遗传性肿瘤

遗传性肿瘤 11Chapter 11 Tumor Genetics 指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。 Tumor1、癌家族 cancer family2、家族性癌 familial carcinoma11 cancer family在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。特 点: ? 腺癌; ? 多为多发性、原发性恶性肿瘤; ? 发病年龄较早; ? 按AD方式进行。(familail carcinoma)指一个家族中多个成员患同种肿瘤。特 点: ? 一般为较常见肿瘤; ? 患者一级亲属发病率高于一般人群 3,4倍; ? 同卵双生发病一致率高; ? 遗传方式不明了。一、遗传性肿瘤(hereditary tumors)一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。1、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤 罕见(1/20000)，AD C ats eye 1 retinoblastoma RB 视网膜母细胞瘤家系 遗传型家系 散发型病例???1 21 2 3 4 51 2 3 4 5???1 21 2 3 41 2 3视网膜母细胞瘤基因定位:13q14.1-q14.2RB基因突变:RBRB ? RBrb ? rbrb双侧发病 AD 1.5岁前 遗传型单侧发病 非AD 2岁后 非遗传型发病部 式 发病年龄 类 型 K nudson 1971 --P144two mutation 位 方 theorymalignanttransformation2 WT致病基因:11p13Wilms瘤基因(WT):患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符合二次突变论。(hereditary tumor syndrome)有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处:肿瘤只是综合症的一部分。 -q22， FPCFPCAD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向;APC基因定位:5q21患者的致病基因实 质上是有缺陷的APC基因。一、环境因素致癌的个体差异强调:肿瘤发生与个体的易感性～～二、免疫缺陷与肿瘤一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合征，多具有AD、AR或XR遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向 。 Bloom综合征1 Fanconi贫血2 共济失调性毛细血管扩张症3 着色性干皮病4(ataxia telangiectasiaAT)AR，临床特征:小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。致病基因(AT):11q22 临床特征 身材矮小，发育迟缓 免疫功能缺陷 日光敏感性面部红斑 轻度颜面畸形 30岁前多发肿瘤和白血病二、Bloom综合征(Bloom’s syndromeBS) B L M 基因定位:15q26.1Bloom 细胞遗传学改变:染色体易断裂和结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核结构。Bloom 细胞遗传学改变:姐妹染色单体交换率(SCE)增高 细胞遗传学改变:四射体存在Fanconi (fanconi’s anemiaFA)儿童期的骨髓疾病，AR。特 点: --进行性全血细胞减少; --生长发育迟缓; --贫血、易疲乏、易出血和感染等; --肿瘤发病率高。染色体自发断裂率增高;易患白血病。FAA基因定位:16q24.3FAC基因定位:9p13 Fanconi(xeroderma pigmentosum，XP) 皮肤对紫外线敏感; 异常皮肤色素沉着; 早发性皮肤癌。 遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。染色体异常:细胞癌变的原因也是细胞癌变的结果特 点:(1)实体瘤:二倍体到四倍体之间。(2)癌性积水:数目波动幅度较大。 注意:数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。特异性标记染色体marker chromosome:在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。 (1)慢粒白血病(CML)的Ph染色体 (2)Burkitt 淋巴瘤的14q，染色体marker chromosome1 Ph t(922)(22pter?22q11::9q34?9qter)1 Ph意 义:?诊断依据?鉴别诊断依据?早期诊断依据?预后判断依据1 PhPh染色体: 9q34上原癌基因abl 22q11上bcr基因 融合基因 酪氨酸激酶活性2 14q，t814q24q32 见于75,的Burkitt淋巴瘤。2 14q，染色体脆性部位:染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下(如叶酸缺乏时)，易于发生变化而成裂隙或断裂。恶性淋巴瘤细胞:易位t12;14q13;q32，染色体脆性部位12q13的表达高达13。急粒白血病:倒位inv16p13q22，染色体脆性部位16q22也有3536的表达率。常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。5癌基因1肿瘤抑制基因2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因3oncogene癌基因:能够使细胞癌变的基因。 病毒癌基因(v-onc) 细胞癌基因(c-onc )或原癌基因(proto-oncogene)(1)病毒癌基因:具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR调节和启动转录产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶长末端重复序列正常病毒基因 癌基因鸡肉瘤病毒(RSV)基因组结构图(2)细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源DNA序列。 注意:癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。细胞癌基因的特点(1)广泛存在于生物界。(2)进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现;(3)存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 ，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的 。(4)在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。 蛋白激酶protein kinase 信号转导蛋 growth factor 核内转录因子transcription factor白single transduction protein 生长因子 细胞癌基因DNA细胞分裂正常控制正常增殖正常生长遗传物质变化点突变 易 位 扩 增细胞分裂失控过度增殖肿瘤1、点突变膀胱癌细胞株癌基因ras: no.12 GGC—GTC 甘氨酸--缬氨酸2、病毒诱导与启动子插入如:逆转录病毒感染细胞，基因组两端长末段重复序列(LTR)插入到c-onc适当位置，其启动子可使c-onc激活。3、基因扩增癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。 均质染色区HSR 双微体DMs4、染色体易位染色体断裂重排引起致癌基因的重排或融合，产生异常蛋白而使细胞转化。 转录激活 融合基因 tumor suppressor gene 又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。如:视网膜母细胞瘤Rb基因 肿瘤抑制基因及其产物 基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、 小细胞肺癌、乳腺癌等WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等P53 17p13.1 多种肿瘤NF1 17q11.2 神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤P21 6p21.1 多种肿瘤APC 5q21 家族性腺瘤息肉DCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉p53基因基因定位:17p13.1，全长20kb。与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，P53基因在50左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。肿瘤转移基因:基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。整合素内糖苷酶和?型胶原酶 金属蛋白酶组织抑制因子基因(TIMP) nm 23肿瘤转移抑制基因:能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因 。单克隆起源假说1二次突变学说2多步骤损伤学说3monoclonal origin hypothesis肿瘤起源于单个细胞(单克隆)。瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体----干系，即该肿瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤的生长主要是干系增殖的结multistep lesion theory 大多数肿瘤的发生与癌基因的活化和(或)抑制基因的失活有关，肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活或失活的相关基因共同作用的结果。肿瘤发生的遗传现象遗 传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤;肿瘤的遗传易感性因素;染色体异常与肿瘤 1. 名词解释(1)Ph chromosome(2)marker chromosome(3)oncogene(4)tumor suppressor gene 2. 细胞癌基因的激活方式有哪些,