复凝聚法制备吲哚美辛缓释微囊的研究

复凝聚法制备吲哚美辛缓释微囊的研究 天津药学TianjinPharmacy2007年10月第19卷第5期29 2张艳红,张茂森.新型口服速溶制剂一浆干速溶片.国外医学?药学 分册,1996,23(4):202 3上海医药工业研究院制剂研究室.药用辅料应用技术.北京:中国医 药科技出版社,1991.30 4罗生明,高天惠主编.药剂辅料大全.四川科技出版社,1995.535 5王卓,韩丽梅,张晓青,等.利用均匀设计筛选阿司匹林分散片处方. 沈阳药科大学,1996,13(4):235 6戚海亮,张汝华.药物一预胶化淀粉研磨混合物体外溶出及提高溶 出机理的研究.中国医药工业杂志,1991,22(11):493 7戚海亮,张汝华.共研磨法改善氢化可的松等难溶性药物的体外溶 出度.中国药学杂志,1992,27(7):406 8柯学,平其能,朱颖.使用微粉化技术改善头孢呋新酯片的溶出.中 国药科大学,2000,31(3):188 9李岩,孙殿甲.均匀设计筛选甲苯咪唑微丸的处方工艺.中国现代应 用药学杂志,2002,19(2):12/ 1O陈西敬,张晓楠.格列喹酮胶囊和片剂的人体药动学和相对生物 利用度.中国药科大学,2000,31(6):419 复凝聚法制备吲哚美辛缓释微囊的研究 宋明侠,相晓东 (临沂师范学院生命科学院,临沂276005) 摘要目的:通过吲哚美辛微囊的制备研究,为吲哚美辛的缓释制剂提 供科学依据.方法:以微囊的药物包封率为 制备工艺优化指标,利用复凝聚法,通过正交实验得出微囊的最佳制 备工艺条件.结果:该法所制备微囊的粒度分布在 2.2,32.3m之间,收率可达80%以上.结论:实验证明,吲哚美辛微囊 比吲哚美辛片剂具有明显的缓释作用. 关键词复凝聚,吲哚美辛,缓释微囊 中图分类号:TQ450.6文献标识码:A文章编 号:1006—5687(2007)05-0029-03 Preparationofdelayedteleaseforindomethacinmierocapsule SongMingXia,XiangXiaodong (LinyiTeacherCollegeoflifescience,Linyi276005) ABSTRACTOBJECTIVETostudythepreparationofIndomethacinmicrocapsulesforprovidingascientificbasisoftheIndometha— cinsustained—releasepreparation.METHODSTheorthogonalexperimentaldesignadoptedthestandardofdrugencapsulationwas applied,optimizingthepreparationprocedureofthemicrocapsulesbycompl excoacervationmethod.RESULSThedistributionof microcapsuleparticulatesizewasfoundintherangeof2.2, 32.3um.Thetotalrecoverywasover80%.CONCLUSIONIndom— ethacinmicrocapsulesarebetterthanIndomethacintabletinsustmnedaction. KEYWORDSAmbo—condense,Indomethacin,Delayedreleasemicrocap sule 吲哚美辛为非甾体类抗炎药,上世纪8O年代末期 合成并应用于临床.对炎症性疼痛和痛风性关节炎及 骨关节炎疗效较好,但是常引起出血性溃疡,中枢神经 系统症状,肝功能损害及过敏反应等不良反应,致使 10%,20%病人无法坚持长期用药J.本研究拟将吲 哚美辛以阿拉伯胶和明胶包裹成囊,制成缓释制剂进 行研究,为制备缓释制剂提供依据. 1材料和仪器 吲哚美辛(湖北合成药厂);明胶(天津京联化学 试剂厂);阿拉伯胶(国药集团化学试剂有限公司);冰 醋酸(上海化学试剂有限公司);戊二醛(天津永达化 学试剂厂);精密pH计(PhS一3B,上海精密科学仪器 厂);紫外分光光度计(752型,上海精密仪器厂);溶出 度测定仪(RC一3B,天津大学精密仪器厂). 收稿日期:2007-01-08 2方法与结果 2.1运用复凝聚法制备微囊将明胶溶于适量的 水浸泡溶涨至溶解,搅匀,备用(溶液1);另配制阿拉 伯胶溶液,备用(溶液2);称取适量的吲哚美辛置研钵 中,用(1)和(2)的混合液进行加液研磨,至显微镜下 观察无较大晶体后,加入剩余混合液混匀,倒人烧杯内 于水浴恒温搅拌,加醋酸溶液调节pH值,于显微镜下 观察成囊后,将烧杯取出水浴搅拌至lO?