厄贝沙坦对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸、内皮素-1和血清一氧化氮含量的影响

厄贝沙坦对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸、内皮素-1和血清一氧化氮含量的影响 厄贝沙坦对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸、内皮素-1和血清一氧化氮含量的影响 临床神经病学杂志2007年第2O卷第2期 厄贝沙坦对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸, 内皮素一1和血清一氧化氮含量的影响 戴文卓,石静萍,葛剑青,方群 【摘要】目的研究厄贝沙坦对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸(LPA),内皮素一1(ET一1)和血清一氧 化氮(NO)含量的影响.将53例急性脑梗死患者随机分为厄贝沙坦治疗组(25例)和常规治疗组(28 例),并以23例非脑血管病患者和7名健康志愿者作为对照组.厄贝沙坦治疗组给予厄贝沙坦150mg+阿 司匹林100mg,常规治疗组给予阿司匹林100mg,每天1次,其余治疗方法相同,连续治疗14d.分别在治疗 前后抽取静脉血检测LPA,ET一1和NO含量,并对两脑梗死组治疗前后进行神经功能缺损程度评分(NDS). 结果(1)脑梗死患者血LPA,ET一1含量较对照组显着升高(均P<0.05),NO含量显着降低(P<0.05);NDS 与NO含量呈负相关(r=一0.4345,P<0.05).(2)厄贝沙坦治疗组和常规治疗组治疗后血LPA,ET.1含量 和NDS较治疗前显着降低(均P<0.05),NO含量显着升高(均P<0.05).(3)治疗后厄贝沙坦治疗组与常规 治疗组相比,血LPA,ET一1,NO含量改善更为明显(均P<0.05).结论厄贝沙坦能显着降低急性脑梗死患 者血LPA,ET一1含量,提高血NO水平,显示其有抗血小板活化及内皮保护作用. 【关键词】厄贝沙坦;溶血磷脂酸;内皮素一1;一氧化氮;脑梗死 【中图分类号】R743.32【文献标识码】A【文章编号】1004.1648(2007)02-0081-03 FAt'eetsofIrbesartanontheplasmaconcentrationsoflysophosphatidicacid,endothelin.1,andserum concentrationofnitricoxcideinthepatients,vithacutecerebralinfarctionDAIWen.zhuo,SHIJing~ping,GE .,一 qing,eta1.DepanmemofNeurology,BrainHospaalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanfing210029, China Abstract:ObjectiveToexploretheeffectsofIrbesartanontheplasmaconcentrationsoflysophosphatidicacid (LPA),endothelin一1(ET一 1),serumconcentrationofnitricoxcide(NO)inthepatientswithacutecerebralinfarction (CI)?MethodsAllofthe53patientswererandomlyassignedtoIrbesartantherapygroup(n=25)treatedwith Irbeaartan150mg/dandAspirin100mg/dandconventionaltherapygroup(n=28)treatedwithAspirin100mg/d. Bothgroupsweretreatedfor14daysandtheothermeasuresofsymptomatictherepywerethesame.Andanother23 