于生理 盐水20mL胃管注入(或12g溶于生理盐水400mL 灌肠),2次/d,连续7d.对照组在采用常规治疗基 础上使用安慰剂. 1.2检测指标标本采取为人院时,人院后48h, 第4d和6d晨采取外周静脉血.血浆ACTH,Cor测 定采用化学发光法,检测下限ACTH为I.2pg/mL, Cor为0.2dL.p—EP测定采用放射免疫 (R)法. 1.3统计学处理数据采用均数-t-标准差表示,应 用SPSS10.0统计软件.动态变化的计量资料采用 重复测量设计的方差分析,计量资料两组间比较采 用成组资料的t检验,P<0.05为差异有显着性. 2结果 2.1l临床结果两组病人人院时间,年龄,性别, APS及感染部位均无明显差异.对照组死亡8 例,中药组死亡3例,组间病死率无明显差异.存活 病人平均住院时间中药组明显低于对照组,见表1. 2.2大承气颗粒对Cor,ACTH和—EP水平的影 响人院时两组病人血浆ACTH,Cor,—EP以及 ACTH/Cor比值均无显着差异.人院48h后各激素 中国中西医结合外科杂志2005年12月第l1卷筮塑 水平较人院时无明显改变,且组间差异无显着性. 入院4d非中药组除I3一EP低于入院时外其余指标 较人院时仍无明显变化,而中药组ACTH,Cor已明 显低于人院时,ACTH/Cor较人院时比较也接近有统 计学意义(P=0.052),ACTH,—EP水平与同期非 中药组比较有显着差异.与人院时比较,人院6d 后非中药组ACTH和ACqT-//Cor仍无明显下降,两组 其余各指标较人院时均显着下降,其中ACTH/Cor 组间差异有显着性,见表2. 表1重型脓毒症病人一般情况 注:与对照组比较,P<O.05 表2大承气颗粒对ACTH,Cor,口一EP水平的影响(牙?s) 注:与对照组比较,aP<O.05;与同组人院时比较,P<O.05 3讨论 3.1SS状态下HPA轴的活化大量研究证实免疫 系统与神经内分泌系统在结构和功能上具有密切联 系.Besedovsky首先提出的神经内分泌免疫网络学 说(NIM)认为除传入神经外,应激状态下神经内分 泌系统和免疫系统间存在双相联系,其间的信息分 子是多种激素,神经肽和细胞因子,而HPA轴在其 中具有重要作用.炎性细胞因子可以将细菌,毒素 等不能为神经末梢感知的刺激传人下丘脑,活化神 经内分泌系统发挥免疫调节作用.Ss病人的I-/PA 轴功能改变及其作用目前仍没有统一的结论.有学 者认为HPA轴活化释放的高水平内源性糖皮质激 素(GC)可能是体内抗炎反应形成的主要原因,并推 测GC可能通过多种途径影响免疫系统,如促进转 录因子NF—kB的核异位,抑制炎性细胞因子释放, 促进Th2细胞分化等.手术后脓毒症病人血ACTH, GC水平与脓毒症严重程度呈正相关,因此多数研究 对皮质激素治疗持否定态度.但l临床确实也发现 ss病例存在明显的肾上腺皮质功能不全现象,对4l 例Ss病人的检测发现6例存在肾上腺皮质功能不 全,其机械通气时间明显长于其他病人J.作为评 价肾上腺皮质功能指标,SS病人死亡组ACTH/Cor 中国中西医结合外科杂志2005年12月第l1卷第6期 明显低于存活组. 以往我们的研究也显示ss病人在人院早期存 在HPA轴激活的同时存在一定的皮质功能障碍_1』. ACTH,Cor水平与病人抗炎因子和Th2细胞持续增 高相吻合,表明I-IPA轴在抗炎反应中的重要作用. 同时发现脓毒性休克病人Cor水平明显降低, ACTH/Cor明显增加,提示肾上腺功能相对不足可能 是ss病人早期的血流动力学紊乱的原因之一,该结 果与临床使用肾上腺皮质激素对脓毒性休克病人治 疗的有效性相吻合.』3一EP已被证明与ACTH来源 于同一前体物质,在应激条件下受CRH的刺激而分 泌增加.有研究通过观察阿片肽及纳洛酮对小鼠皮 肤移植物存活时间的影响提出内源性阿片肽在调节 Th1/Th2细胞因子平衡中具有重要作用.