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[资料]国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对 病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响

2017-09-25 11页 doc 32KB 11阅读

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[资料]国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对 病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响[资料]国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对 病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响 国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对 病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响 作者:李堂,张颖,陈志红,梁进涛,郭萍,董增义,罗小平 (华中科技大学同济医学院附属同济医院,湖北 武汉 430030; 青岛大学医学院附属医院) [摘要]目的 评价国产基因重组人生长激素(r-hGH)治疗儿童生长激素缺乏症(GHD)的效果和安全性,观察该疗法对病儿血糖、胃泌素、胃动素和维生素D代谢的影响。方法 68例GHD病儿接受国产r...
[资料]国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对 病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响
[资料]国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对 病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响 国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对 病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响 作者:李堂,张颖,陈志红,梁进涛,郭萍,董增义,罗小平 (华中科技大学同济医学院附属同济医院,湖北 武汉 430030; 青岛大学医学院附属医院) [摘要]目的 国产基因重组人生长激素(r-hGH)治疗儿童生长激素缺乏症(GHD)的效果和安全性,观察该疗法对病儿血糖、胃泌素、胃动素和维生素D代谢的影响。 68例GHD病儿接受国产r-hGH治疗12个月,剂量0.1 U/(kg?d),治疗前及治疗后3、6、12个月分别测定身高、体质量、骨龄。对其中15例在治疗前及治疗后3个月进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素(INS)释放试验(IRT)。对其中20例在治疗前及治疗后3个月观察血清胃泌素、胃动素、25(OH)D3 、1,25-(OH)2 D3 水平,并与非GH缺乏性矮身材(NGHDSS)病儿和正常儿童相对照。结果 r-hGH治疗后3、6、12个月时GHD儿童身高增长速度与治疗前相比明显加快。治疗前15例病儿糖耐量均正常,治疗后3个月OGTT空腹血糖(PG)无明显增加,但PG 30 min、PG 1 h、PG 2 h、血糖曲线下面积(AUCglu)均明显增加( t=2.49,3.30,P <0.05);尽管葡萄糖耐量曲线上移,但所有病儿均未出现糖耐量损伤(IGT)或糖尿病(DM)。IRT空腹INS、INS 30 min、INS 1 h、INS 2 h、胰岛素曲线下面积(AUCins)均显著增加,稳态模 型的胰岛素抵抗指数(Homa IR)明显上升( t=2.18,3.12,P <0.05)。 GHD病儿治疗前血清胃泌素水平低于正常对照组( t=2.27, P < 0.01);治疗3个月后血清胃泌素水平较治疗前略增加,但差别无显著意义 ( P >0.05)。GHD病儿治疗前后血清胃动素水平与正常对照组无显著 性差别( P >0.05)。GHD病儿治疗前血清25(OH)D3 水平低于对照组 和NGHDSS组( t=4.91、2.39,P <0.05),治疗3个月后较治疗前增加 并高于对照组( t=20.60、 17.82 ,P <0.05)。治疗前血清1,25-(OH)2 D3 水平,GHD组、NGHDSS组与正常对照组无差别( P >0.05);治疗 3个月后较治疗前增加并高于对照组( t=10.09、11.36,P <0.05)。结论 国产r-hGH治疗儿童GHD安全,有效。r-hGH替代治疗3个月后胰 岛素敏感性下降,糖耐量降低,对应用r-hGH替代治疗的GHD病儿 应监测血糖和INS水平。GH可能影响胃泌素的合成和分泌。r-hGH 促进维生素D的代谢。 [关键词] 侏儒症,垂体性;生长激素;血糖;胃泌素类;促胃动 素;维生素D;儿童 THE THERAPEUTIC EFFECT OF CHINA-MADE RECOMBINANT HUMAN GROWTH HORMONE ON CHILDREN WITH GROWTH HORMONE DEFICIENCY AND ITS INFLUENCE ON THE SERUM LEVELS OF GLUCOSE, GASTRIN AND VITAMIN D LI TANG, ZHANG YING, CHEN ZHI-HONG, et al (Tongji Hospital, Tongji Medical School of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China) [ABSTRACT]ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect of China-made recombinant human growth hormone (r-hGH) on children with growth hormone deficiency (GHD) and to observe the influence of the replacement therapy on the serum levels of glu-cose, gastrin and vitamin D. MethodsSixty-eight