patientswithoutcerebrovasculardiseasesand7healthvolunteersweretakenascontrolgroup.Thevenousblood samplesweretakenformeasureingthelevelsofLPA,ET一 1,NOwhiletheSCOFCeSofneurologicaldeficit(NDS)were evaluatedbeforeandaftertreatment.Results(1)BeforetreatmentthelevelsofLPA,ET.1inCIgroupwere signiilcanflyhigherandthelevelofNOwassignificantlylowerthanthatincontrolgroup(allP<0. 05)andtheNDS wasnegativelyrelatedwiththeNOexpressioninCIgroup(r=一 0.4345,P<0.05).(2)Mtertreatmentthelevelsof LPA,ET一 1,NDSweresignificantlylowerandthelevelofNOwassignificantlyhigherthanthatbeforetr eatmentin bothCIgroups(allP<0.05).(3)Comparedwiththeconventionaltherapygrouptheindexso fLPA,ET.1,NOwere improvedmoresignificantlyinIrbesartantherapygroup(allP<0.05).ConclusionIrbesart anfurtherdecreasedthe levelsofLPA,ET-1andincreasethelevelofNOwhichimpliestheroleofIrbesartanoninhibiti ngplate1etactivation andendothelialprotectioninthepatientswithacuteCI. Keywords:Irbesartan;lysophosphatidicacid;endothelin.1;nitricOXCide;cerebralinfarcti on 近年来寻找缺血性脑卒中的有效治疗方法一直 是临床研究的热点.目前对于急性脑梗死的治疗主 要着眼于通过抗血小板聚集,改善血管内皮功能,防 止血栓进一步形成的途径.研究…发现,缺血性脑 作者单位:210029南京医科大学附属脑科医院神经内科[戴文 卓(研究生),石静萍,葛剑青],放免实验室(方群) 通讯作者:石静萍 ? 81? ? 论着? 卒中后脑内肾素活性明显增强,血浆血管紧张素?含 量增高,且与神经功能缺损程度明显相关,提示其参 与了脑梗死的病理过程.本研究通过观察血管紧张 素?1型受体(ATR)拮抗剂厄贝沙坦对急性脑梗死 患者血浆溶血磷脂酸(LPA),内皮素一1(ET一1),血清 一 氧化氮(NO)含量的影响,以探讨其治疗急性脑梗 死的. , 82? 1对象与方法 1.1对象系2005年11月,2006年7月在我院神 经内科住院的急性脑梗死患者53例,所有病例均符 合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断,并 经头颅CT或MRI证实,病程<7d;除外严重心,肺, 肝,肾功能障碍,以及炎症,肿瘤,急性心肌梗死,近期 心绞痛和短暂性脑缺血发作.将其随机分为两组, (1)厄贝沙坦治疗组:25例,男17例,女8例;年龄 48,81岁,平均(67.4?8.8)岁;有高血压病史20 例,2型糖尿病史7例;入院时收缩压与舒张压分别 为(158.0?22.0)mmHg(1mmhg=0.133kPa)和 (93.5?12.5)mmHg;(2)常规治疗组:28例,男16 例,女12例;年龄39,86岁,平均(63.8?12.2)岁; 有高血压病史16例,2型糖尿病史2例;入院时收缩 压与舒张压分别为(148.4?21.7)mmHg和(91.9? 