最近有 报道外源性吗啡可促进腹膜炎大鼠腹腔巨嗜细胞 IL—l2和其他促炎细胞因子的分泌_3』.我们的观察 也显示脓毒性休克病人』3一EP明显高于非休克病 人,』3一EP可能是肾上腺功能不全引起血流动力学 改变的中枢性因素』. 近年来,国内学者在采用中西医结合方法防治 MODS方面取得了一定的成绩.中药多成分,多环 节,多靶点的特点决定了其通过综合效应发挥作用. 活血化瘀,清热解毒,通里攻下等治则和方药都取得 了良好的临床效果.以大承气颗粒为代表的通里攻 下法是MODS防治的重要方法之一.大承气颗粒不 仅能改善胃肠道缺血,减少内毒素池和菌毒异位,而 且可促进ss病人抗炎因子TNF—a,促炎因子几一 l0的下降,恢复促炎一抗炎免疫平衡的恢复_4』.相 关研究对MODS状态下大承气颗粒对心肺,肝肾,肠 屏障等多脏器功能的保护作用均有所涉及,但尚缺 乏对神经内分泌系统如I-IPA轴影响的报道. 3.2大承气颗粒对I-IPA轴的影响大承气颗粒抑 制应激状态下以TNF—a为代表的促炎因子释放, 已在严重腹腔感染,重型胰腺炎,严重烧伤,创伤等 多项临床观察和动物实验中得到证实_5』.但通里攻 下方药对ss病人神经内分泌功能的影响研究很少. 463 本研究表明大承气治疗组4d时AcTH和』3一ET即 明显下降,并与对照组有显着差异.脓毒症状态下 应激反应引起的交感神经活化和促炎性细胞因子的 中枢作用是刺激HPA轴的两条重要途径.有报道 大黄可降低老龄大鼠脑缺血后交感一肾上腺系统兴 奋性和脑组织神经肽一Y含量_6』.体外培养的大鼠 海马神经元细胞的研究还发现大黄素能降低血红蛋 白刺激的神经细胞IL一1的mRNA表达.可见攻下 方药一方面通过降低细胞因子水平间接削弱对中枢 的刺激强度,另一方面可能可直接作用于中枢神经 内分泌系统. 有研究发现补肾,健脾,活血三类中药复方对大 鼠侧脑室注射IL一1所引起的HPA轴反应有完全不 同的干预作用,而泻下性方药是否对脓毒症状态下 细胞因子对神经内分泌系统的活化具有直接干预作 用尚需要进一步研究.中药治疗组HPA轴激素恢 复时间与促炎因子TNF—a一致,而落后于IL—l0, 也表明对HPA轴的作用并非大承气汤降低几一l0 的主要原因.值得注意的是中药治疗组ACTH/Cor 比值4d时也开始下降,即大承气汤使病人肾上腺 皮质功能有所改善. 参考文献: [1]于泳浩,傅强,崔乃强,等.腹腔感染致严重脓毒症病人炎性/抗 炎反应和HPA轴变化[J].中华急诊医学杂志,2003,12(7):440 [2]Loi~P,RinneT,KaukinenS.Adrenocorticalfunctionandmultipleolgan failureinsevel~sepsis[J].ActaAnaesthesilScand,2002,46(2):145 [3]PengX,MosserDM,AdlerMW,eta1.Morphineenhancesinterleukin一12 andtheproductionofotherpro-inflammatorycytolcirlesinmouseperitoneal macrophages[J].JL~lkocBiol,2000,68(7):723 [4]于泳浩,崔乃强,傅强,等.大承气颗粒对重型脓毒症促炎一抗 炎反应平衡的影响[J].中国中西医结合外科杂志,2004,10(6): 409 [5]崔克亮,曹书华,王今达.大承气汤对多器官功能障碍综合征防治 作用的临床研究[J].中国中西医结合急救杂志,2003,10(1):12 [6]李建生,赵君玫,郭盛典,等.补肾活血,泻下及开窍活血方药对脑 缺血胃肠损伤老龄大鼠神经肽和单胺神经递质的影响[J].中国 中医急症,2001,10(3):292 (收稿:2005—02—28修回:2005—06—24) (责任编辑李文硕)