药物对肝功能损害1

药物对肝功能损害1 药物性肝损害诊断原则与治疗方法 ........................................................... 错误～未定义书签。1 1 药源性肝损害的类型 ................................................................... 错误～未定义书签。1 2 诊断原则 ........................................................................................................................... 2 3 治疗原则 ........................................................................................................................... 3 4 几类常见药物性肝损害的药物治疗方法 ....................................................................... 4 4.1 抗结核药物 ............................................................................................................... 4 4.1.1 预防用药 ........................................................................................................... 4 4.1.2 治疗 ................................................................................................................... 6 4.2 抗精神病药物 ........................................................................................................... 8 4.3 肿瘤化疗肝损害的药物治疗 ................................................................................... 8 药物性肝损害诊断原则与治疗方法 关键词:肝损害，黄疸, 抗结核, 抗精神病药物 近年来，由于新药和新制剂的大量涌现，药物的使用日趋广泛，不良反应亦随之增多， 出现了“阿斯匹林肝”、“马兜铃酸肝”等一系列药物性肝损害。据有关统计，内科住院病 人中有1.7%,4.5%是属于药源性疾病，住院病人用药后发生不良反应者占l0%,l5%，药物 反应的病死率高达13%。这不能不引起我们的警惕。为了避免给病人带来损失，必须以二分 法来正确对待药物，权衡其“有利”和“有弊”两个方面，使之能更好地为人民健康服务。 肝脏是药物的重要解毒器官，许多药物可能通过过敏反应或直接作用而对肝脏造 成损害。本文对一些较常用的药物引起的肝损害方式及其诊疗作一简述。 1 药源性肝损害的类型 药物引起的肝损害按其临床特征，可分为急性肝损害和慢性肝损害两大类。急性 肝损害引起的黄疸，根据其组织学上的改变，大致可分成肝细胞毒型、胆汁郁积型和同时具 有两者特征的混合型三种类型。 肝细胞毒型肝损害在组织学上可呈现肝坏死型变化和肝脂肪变性型变化。肝坏死 型变化能由异烟肼引起，现为肝细胞性黄疸，血清转氨酶值显著升高，而碱性磷酸酶值则 1 往往仅有中度升高，征候类似于病毒性肝炎，很大一部分病例可导致肝衰竭和死亡。肝脂肪变性型变化可见于大剂量四环素注射后，组织学上改变以及临床和生化特征均类似于妊娠急性脂肪肝，肝细胞内充满脂肪小滴，中度黄疸，血清转氨酶值中度升高，可导致死亡。 胆汁郁积型肝损害类似于阻塞性黄疸，主要特征是黄疸和搔痒，血清转氨酶值中度升高。氯丙嗪等药物引起的胆汁郁积型肝损害常伴发门脉炎症(肝小管性黄疽)，碱性磷酸酶值常升高3倍以上;而同化类固醇和避孕药引起的轻度胆汁郁积，碱性磷酸酶值仅升高1,2倍。 