15.1)mmHg.另选择同期非脑血管病患者23例(抑 郁症22例,神经症1例)和健康志愿者7名作为对照 组,其中男15例,女15例;年龄37—81岁,平均 (61.6?12.6)岁;有高血压病史7例;收缩压和舒张 压分别为(124.0?9.8)mmHg和(771?8.6) 姗Hg.3组间年龄和性别差异均无显着性,厄贝沙 坦治疗组和常规治疗组与对照组间既往高血压病,2 型糖尿病患病率及收缩压,舒张压的差异均有显着性 (均P<0.05),厄贝沙坦治疗组与常规治疗组间既往 高血压病,2型糖尿病患病率及收缩压和舒张压差异 均无显着性. , 1.2方法 1.2.1给药方法厄贝沙坦治疗组给予厄贝沙坦 150mg和阿司匹林100mg,常规治疗组给予阿司匹 林100mg,每天1次,连续14d;其余治疗两组相同. 1.2.2血浆LPA,ET一1,血清NO含量检测急性脑 梗死患者分别于治疗前,治疗后14d,对照组于人院 次日抽取静脉血6ml.LPA测定采用比色法,取全血 3IIll置于特殊抗凝管中,于1h内离心分离贫血小板 JClinNeurol,April2007,Vo1.20,No.2 血浆,并于当天完成检测,LPA测定套装试剂盒购自 北京泰福仕科技开发公司.,参照试剂盒说明书操作. 主要步骤为磷脂抽提,浓缩,分离和显色,于90?水 浴放置5min,取出置室温35min后在636am比色 测定.ET一1测定采用放免法,取全血2ml置于预先 加有10%EDTA二钠30l和抑肽酶40l的离心管 中,离心收集血浆置一70%保存待测,试剂盒购于北 京东亚免疫技术研究所.NO测定采用硝酸酶还原 法,取全血1ml置于普通离心管中,离心分离血清, 置一70?保存待测,试剂盒购于南京建成生物研 究所. 1.2.3神经功能缺损程度评分(NDS)急性脑梗死 患者在治疗前,治疗后14d采用改良爱丁堡一斯勘的 那维亚卒中量表进行NDS评定., 1.2.4统计学方法采用SPSS11..0统计软件进行 .数据用均数?标准差(?s)表示,治疗前后比 较采用配对t检验,两组间均数比较采用成组资料t 检验,多组间均数两两比较采用方差分析,率的比较 采用精确概率法,两变量间的关系使用偏相关分析. 2结果 ??1' 2.1脑梗死患者与对照组血LPA,ET一1,NO含量比 较厄贝沙坦治疗组与常规治疗组治疗前血LPA, ET一1含量较对照组[(4.04?1.65)ixmol/L, (50.53?17.95)pg/m1)]显着升高(均P<0.05),NO 含量较对照组[(65.93?22.91)Ixmol/L]显着降低 (P<0.05). 2.2厄贝沙坦治疗组与常规治疗组治疗前后血 LPA,ET一1,NO含量比较见表1.治疗前厄贝沙坦 治疗组与常规治疗组血LPA,ET一1,NO含量的差异 无统计学意义(均P>0.05).治疗后两组血浆LPA, ET一1含量均比治疗前显着降低(均P<0.05),血清 NO含量显着升高(P<0.05),厄贝沙坦治疗组血 LPA,ET一1含量降低,NO含量升高的差值显着大于 常规治疗组(均P<0.05). 表1厄贝沙坦治疗组与常规治疗组治疗前后血LPA,ET一1,NO含量比较(?) 注:与治疗前比较尸<O.05;与常规治疗组比较P<O.05 2.3厄贝沙坦治疗组与常规治疗组治疗前后NDS 比较及NDS与血NO含量的相关性厄贝沙坦治疗 组与常规治疗组治疗后NDS(7.8?6.6,11.3?7.7) 均较治疗前(12.1?8.8,16.9?9.4)显着降低(均 P<0.05),两组间治疗前后NDS差值的差异无统计 学意义(P>0.05).在控制了年龄,性别,收缩压,舒 张压以及血LPA和ET一1含量后脑梗死患者'NDS与 血NO含量呈负相关性(r=一0.4345,P<0.05). 临床神经病学杂志2!