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元胡止痛片有效成分作用机制和药代动力学研究进展

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元胡止痛片有效成分作用机制和药代动力学研究进展元胡止痛片有效成分作用机制和药代动力学研究进展 元胡止痛片有效成分作用机制和药代动力 学研究进展 第6卷第4期 2010年4月 亚太传统医药 Asia—PacificTraditionalMedicine Vo1.6No.4 Apr.2010 元胡止痛片有效成分作用机制和药代动力学研究进展 张笑恺,曹蔚,王四旺 (第四军医大学药学系药物研究所,陕西西安710032) 摘要:检索近年来的相关文献,对元胡止痛片有效成分的作用机制,药代动力学研究现状进行综述,以期为 元胡止痛片的进一步研究奠定基础. 关键词...
元胡止痛片有效成分作用机制和药代动力学研究进展
元胡止痛片有效成分作用机制和药代动力学研究进展 元胡止痛片有效成分作用机制和药代动力 学研究进展 第6卷第4期 2010年4月 亚太传统医药 Asia—PacificTraditionalMedicine Vo1.6No.4 Apr.2010 元胡止痛片有效成分作用机制和药代动力学研究进展 张笑恺,曹蔚,王四旺 (第四军医大学药学系药物研究所,陕西西安710032) 摘要:检索近年来的相关文献,对元胡止痛片有效成分的作用机制,药代动力学研究现状进行综述,以期为 元胡止痛片的进一步研究奠定基础. 关键词:元胡止痛片;延胡索;白芷;作用机制;药代动力学 中图分类号:R969.1文献标识码:A文章编号:1673—2197(2010)04—0107—03 Progressoftheanalgesicmechanismandpharmacokineticsresearchesonmajoractiveingre dients ofYuanHuZhiTongPill ZhangXiaokai,CaoWei,WangSiwang (WuInstituteofMater/aMedica,SchoolofPharmacy,FourthMilitaryMedicalUniversity,X i,an710032,China) Abstract:ToreviewthecurrentstudysituationofYuanHuZhiTongPillonanalgesicmechanis mandpharmacokinetiesresearches, theauthoranalyzedandsummarizedlotsofrecentliteraturesaboutYHZT.Andthissummariz ationwillbethethefoundationforfurther studyofYHZT. KeyWords'YuanHuZhiTongPills;YahHusuo;BaiZhi;analgesic;Pharmaeokineties 元胡止痛片系延胡索和白芷的复方,具有理气,活血, 止痛的功效,常用于治疗气滞血瘀的胃痛,胁痛,头痛及痛 经….元胡止痛片的作用机制和药代动力学研究主要是通 过分析延胡索乙素(dl—Te1rahydropalmatine,dl—THP),欧前 化为粘液腺,粘液腺肥大,形状不规则,其内充满分泌物, 各级支气管壁被各种炎症细胞侵润,以浆细胞,淋巴细胞 为主.有时可见嗜酸性细胞.急性发作期则可见到大量中 性粒细胞,粘膜上皮急性卡他炎症,严重者为化脓炎症,支 气管壁充血,水肿明显,腺体分泌较为旺盛.支气管粘液腺 增生,粘液高分泌和纤毛功能失调可致慢性咳嗽及多痰[2]. 氨溴索为溴己新在体内的活性代谢产物.能促进肺面活 性物质的分泌及气道液体的分泌,使痰中的粘多糖蛋白纤 维断裂,从而促进粘痰溶解,显着降低痰粘度,增强支气管 粘膜纤毛运动,促进痰排出,改善通气功能及呼吸困难状 况.氨溴索的祛痰作用显着超过溴己新,且毒性小,耐受性 好[3].有报道认为氨溴索与抗生素有协同作用,可缩短抗生 素治疗的时间4_;它还能抑制体内细胞因子及花生四烯酸 代谢产物的产生.减弱炎症反应的程度.抑制中性粒细胞 反应,中性粒细胞的激活过程及巨噬细胞等炎性细胞向肺 组织的内流和聚集,从而达到抗炎的作用_5_.