肝损害类型与预后有明显关系。例如，在混合型肝损害中，肝细胞毒型成分比例越大，损害就越严重，可能导致肝衰竭和预计到的死亡;反之，如果胆汁郁积型成分所占比重大，则较少导致肝衰竭。 除上述急性肝损害外，有些药物(如异烟肼、甲基多巴、双醋酚汀和磺胺类药物等)可引起类似于慢性活动性肝炎的慢性肝损害，并能导致肝硬化，肝硬化类型包括脂肪性肝硬化(如长期应用甲氨蝶呤引起的)、类似于原发性胆汁性肝硬化(如氯丙嗪、甲磺丁脲引起的)和由于肝静脉栓塞引起的充血性肝硬化(如避孕药、类固醇引起的)等。 2 诊断原则 一般诊断原则包括: 1)鉴于药物引起的肝损害日趋增加，凡黄疸病人，均应详细询问用药史，寻找药物引起肝损害的依据。如果服药病人肝损害符合药物引起的三种类型:肝细胞毒型、胆汁郁积型和混合型，即可做出药源性肝损害的初步诊断。假使病人伴有皮疹、发热和嗜伊红细胞增多，则药源性肝损害的可能性更大;但缺乏这些特征时，并不能完全排除这一诊断。 2 2)注意将药物引起的肝细胞毒型损害与病毒性肝炎相鉴别。应根据流行病学环境和血清学研究排除病毒性乙型肝炎，并详细询问已知可引起肝细胞毒型损害的用药史。 3)药物引起的胆汁郁积型黄疸和肝外阻塞性黄疸的鉴别诊断可能是困难的。凡有明显的阻塞性黄疸的病人，特别是哪些主诉有皮疹、发热或嗜伊红细胞增多的病人，应仔细询问所用过的药物。如果肝脏活组织检查发现有胆汁郁积并伴有大量嗜伊红细胞浸润的门脉区炎症，则有可能确立药源性黄疸的诊断。 4)采用小剂量有关药物进行激发试验对诊断药源性肝功能障碍或高胆红素血症有重要参考价值。在应用小剂量受试药物前后3 d中应注意对病人加强观察，进行血清碱性磷酸酶、血清转氨酶和胆红素值的检测;但这些生化指标未见异常时并不能完全排除药源性肝损害的诊断，因为即使由典型药物引起的黄疸(如氯丙嗪性黄疸)也只有40%,60%的病人在采用试验量的氯丙嗪后会导致肝功能障碍的复发，而某些药物只有在重复给药并经过稍长时间(1,2周)后才能引起肝损害。采用小剂量受试药物进行激发试验因用药期短、仅需1 d，故对胆汁郁积型肝损害病人是比较安全的。但是，为了保证病人健康，这一试验仍宜慎用。对巳知可引起肝细胞毒型损害的药物，则应避免采用药物激发试验，以防加剧肝损害。 3 治疗原则 总的来说，治疗药源性肝细胞性黄疸的原则与治疗其它肝病的原则基本相同，所不同者是应立即停用估计对肝脏有害的药物。其它治疗原则包括: 1)给予高能饮食，每天热量约3 000 cal、蛋白质 70,100 g、碳水化合物400,500 g。 2)嗜睡和精神紊乱等临近昏迷症状的出现，预示肝功能衰竭，治疗时要严加注意。凝血酶原时间延长或血胆红素值超过20 mg/100 mL时，说明预后不佳。此时应严格限制或 3 停进蛋白质几天，补充维生素并加服新霉素或乳果糖等进行降低血氨处理，给予牛黄丸、至宝丹或苏合香丸。 3)肝昏迷病人的治疗包括静脉注射葡萄糖以维持能量和防止低血糖、严密监护体液和酸碱平衡、作降血氨处理、给予参附汤或大剂量糖皮质激素。考虑到药物或病毒性肝炎引起的暴发性肝功能衰竭尚无特效疗法，可试用炭末吸附、换血疗法和体外透析疗法等。 4)上述处理原则亦适用于肝小管性黄疸，尽管后者导致肝功能衰竭少见。如果黄疸加重和瘙痒严重，应用糖皮质激素或消胆胺酯可减轻症状，但糖皮质激素并不能明显改变肝小管性黄疸的消退速率。 5)药物治疗用苦参素葡萄糖注射液600 mg(100 mL)静脉滴注、硫普罗宁200 mg加入10%葡萄糖液250 mL中静脉滴注，均为每日1次，用药30 d。治疗后临床症状、肝功能均有改善，胆红素、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸脢的降低及白蛋白的升高明显，可作为药物性肝损害治疗的理想药物[1]。此外，在口服护肝片肌苷和肝泰乐及静脉滴注能量等基础上加用甘利欣150 mg静滴、每日1次，能有效降低血清丙氨酸转氨酶及总胆红素，使肝功能迅速恢复正常[2]。 4 几类常见药物性肝损害的药物治疗方法 4.1 抗结核药物 4.1.1 预防用药 在抗结核治疗基础上，配合百合固金汤加减治疗:百合、生地、熟地各20 g，百部、麦冬、山药、太子参各15 g，玄参、川贝母、桔梗、当归各10 g，白芍12 g，甘草6 g。