children with GHD were included in this study. They were treated with Chi-na-made r-hGH replacement therapy for 12 months, with dosage of 0.1 U/(kg?d). The body height, body weight and bone age were separately examined 3, 6, and 12 months before and after the treatment. Oral glucose tolerance test (OGTT) and insulin re-leasing test (IRT) were also performed 3 months before and after the therapy in 15 children with GHD. Serum levels of gastrin, 25(OH)D3 , 1,25-(OH)2 D3 , were measured 3 months before and after the therapy in 20 GHD children too. The results obtained were compared with those of children with non-GHD short stature (NGHDSS, n =20) and the normal children ( n =20). Results The growths of GHD children after 3, 6 and 12 months of therapy were obviously increased. Before the treatment the OGTT were normal in 15 patients. After 3 months of r-hGH therapy, fasting plasma glucose remained unchanged, but PG 30 min, PG 1 h, PG 2 h and glucose areas under the curve (AUCglu) increased significantly ( t=2.49-3.30,P <0.05). Although an upward displace-ment of the glucose curve after r-hGH treatment was observed, impaired glucose tolerance and diabetes mellitus were not found in all patients. Fasting insulin, INS 30 min, INS 1 h, INS 2 h, insulin areas under the curve and Homa IR increased significantly ( t= 2.18- 3.12,P <0.05). Before the treatment, the serum levels of gastrin were lower in GHD children than those in NGHDSS chil-dren and controls ( t=2.27,P <0.01) and not increased significantly after treatment ( P >0.05). Similarly, the serum levels of 25(OH)D3were significantly lower in GHD children than those in NGHDSS and controls before the treatment ( t=4.91, 2.39 ; P < 0.05 ), but significantly increased in children with GHD after 3 months of r-hGH therapy and were higher than those in controls ( t= 20.60,17.82; P <0.05). The serum levels of 1, 25-(OH)2 D3before treatment were similar among the children with GHD, NGHDSS and controls, and were significantly increased in children with GHD after 3 months of r-hGH therapy and were higher than those in control group ( t=10.09,11.36;P <0.05). ConclusionThe use of China-made r-hGH to treat the children with GHD is effective and safe. It is necessary to monitor the serum levels of PG and INS during r-hGH replacement therapy. r-hGH may influence the synthesis and secretion of gastrin, and improve the metabolism of vitamin D. [KEY WORDS] dwarfism, pituitary; growth hormone; blood glucose; gastrins; vitamin D; child 矮身材是儿科临床的常见症状,已日益引起病儿和家长的重 视,生长激素缺乏症(GHD)是其重要 原因之一[1]。自1985年基因重组人生长激素(r- hGH)问世以来, 国外已普遍应用该药治疗儿童GHD, 4期李堂,张颖,陈志红,等.国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响327且已取得肯定疗效。国产r-hGH也已进入临床应用阶段,为我国GHD病儿的治疗提供了条件[2]。虽然该疗法的疗效较确切,副作用小,但r-hGH替代治疗对儿童其他内分泌和代谢改变的影响尚缺乏全面评价。本文旨在进一步评价国产r-hGH治疗儿童GHD的疗效及其对病儿血糖(PG)、胃肠激素和维生素D代谢的影响。 1 资料与方法 1.1 观察对象 1999年6月,2005年2月,青岛大学医学院附属医院就诊的GHD病儿68例,男38例,女30例;年龄为4,13岁。其入选如下:?身高低于同年龄同性别正常儿童平均身高-2SD;?