以下(冰 浴),加入戊二醛继续搅拌,静止后待微囊沉降完全,倾 去上清液,将微囊过滤,用水洗至无醛味,抽干,即得. 2.2微囊制备工艺的实验方案设计I4根据前期的 探索性试验,确定明胶浓度(A),成囊温度(B)和成囊 pH值(C)为影响因素,每个因素选取3个水平,以微 囊的药物包封率为优化指标,用正交L.(3)安排实 30天津药学TianjinPharmacy2007年10月第19卷第5期 验,见表1. 表1因素水平表 2.3包封率的测定及微囊最佳工艺的确定精密称 取微囊适量m(g)[理论含药量为x(g)],用pH 6.80磷酸盐缓冲溶液提取,经超声粉碎,抽滤得提取 液,定容至100ml.以pH6.80磷酸盐缓冲溶液为空 白,在波长(321?2)nm处测定吸光度,根据回归 方程计算c(m1),再计算包封率和载药量.正交 实验见表2. 包封率= :×100%. 表2L(3)正交实验方案与结果 试验号ABc平均包封率(%) 表2显示,3个因素对微囊的药物包封率影响分 别为A>B>C,最佳工艺条件是AB:C,即明胶浓度 为3.3%,成囊pH为4.0,成囊温度65?. 2.4微囊形状及粒径分布在显微镜下观察大部分 微囊为球型单囊,当成囊pH较高或壳聚糖浓度较大 时,存在不囊及少量粘连.据最佳工艺制备得到 的微囊3批,计数200个,用校正过的带目镜测微尺的 显微镜测微囊的囊径大小与分布:粒径>32.3m占 1.5%;21.2,32.3m占32.5%;10.1,21.2m占 42.5%;粒径2.2,10.1m占13.5%;粒径<2.2m 占10%,符合高斯分布,平均囊径为17.32m. 2.5微囊药物体外溶出 2.5.1吲哚美辛标准曲线绘制称取吲哚美辛粉 末125mg,定容于50ml甲醇中(溶液1),用移液管准 确量取溶液(1)5ml置50ml量瓶中,用pH6.80磷酸 盐缓冲液稀释到刻度,分别取稀释液1.0,3.0,5.0,7.0 和9.0ml于50ml量瓶中,加入pH6.80磷酸盐缓冲 液定容,以磷酸盐缓冲液为空白在(321--I-2)nm处测定 吲哚美辛吸光度(),以质量浓度(c)对回归得c = 49.948A一0.3990(g/m1),r=0.9998(n=5). 2.5.2回收率实验分别称取适量配成吲哚美辛标 准液,加入一系列已知含药量的吲哚美辛微囊样品 中,按上述药物包封率的测定方法,以下式计算回收 率.测得平均回收率为99.6%,表明微囊的囊材不干 扰吲哚美辛的测定. 回收率=×100% 2.5.3微囊药物体外溶出溶出介质为经脱气处 理的pH6.80磷酸盐缓冲液900ml,转速为100 r/min,温度为37.0?-4-_0.5?.将适量微囊m(g), 装进透析袋,再放人转篮中,分别于5,15,30,45,60, 120,240,360和480min后取样5ml,用微孑L滤膜过 滤,并补人等量介质,取滤液在波长321nm处测定其 ,由标准曲线回归方程查出c(m1),计算累积 溶出百分率,并以市售的吲哚美辛片剂作为对照. 载药量== 累积溶出百分率=C~9x荮10基4×100% mX戡约酉 含药微囊及片剂的体外溶出实验结果见表3,微 囊有明显的缓释作用. 表3吲哚美辛微囊和片剂体外溶出实验结果 3讨论 3.1本研究所用制备微囊方法收率较高,收率可达 80%以上. 3.2释放度测定结果表明,与吲哚美辛普通片相比, 吲哚美辛微囊具有明显的缓释作用,减少了毒副作用, 提高了患者的顺应性. 3.3实验表明,除微囊的制备方法外,明胶的浓度和 504890085 939362726 勰鼹昭铝 l 232332 2551 0 232323 795 ?2 222333 1031 23456789I??R 天津药学TianjinPharmacy2007年10月第19卷第5期 成囊温度对微囊包封率及释放度,均有较大的影响. 3.4成囊机制将溶液的pH值调至明胶的等电点以 下,使之带正电(pH4.0,4.5时明胶带的正电荷多), 而阿拉伯胶仍带负电,由于电荷互相吸引交联形成正, 负离子的络合物,溶解度降低而凝聚成囊. 参考文献 1郑虎.药物化学.第5版.北京:人民卫生出版社,2003.194—196 2陆彬.药物新剂型与新技术.北京:人民卫生出版社,1998.165— 249 3彭智聪,徐华,卢程,等.用正交法对黄连素微囊制备工艺的研究. 中国药房,1995,6(5):14 4ZhaoGJ,JiangYM,JiangSL.Effectsofdeacetylationdegree.mo- lecularweightandconcentrationofehitosanontheformatlonandproper— tiesofchitosanmicrocapsules.BasicSciEng,1996.7(2):177 5赵瑞芝,王中彦,胡良才.