神经生长因子

神经生长因子 七、神经生长因子 (一)、基本作用: 1. 阻止成年神经元损伤后的神经元死亡 2. 调节突触可塑性与递质传递 3. 阻止神经变性,疾病发展进程 4. 刺激轴突生长,神经再生 5. 促进神经细胞存活,生长,分化 (二)、确定营养因子的标准: 1. 维持神经原存活,促进神经原生长,调节正常发育中神经元自然死亡 2. 由神经元支配的靶组织\ 胶质细胞分泌,神经元上有受体 3. 是一种蛋白质或多肽 4. 对神经元作用具有神经元类群的特异性 5. 靶组织中含量很多 (三)、神经营养因子的种类: 1. 按来源: a. 脑源性神经营养因子 BDNF b. 胶质细胞源性神经营养因子 GDNF c. 睫状神经营养因子 CNTF d. 成纤维细胞生长因子 FGF e. 胰岛素样生长因子 IGF f. 皮生长因子 EGF 2. 按功能: a. 神经元营养因子 (neuronotrophic factor) b. 促神经突起因子 (neuritepromoting factor) c. 神经突起生长抑制因子 (neutite growth inhibitor) 3. 按化学结构: a. 神经营养素家族:NGF; BDNF; NT-3,4,5,6,7 b. 细胞因子类生长因子: 白血病抑制因子(LIF); CNTF c. 成纤维细胞生长因子:FGF1; FGF2 d. 胰岛素样生长因子: IGF1; IGF2 e. 转化因子超家族: GDNF f. 表皮生长因子家族: EGF 4. NGF: 50年代由Levi-Montalcini最早发现的一种, 2a, B, 2r 5聚体, B是活 性单位, 1983年基因被克隆,并定位于人类1号染色体短臂上 5. BDNF: 1982年由猪脑提取,1989年基因被克隆,NGF与BDNF50%碱基同源,特异与 重叠说明相同而又各自发挥特殊功能. 1990年以后,陆续发现NT-3,…7 6. (四)、受体: . 肿瘤坏死因子a(TNF-a)受体家族成员--P75 无特异性 a b. 酪氨酸激酶受体家族成员—TrK A; B, C 特异性 (五)、两类受体相互作用: a. P75可提高NT与TrKA的亲和力,使NGF在较低浓度也能产生作用 b. P75还可增强TrK对不同营养素配体的识别能力 (六)、受体的转换: a. 发育死亡期存活下来的神经元,营养素受体可出现上调/下调 b. TrKA下调时,GDNF受体就下调. (七)、作用 1. 在外周神经的作用 a. 外周神经元存活,发育 b. 控制神经元分化和突触功能 2. 中枢作用 a. 神经元存活 b. 控制和调节神经元数量 c. 调节神经元分化,轴突导向,突触功能 3. 在神经损伤修复中的作用 a. NGF能阻断损伤后基底前脑Ach能神经元退化,治疗早痴 b. 啮齿类纹状体损伤,NGF能减少Ach, NA能神经元退化,治疗Huntington病 c. 慢性脊髓损伤,移植分泌NGF的细胞,能诱导感觉神经元轴突向中枢生长, 投射 d. BDNF mRNA在海马,皮质,下丘脑,脑干及小脑表达， BDNF能挽救运动神经元 NT-4,5能改善运动神经元的功能; 减少脊髓损伤引起的脑干神经元丢失 (八)、调节神经发育 1. NGF—TrK 数分钟基因转录增加;合成递质的酶活性增强;突起生长与此相关的还 有FGF; 2. EGF 控制有丝分裂,影响神经元发育; BDNF促进运动神经元和DA神经元存活; 3. CNTF/GDNF促进神经元成活; IGF-1能刺激轴芽生长; 4. 神经元黏附分子: 影响神经元迁移路径,突起长出路径,提供生长锥去向信号特定环境信号—神经元 反应—信号转导—基因表达—多种调节因子—神经生长,发育,成活,功能调 节…… (九)、神经元死亡 在神经发育的过程中,2/3的神经原在走向特异神经元的过程中死亡—程序性死亡 (programed cell death,PCD) 或凋亡(apoptosis);存活的神经元只所以能存活, 依赖于突触前后神经元释放的营养因子; 靶组织; 传入神经调节…… (十)、成纤维细胞生长因子(17个) 1. FGF通过酪氨酸激酶受体调节 2. FGF-1/2 是胶质细胞促有丝分裂剂或分化因子 3. FGF-1能减少海马缺血后的神经元损伤 4. FGF-2能保护损伤致前脑Ach能神经元变性;阻止正常衰老和Alzheimer病神经元 的变性 5. FGF能作为潜能神经干细胞的强效分子,使多能干细胞分化成胶质细胞或神经元, 在细胞替代治疗中具有重要意义 (十一)、细胞因子类生长因子--LIF/CNTF 1. CNTF: 保护运动神经元,防止变性,改善其功能;治疗肌萎缩,(防止运动神经元疾患)。 2. LIF: 上调NT-3,促进轴突生长 (十二)、胰岛素样生长因子 1. 发育期IGF-1的mRNA在神经系统广泛表达 2. 神经挤压损伤后,神经膜细胞中IGF-1增加,注射IGF-1,2能使运动神经元生长, 感觉神经敏感性提高 3. IGF-1对Alzheimer病人生命的延长和症状的缓解有一定作用;促进感觉和交感 神经元存活和轴突延伸,刺激内耳上皮细胞发育转化因子B超家族:GDNF, TGF-B(转化生长因子),neurturin,persephin,BMPs(骨成形蛋白) GDNF是DA神经元存活因子,可改善灵长类帕金森病症状;能保护缺血损伤的皮4. 质,蓝斑,基底前脑,视网膜等神经元 BMPs参与胚胎神经发育与细胞分化; BMPs是通过激活丝/苏氨酸激酶受体传导5. 信号 a.抑制原肠胚形成期的神经外胚层的形成 b.在神经管发育阶段,促进背侧和中间细胞分化 c.在发育晚期,抑制腹侧区祖细胞分化为神经元和少突胶质细胞;促进星形胶质细 胞分化; 促进非腹侧区祖细胞分化和存活 (十三)、表皮生长因子家族: EGF,转化因子-a(TGF-a),neuregulin 1. EGF是第一个发现能促进成体哺乳动物CNS神经祖细胞生长的分子 2. Neuregulin家族中的GGF(glial growth factor)能够调节神经-肌肉接头处神经 膜细胞的存活和有丝分裂 3. 神经元和胶质细胞相互作用;促进发育中的神经-肌肉接头Ach受体和钠离子通 道合成的增加 4. 神经营养因子是一种十分有前途的生物分子,具有治疗神经损伤和多种神经疾病 的潜力.提高神经营养因子治疗靶细胞作用的特异性是关键,因为其受体广泛存在. 定向.有效.可行的给药途径的确立,是决定神经营养因子能否成功用于治疗的神 经损伤和退变的关键.神经营养因子产生的时间.地点.数量是其能否发挥有效的 作用之关键谁?通过什么途径与环节?调节神经营养因子更应引起人们的关注。