本研究也显示 氨溴索治疗组的有效率及肺功能改善情况均明显优于溴 己新组,氨溴索可以抑制COPD急性加重期患者的气道局 部及全身炎症反应过程,有利于COPD患者病情的恢复. 值得临床推广应用. 参考文献: [1]朱元珏,陈文彬.呼吸病学[M].北京:人民卫生出版社,2006: 880. [2]蔡柏蔷,李龙芸.协和呼吸病学[M].北京:中国协和医科大学出 版社,2004:808. [3]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第l6版.北京:人民卫生 出版社,2007:423. [4]刘松青,代青,张蔚东,等.氨溴索对支气管肺泡灌洗液中头孢 克肟浓度的影响[J].中国医药学杂志,1998,18(9):387—389. [5]许申.氨溴索的临床应用进展[J].1临床肺科杂志,2009,14(8): 1053. [6]金晓光,张洪玉.氨溴索对COPD患者气道炎症影响的临床研究 [J].中华临床医药杂志,2003,4(2):15—17. (责任编辑:姜付平) 收稿日期:2010—0l一16 作者简介:张笑恺(1985一),男,河北唐山人,第四军医大学药物研究所硕士研究生, 研究方向为中药物效基础;通讯作者:王四 旺(1958一),男,湖北武汉人,第四军医大学药物研究所所长,教授,博士生导师,主要 研究方向为中药药理,中药新药 的研究开发. 一 107— 第6卷第4期 2010年4月 亚太传统医药 Asia—PacificTraditionalMedicine Vo1.6No.4 Apr.2010 胡索(imperatorin)和异欧前胡素(isoimperatorin)等指标成 分,以及延胡索,白芷单味药或二者配伍的情况.目前尚未 有整方的系统研究报道,笔者就近年来元胡止痛片有效成 分的作用机制及药代动力学研究作了回顾性分析,现报道 如下. 1延胡索 1.1止痛化学成分 延胡索止痛的化学成分主要为延胡索甲素(d-coryda. 1ine,dl—THP),延胡索癸素(corydalisJ),延胡索丑素(cory. dalisL1,其中以dl—THP的镇痛作用最强,延胡索丑素次 之,延胡索甲素,延胡索癸素再次_2]. 1.2作用机制 dl—THP的镇痛作用机制基本明确,但延胡索所含其 它止痛成分的作用机制研究目前尚未见报道.dl—THP的 有效部分为其左旋体,即左旋四氢巴马亭(1-telrahydropal— matine,1-THP),又称颅痛定.金国章等引已于20世纪80 年代通过神经药理,动物行为,神经生化,电生理等实验确 定其是多巴胺受体的新型阻滞剂,由此可知1-THP的镇 痛作用必然与阻滞多巴胺受体功能有关,其镇痛作用的中 枢神经通路为:1-THP作用于D1,D2受体分布最为丰富 通过弓状核的脑啡肽,内啡肽神经 的纹状体和伏膈核后, 元作用于中脑导水管周围灰质(PAG),以加强脑干下行抗 痛系统的功能,再通过PAG一延髓外侧网状旁巨细胞核一 脊髓背角神经通路,抑制痛觉从脊髓水平的传人,从而发 挥镇痛作用. 1.3药代动力学研究 目前.元胡止痛片有效成分的药代动力学研究只有关 于dl—THP在动物体内的药代动力学研究报道. 1.3.1dl—THP的手性药代动力学 dl-THP为外消旋体化合物,伴随着手性拆分技术的 产生,它在动物体内的手性药代动力学研究也日渐增多. 洪战英等通过achiral—chiral高效液相色谱联用法分离测 定了dl—THP在大鼠血浆中的药物浓度.结果1-THP的浓 度始终高于d-THP的浓度.这揭示了dl—THP在大鼠体内 有立体选择性的药代动力学过程.后又研究发现,dl—THP 在大鼠脑组织中以纹状体浓度最高,在心,肝,脾,肺,肾组 织中.以肝中浓度最高,1-THP的血浆最大浓度(Cmax)和 药一时曲线下面积(AUC)在各个时间点各组织中均高于d— THP.但各组织中两对映体的浓度比值与血浆中比值基本 一 致,揭示其对映体透过血脑屏障过程及在脑部不同区域 分布和体内其它各组织分布均不存在立体选择性[6].另有 研究通过考察dl—THP在大鼠肠道的吸收发现,1-THP和 dl—THP在大鼠空肠中的吸收存在显着差异性,推测其吸 收过程存在立体选择性:dl_THP在肠黏膜的转运为被动 一 108一 扩散过程,无特殊吸收窗1:3,各肠段的吸收速率常数,有效 吸收系数均无显着性差异;P一糖蛋白抑制剂维拉帕米对 而对1-THP的吸收无影响.说 dl-THP的吸收有促进作用, 明P一糖蛋白可能会选择性地结合dl—THPt.