阴虚火旺型加知母10 g，黄柏、银柴胡各12 g，地骨皮15 g;气阴两虚型加党参、黄 4 芪各30 g，炙甘草10 g;阴阳两虚型加人参、紫河车、龟板各10 g。每天1剂，水煎分2次服，连服3个月，肝损伤发生率明显降低[3]。 在应用抗结核短程化疗方案的同时给服补脾养肺保肝汤:北沙参、玉竹、茯苓、白术、白芍各12 g，鸡内金l0 g，谷麦芽、百部各15 g，柴胡6 g，五味子5 g，半枝莲2 2个疗程。随证加减:痰湿重加陈皮、0 g。每天1剂，水煎服，半个月为1疗程，可连服1, 法半夏;咳嗽多痰加桑白皮、鱼腥草、川贝母;痰中带血加丹皮、仙鹤草;口咽干燥加鲜石斛、天花粉;发现肝功能异常者加虎杖、制军。结果显示，强化治疗期的肝损害发生率仅2.2%，效果理想[4]。 楤芪蜜丸组方源自民间治疗黄疸的验方，主药为楤木、黄芪，按3:1比例取处方量楤木皮、黄芪，烘干，碾成粉，混合均匀，以适量蜂蜜制成药丸，规格约为10 g/丸，蜡封，冷藏备用。治疗组在常规化疗基础上加服楤芪蜜丸(1丸/次、每日3次)。对照组治疗后两种转氨酶最高值明显高于治疗组和治疗前基础值(P,0.01)，治疗组治疗后与治疗前基础值比较无显著性差异(P,0.05)。楤芪蜜丸对肺结核患者化疗时的肝功能有确切的保护作用，作用原理与其所含生物活性物质有关[5]。 抗结核治疗，疗程6个月，常规剂量:观察组同时服用护肝宁片4,5片、每日3次，对照组同时服用护肝片4片、每日3次。护肝宁片能有效防治初治肺结核患者抗结核药物所致肝损害[6]。 观察组患者在抗结核治疗同时全程服用护肝片4片、每日3次，对照组患者在抗结核治疗同时服用肌苷片3片、每日3次。护肝片预防抗结核药物所致肝损害有显著疗效且安全[7]。 治疗甲组在疗程开始时就加护肝片治疗(4片/次、每日3次)，治疗乙组在疗程开始时加服硫普罗宁护肝治疗(2片/次、每日3次)。服护肝药与不服护肝药相比不仅可 5 以减少肝损害发生,而且可以降低肝脏的损害程度。不服护肝药组出现消化道症状的几率高，且谷草转氨酶(AST)以中、重度升高为主，结核升高较多[8]。 治疗组在常规抗结核基础上联合应用健脾润肺丸4粒/次、每日口服3次，酌情配合应用维生素，但不加降酶药;对照组在常规抗结核基础上进行常规护肝治疗，口服葡醛内酯(肝泰乐)、肌苷片，不用降酶药。两组均以6,12个月为1疗程。在全程常规抗结核基础上联用健脾润肺丸能有效防治抗结核药物对肝功能的损害，对控制病情发展、提高疗效是一种有效、合理的治疗方案[9]。 治疗组在使用引起肝功能损害的抗结核治疗的同时加用强力宁60 mL静脉滴注护肝治疗，对照组1在抗结核治疗的同时口服肝太乐，对照组2除正规抗结核治疗外不用护肝药。强力宁可以有效预防和治疗抗结核药物引起的肝功能损害[10]。 治疗组在抗结核基础上加用水飞蓟宾胶囊(70 mg、每日3次)护肝，对照组(65例)则未加用水飞蓟宾胶囊。在常规抗结核治疗的同时应用水飞蓟宾胶囊可以降低肝损害的发生率，发生肝损害的程度也减轻[11]。 治疗组同时加用月华丸加减:药用沙参10,15 g、麦冬9,15 g、百合9,15 g、天冬9,15 g、生地15,30 g、熟地15,30 g、百部9,15 g、川贝6,15 g、阿胶10 ,15 g、茯苓15,25 g、淮山药15,25 g。阴虚火旺型可加知母10,15 g、黄柏10,15 g、地骨皮10,20 g、银柴胡10,15 g;气阴两虚型加太子参10,20 g、党参10,20 g、黄芪10,30 g、炙甘草6,15 g;阴阳两虚型加人参5,10 g、蜜黄芪15,30 g、紫河车10,20 g、鹿角5,10 g、龟版10,20 g。每日1剂，水煎分2次服用。对照组不使用其它疗法。治疗组不但能够迅速改善症状、增强患者体质，且可取得很好的保肝作用，预防肝功能异常，保证治疗的顺利进行[12]。 4.1.2 治疗 6 治疗组给予还原型谷胱甘肽(GSH)1.2 g加入10%葡萄糖注射液静脉滴注，每日1次;对照组给予甘草酸二胺0.15 g加入10%葡萄糖注射液静脉滴注，每日1次。两组抗结核治疗方案不变，护肝疗程均为12 d。GSH和甘草酸二胺对老年肺结核治疗中出现抗结核药物中毒性肝功能异常均有良好的保肝功能，其中GSH优于甘草酸二胺[13]。 门冬氨酸鸟氨酸5.0,10 g加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，每日1次;促肝细胞生长素80,100 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，1次/d。