吲哚美辛缓释片制备工艺及体外溶出特 性的研究.中国现代应用药学杂志,1999,16(6):27 6王雅珍,陈秋潮,侯惠民.布洛芬缓释胶囊的研制及体内外评价. 中国医药工业杂志,1997,28(5):212 丙泊酚载药脂肪乳的处方及工艺研究 张会丽,王成港,王春龙 (1.河南大学药学院,开封475001;2.天津药物研究院,天津300193) 摘要目的:考查处方和制备工艺对丙泊酚载药脂肪乳稳定性的影响. 方法:以注射用大豆油为油相,大豆磷脂和 泊洛沙姆为乳化剂,在单因素考查的基础上采用正交设计优化了大 豆油,乳化剂和稳定剂的用量,并优化了制备工艺.结 果:乳剂的最优处方为10%油相,1.2%乳化剂,1.0%稳定剂,最优工艺 为水相和油相在55?混合,10000r/min均质5 min,4.14×10Pa压力下通过微射流仪6次.结论:制得的丙泊酚乳剂物 理稳定性良好,为进一步研究丙泊酚注射乳剂奠 定了一定的基础. 关键词丙泊酚,载药脂肪乳,制备工艺,正交设计,稳定常数 中图分类号:TQ450.6文献标识码:A文章编 号:1006—5687(2007)05-0031-04 Researchaboutprescriptionandtechnologyofpropofol—loadedemulsion ZhangHnili,WangChenggang,WangChunlong (1.TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch,Tianjin300193;2.PharmaceuticalCollegeofHenanUniversity,Kaifeug 475001) ABSTRACTOBJECTIVEToinvestigatetheeffectoftheformulationandpreparationprocedureonthestabilityofpropofol—loaded emulsion.METHODSUsingsoybeanoilasoilphase,soybeanphospholipidandpoloxamer188asthecomplexemulsifyingagents, thedosageofsoybeanoil,emulsifier,stabilizerandpreparationtechniquewereoptimizedbyorthogonaldesign.RESULTSThe0p— timumprescriptionis10%oilphase,1.2%emulsifier,1.0%stabilizer,ete.The optimumpreparationtechniquewasaqueous phaseandoilphasemixedat55?,homogen5minutesandthenpassedthemierofluidizer6times.CONCLUSIONThephysical stabilityofinjectablepropofolemulsionisgood,whichprovidesabasisforthe developmentoftheproduct. KEYWORDSpropofol,drug—loadedemulsion,preparationtechnique,orthogonaldesign,stabilityconstant 丙泊酚作为一种目前较为安全的全身麻醉药,能 迅速通过血脑屏障,并在30S内起效.为了增加丙泊 酚的水溶性,Zeneca公司采用表面活性剂CREMA- PHOREL,将其增溶于水中制成乳剂,但是CREMA. PHOREL的使用在一些病人身上引发了过敏反应. 脂肪乳作为一种新型载药体系,具有体积小,静脉刺激 性小,可外周静脉给药等优点,在提高药物溶解度和稳 定性,减轻不良反应,缓释给药和基因治疗等方面有广 阔的应用前景.为了克服丙泊酚的不良反应,将其制 收稿日期:2007-03-26 成脂肪乳,以离心稳定性和粒径,黏度为指标考查了处 方和制备工艺.结果表明,制备的乳剂物理稳定性良 好,为进一步研究奠定了一定的基础. 1仪器与试药 MP400电子天平(上海第二天平仪器厂),XMTB 数显恒温水浴(天津市中环实验电炉有限公司),FJ200 一 s数显高速分散均质机(上海标本模型厂制造), M一1IOL微射流仪(Newton,MA02464—9101USA), 马尔文激光衍射粒度测定仪(MalvernInstrumentsLtd