上述研究表 明,dl—THP在大鼠体内立体选择性的药代动力学过程可 能是吸收过程的立体选择性造成的. 1.3.2dl—THP其它方面药代动力学 谭成等[83通过利用放射性同位素I标记dl—THP的方 法,对小鼠体内dl—THP的分布进行了进一步研究,发现 dl—THP主要是通过肝代谢,肾排泄的.此外,还有文献] 报道醋炙能加快dl—THP在大鼠体内的吸收,同时减缓其 在体内的消除过程,酒炙的作用与醋炙相似,但较醋炙弱, 表明了该药炮制的科学性. 2白芷 2.1止痛化学成分 白芷止痛的化学成分主要为imperatorin,isoimpera. torin,氧化前胡素(oxypeucedanin)等香豆素类物质和甲基 环硅烷,Agidol,十四碳烯等挥发油物质]. 2.2作用机制 白芷有效成分止痛方面的作用机制,目前尚在探索阶 段.王春梅等En]通过实验研究表明白芷香豆素镇痛作用与 阿片受体,脑内单胺类神经递质有一定的关系;此外,白芷 香豆素能明显减少N0的合成可能是它发挥镇痛作用的 重要机制.另有研究表明.白芷总挥发油的镇痛机制可能 是通过促进具有镇痛作用的13一内啡肽前体物质前阿黑皮 素信使核糖核酸(POMCmRNA1的表达而实现的N23. 2.3药代动力学研究 由于挥发油在分离测定方面存在着很大难度,目前为 止,对白芷止痛化学成分的药代动力学研究多集中在白芷 香豆素类化学物质上. 2-3.1血液,组织分布 王思岑等_l3]通过气质联用对imperatorin,isoimpera. torin进行了大鼠体内药代动力学研究.发现欧前胡素,异 欧前胡素在大鼠血液中达峰时间分别是1.03h和1.23h, 且消除较快;在各脏器中广泛分布,在肝脏中分布最高,这 就为白芷药代动力学的进一步研究奠定了基础. 2.3.2吸收 谢瑛等]研究了白芷醇提取物有效部位口服给药后 在草犬体内的药代动力学行为,以水合氧化前胡素,异欧 前胡素,花椒毒酚,奥斯生诺,欧前胡素为检测指标,结果 只检测到水合氧化前胡素,异欧前胡素的血药浓度,无法 检测到欧前胡素,花椒毒酚,奥斯生诺的血药浓度,可能为 白芷提取物在草犬体内的吸收或代谢原因导致.此外,有 学者_16通过研究发现欧前胡素,异欧前胡素在大鼠肠道内 吸收良好,其吸收机制可能包括被动扩散与主动转运.两 第6卷第4期 2010年4月 亚太传统匪药 Asia—PacificTraditignalMedicine Vo1.6No.4 Apr.2010 项研究均表明,不同药物在不同动物体内存在不同的药代 动力学行为. 3延胡索伍用白芷 3.1药代动力学研究 目前.运用药代动力学揭示延胡索,白芷组方原理方 面的研究报道较多,全部是以dl—THP为指标成分进行的, 如有研究从吸收角度,血液药代动力学角度分别对延胡 索,白芷有效组分的配伍进行了研究,结果表明,白芷挥发 油或/和白芷总香豆素与延胡索总生物碱的配伍显着增加 滞留时间(MRT), 了dl—THP的吸收,其AUC也明显提高, 终末半衰期tl/2z均有所延长,从吸收角度,药代动力学的 角度第一次科学地阐明了该方配伍的合理性[17-18]. 4结语 综上所述,元胡止痛片的作用机制和组方原理尚未得 到全面科学的阐明,尚有许多问题亟待解决:?有些有效 成分的作用机制还不是很清楚;?组方研究只是通过宏观 药材或药材有效部位配伍后dl—THP在动物体内量,效的 提高来证实元胡止痛片组方的合理性.何种成分对dl— THP有协同增效或其它作用仍然未知.笔者认为,中药可 以被认为是由特定骨架和药理活性的分子组成的.这些分 子合理组合制成的"分子中药"即是中药的现代化身_l9].从 此观点出发.在有效分子水平的基础上对元胡止痛片进行 药代动力学研究.用现代的分子生物学语言来表达元胡止 痛片的作用机制及组方原理.将为其开发为"分子中药"提 供有力的理论支撑. 参考文献: 中国国家药典委员会.中国药典[M].北京:化学工业出版社, 2005:362. 郑汉臣,蔡少青.药用植物学与生药学[M].第4版.北京:人民卫 生出版社.20o6:284. 金国章.中药延胡索研究中的新发现[M].上海:科学技术出版 社.2001:71—1l1. 金国章.胡江元.颅痛定(rotundine)的镇痛作用机制与多巴胺受 体.药理学进展[M].北京:科学出版社,1999:64. 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