生箜鲞箜塑 3讨论 LPA是一种结构简单,具有多种生物活性的磷脂 介质,近年来的研究发现其在促进动脉粥样硬化的发 生发展,促进血小板聚集和脑血管痉挛以及减弱星形 胶质细胞的脑保护功能等方面有重要作用.目前认 为LPA主要是由活化的血小板产生J,在脑梗死形 成前期活化的血小板产生大量的LPA,同时LPA又 可反过来进一步促进血小板的聚集,如此的正反馈过 程促进了血栓的形成和发展.同时大量的LPA可以 促进ET.1的分泌,引起脑血管痉挛,加重脑灌注不 足J.LPA还可以使某些细胞炎性因子的表达升 高,此外还抑制星形胶质细胞对谷氨酸盐和葡萄糖的 吸收,减弱该类细胞的神经保护功能J.以上研究 结果显示LPA既是缺血性脑卒中的预警分子,又促 进了缺血性脑卒中的发展,因此寻找降低血LPA水 平的有效治疗方法成为研究热点之一.本研究给予 急性脑梗死患者厄贝沙坦治疗,并在治疗前后对血 LPA水平进行观察,结果发现使用厄贝沙坦的患者血 浆LPA含量显着降低,其机制为厄贝沙坦具有一定 的抗血小板活化的作用,与氯沙坦一样以浓度依赖的 方式抑制由血栓素(TXA,)模拟物U46619引起的血 小板聚集.这种作用并不是由通过抑制ATR途 径所介导,而是与其内在的结构特点有关,因为并不 是所有的AT.R拮抗剂都有竞争性抑制TXA的作 用.另一方面厄贝沙坦也可以通过抑制ATR途径 促进NO的表达,抑制环氧化酶-2(COX-2)途径的 TXA等来发挥起抗血小板活化的作用.这种依赖或 不依赖于AT.R发挥作用的特性在一定程度上弥补 了阿司匹林主要依靠抑制环氧化酶.1(COX.1)发挥 作用的不足之处,为解决阿司匹林抵抗提供了一个有 效的方法. 在急性脑梗死发展过程中,局部ET-1浓度的升 高可使缺血区和周围正常区侧支血管产生强烈而持 久的收缩,从而加重梗死核心区和半暗带的损伤. ET?1还可通过直接损伤神经元和神经胶质细胞参与 脑梗死的形成与发展.本研究结果显示脑梗死患者 血浆ET-1水平较对照组显着升高,提示其在脑梗死 的发生发展过程中发挥了重要的作用.但对于脑缺 血时ET?1增加的确切机制还不十分清楚,可能包括: 急性期的缺氧刺激及血管内壁切应力的降低使血管 内皮细胞产生ET-1增多;缺血性损害不仅引起血管 内皮细胞的损害,而且缺血区神经组织也可因缺氧, 软化和坏死刺激神经元或神经胶质细胞产生ET. 1j.本研究厄贝沙坦治疗组治疗后较常规治疗组 血浆ET?1水平降低更显着,这是由于厄贝沙坦阻断 ? 83? 了AT.R所介导的途径所致,显示了其对于内皮功能 的保护作用,从而减少了由于ET-1增加所导致的一 系列脑损害作用. NO在脑梗死急性期发挥双向的作用,内皮源性 的NO具有扩张血管,增加灌流,抗血栓,抗炎的作 用,这通常发生在缺血的早期;尔后由于诱导型一氧 化氮合酶(iNOS)的激活导致过量的NO生成从而产 生晚期继发性损伤.本研究结果显示在急性脑梗死 患者血NO水平低于对照组,并且与NDS呈负相关, 即神经功能缺损程度越严重,血NO水平就越低.可 能是由于急性缺血期内皮功能受损导致内皮型一氧 化氮合酶(eNOS)活性下降,同时缺血组织合成底物 的缺乏导致内皮源性NO的降低,因而导致脑组织灌 流不足,加重神经功能损害.经过治疗后,厄贝沙坦 治疗组较常规治疗组血NO水平增高更显着,具体的 机制可能是一方面厄贝沙坦阻断了AT.R,从而降低 了活性氧簇(ROS)的生成,减少了其对NO的降解, 增加了NO的生物利用度;另一方面由于AT.R被阻 断导致更多的血管紧张素I12型受体(AT:R)被激 活,增加了缓激肽,活化了eNOS,从而促进了NO的 生成.本研究厄贝沙坦治疗组治疗后NDS较常规 治疗组并没有显着降低,可能与观察的样本量较小或 者观察时间较短有关.尽管如此,还是显示厄贝沙坦 有抗血小板活化,保护和改善受损血管内皮功能的作 T 用 [参考文献] [1]石静萍,张颖冬,葛剑青,等.急性脑梗死患者血浆肾素血管紧 张素?的变化及其临床意义[J].临床神经病学杂志,2002,15: 2o4. 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