对照组:肝太乐0.3 g+维生索C 2.0 g+门冬氨酸钾镁30 mL+5%葡萄糖液注射250 mL静滴，每日1次。两组治疗时间为4周，治疗过程中停用抗结核药物。门冬氨酸鸟氨酸联合促肝细胞生长素治疗抗结核药物所致药物性肝炎能改善临床表现、有效恢复肝功能，效果优于对照组[14]。 治疗组给予胆维他片50 mg、每日3次;对照组给予10%葡萄糖注射液500 mL+维生素C 3 g+肌苷0. 4 g+ATP 40 mg+Co-A 100 U静滴、每日1次，肝泰乐片0.2 g、每日3次。治疗组抗结核药物所致肝损害发生率明显低于对照组(P,0.05)[15]。 治疗组给予复方甘草酸单铵注射液100 mL加入10%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注、每日1次，GSH 1.2,1.8 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注、每日1次。复方甘草酸单铵注射液联合还原型谷胱甘肽治疗抗结核药肝损害疗效确切[16]。 复方甘草甜素液40,60 mL+ 5%葡萄糖液250 mL静脉滴注、每日1次， GSH 1 200 mg + 5%葡萄糖液250 mL静脉滴注、每日1次。治疗时间4周，治疗过程中严密观察黄疸、消化道反应、皮肤、小便颜色等症状变化情况，每周复查1次肝功能等。用药过程中停抗结核药物。复方甘草甜素和还原型谷胱甘肽治疗可明显改善药物性肝炎表现及恢复肝功能，对结核药物性肝炎有较好疗效，临床应用安全[17]。 给予10%葡萄糖注射液500 mL加甘草酸二铵150 mg/d静脉滴注，治疗期间每周复查肝功能。肝功能异常恢复时间从开始用护肝药至ALT下降至?40 U/L止[18]。 7 4.2 抗精神病药物 在使用抗精神病药物的同时口服护肝宁片每次5片、每日3次，用药4周，观察转氨酶及临床症状变化[19]。 护肝汤为菌陈五苓散加减，基本药物组成:菌陈篙15 g，白术9 g，连翘9 g，泽泻15 g，茯苓9 g，五味子6 g，柴胡6 g，生麦芽10 g，鸡内金9 g，丹参10 g，川芎6 g，当归9 g，甘草9 g。上述药物制成煎剂，口服100 mL/次、每日2次，疗程为4周。护肝汤对治疗抗精神病药物造成的以转氨酶升高为主的肝损害疗效显著，值得临床推广[20]。 观察组口服叶绿素铜钠片60,120 mg/d，对照组口服利血生40,60 mg/d，疗程10周。叶绿素铜钠片是治疗和预防精神科药物致粒细胞减少、肝功能损害的较好方法[21]。 全部病人随机分为第1组、第2组、第3组、第4组:第1组在服用氯丙嗪的同时加用原卟啉二钠(PDS)片，每日3次口服;第2组在服用氯丙嗪的第2周开始加用PDS片，每日3次口服:第3组40例在服用氯丙嗪的第4周开始加用PDS片，每日3次口服;第4组37例仅服用氯丙嗪(空白对照组)。原卟啉二钠片具有明显的预防抗精神病药致肝功能异常的疗效[22]。 4.3 肿瘤化疗肝损害的药物治疗 甘草酸二铵30 mL/d(300 mg)+5%葡萄糖250 mL静滴、连续3,5 d，对全身化疗引起的肝功能异常有预防作用[23]。 并用肝得健600 mg/次、每日3次，平均服药3周，预防化疗药物所致肝损害有显著疗效[24]。 8 治疗组给予硫普罗宁0.1,0.2 g/d静脉滴注，对照组给予美能(β-甘草酸复方制剂)20,40 mL/d静脉滴注，两组均在使用化疗药甲氨蝶呤的同时分别给予保肝药预防治疗，对肝功能明显异常的病例继续使用1,2周。硫普罗宁在急性淋巴细胞白血病患儿化疗时同步应用可有效保护肝细胞、明显改善肝功能，其效果与美能相同[25]。 治疗组使用异甘草酸镁200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注、疗程10 d，可明显改善化疗后肝功能指标，缩短肝损害病程，不良反应少，安全性高[26]。 参考文献 [1] 冼建中，关玉娟，洪文昕，等.苦参素葡萄糖注射液治疗药物性肝病临床研究,J,(抗感染药学，2005，2(2):81-83. 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