生长速度每年<4 cm;?骨龄落后实际年龄2岁以上(应用Greulich和Pyle标准);?2种药物激发GH分泌试验(胰岛素低血糖和可乐定或左旋多巴)血清GH峰值低于10 Μg/L;?血清T3 、T4 、TSH正常;?病儿均处于青春发育前期(Tanner分期?期);?临床排除遗传代谢性疾病和染色体畸变。30例非GH缺乏性矮身材(NGHDSS)儿童满足以上除?外的标准,且2种或1种药物的GH激发试验血清GH峰值高于10 Μg/L。其中男19例,女11例;年龄5,12岁。另随机抽取60例生长发育正常的儿童,作为检测胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)的正常对照组。其 中男32例,女28例;年龄5,11岁。年龄及性别比例与矮身材病儿无显著差异。 1.2 药物治疗 对68例GHD病儿均给予国产r-hGH(长春金赛药业有限责任公司生产)治疗,治疗剂量0.1 U/(kg?d),睡前皮下注射,疗程均在1年以上。 1.3 随访 治疗前及治疗后3个月、6个月和1年分别测定身高、体质量、骨龄,观察第二性征和注射部位局部反应,计算身高增长速度,为:生长速度(cm/年)=[两次身高测量值之差(cm)/间隔时间(d)]×365。并同时采血测血清IGF-1、IGFBP-3、T3 、T4 、TSH。血清IGF-1、IGFBP-3用酶联免疫分析法测定,试剂盒购自美国DSL公司。 1.4 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验(IRT)15例GHD病儿在治疗前及治疗3个月后行OGTT及IRT。试验当日自0时起禁食,早晨8时按1.75 g/kg口服葡萄糖,最大量不超过75 g。于服葡萄糖前及服葡萄糖后30、60、120 min采静脉血4 mL。标本离心后分离血清,部分标本用于立即进行血糖测定,另一部分置-40 ?冰箱保存待测胰岛素(INS)。计算血糖曲线下面积(AUCglu)、胰岛素曲线下面积(AUCins)、稳态模型的胰岛素抵抗指数(Homa IR),Homa IR=空腹胰岛素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。血糖采用葡萄糖氧化酶法,应用Beckman Syn-chron CX4型全自动生化分析仪检测,试剂由宁波慈城生化试剂公司提供。INS测定应用Elescys 1010型全自动电化学发光仪采用电发光法检测,试剂由Roche Diagnostics 公司提供,为避免批间差异,标本测定一次完成。 1.5 胃泌素和胃动素的测定 20例GHD病儿治疗前和治疗后3个月测定血清胃泌素和胃动素。采用竞争性放射免疫分析技术测定,胃泌素测定试剂盒购自Diasorin公司,胃动素测定试剂盒购自Belmont公司。为避免批间差异,标本测定均一次完成,同时测定高浓度和低浓度质控血清。1.625(OH)D3 和1,25-(OH)2 D3 的测定 20例GHD病儿治疗前和治疗后3个月测定血清25(OH)D3 和1,25-(OH)2 D3 。采用放射免疫分析法测定。试剂盒购自比利时Biosource公司,按试剂盒说明书操作。为避免批间差异,标本测定均一次完成,同时测定高浓度和低浓度质控血清。 2 结果 2.1 临床观察 2.1.1生长效应 在为期1年的治疗中,GHD病儿的生长速度、身高、身高SDS均较治疗前明显增加( F=12.44,227.29, q= 3.80,6.33,P <0.05),体质量和骨龄略有增加。见表1。 2.1.2不良反应 所有用药对象均无明显不良反应。其中5例在治疗3个月时发现血清T4 稍降低,T3 和TSH无明显变化,给予左旋甲状腺素25 Μg,每日1次,疗程6个月时复查均正常。4例注射初期局部轻度红肿,未给特殊处理,1周后消失。 2.2治疗3个月时糖代谢的变化 2.2.1血糖水平治疗前15例病儿糖耐量均正常,治疗3个月后OGTT空腹PG无明显增加,但服葡萄糖后30 min、1 h、2 h PG及AUCglu均明显增加( t=2.49,3.30,P <0.05)。见表2。虽然葡萄糖耐量曲线上移,但病儿均未出现糖耐量损伤(IGT)或糖尿病(DM)。 2.2.2血胰岛素水平 与治疗前相比,IRT空腹、30 min、1 h、2 h INS及AUCins均显著增加,Homa IR明显上升( t=2.18,3.12,P <0.05)。见表3。 2.3治疗3个月时胃肠激素的变化 2.3.1血清胃泌素水平 GHD病儿治疗前血清胃泌素水平低于正常对照组,差别有显著意义( t=2.27,P <0.01)。治疗3个月后血清胃泌素水平较治疗前稍增加,但差别无统计学意义( P >0.05)。NGHDSS组血清胃泌素水平略高于GHD组,差别无统计学意义( P >0.05),但其水平低于正常对照组( t=1.91,P <0.05)。见表4。 2.3.2血清胃动素水平 GHD病儿治疗前血清胃动素水平略高于正常对照组,差别无统计学意义( P >0.05)。治疗后3个月血清胃动素水平较治疗前增加,但差别无统计学意义( P >0.05),与正常对照组比较,差别有统计学意义( t=2.51,P <0.05)。NGHDSS组病儿血清胃动素水平略高于GHD组,差别无统计学意义( P >0.05),但其水平高于正常对照组( t=2.16,P <0.05)。见表4。 2.4治疗3个月时维生素D代谢的变化 2.4.1血清25(OH)D3 水平 GHD病儿治疗前的血清 25(OH)D3 水平低于正常对照组( t=4.91, P < 0.05 ),治疗后3个月血清25(OH)D3 水平较治疗前明显增加( t=20.60,P <0.05),并高于对照组( t=17.82,P <0.05)。NGHDSS组病儿血清25(OH)D3 水平高于GHD组( t=2.39,P <0.05),但与正常对照组比较差别无统计学意义( t= 1.58 , P > 0.05 )。见表5。 2.4.2血清1,25-(OH)2 D3 水平 GHD病儿治疗前血清1,25-(OH)2 D3 与正常对照组无显著差别( P >0.05),治疗后3个月血清1,25-(OH)2 D3 水平较治疗前明显增加( t=10.09,P <0.05),并高于对照组( t=11.36,P <0.05)。NGHDSS组病儿血清1,25-(OH)2 D3水平与正常对照组及GHD组差别无统计学意义( P >0.05)。见表5。 表1 GHD病儿治疗前后身高、体质量、骨龄及生长速度的变化(略) 表2 治疗前后OGTT的PG、AUCglu变化(略) 表3 治疗前后IRT INS、AUCins、Homa IR变化(略) 表4 各组胃泌素和胃动素水平比较(略) 表5 各组25(OH)D3 和1,25-(OH)2 D3 水平的比较(略) 3 讨论 3.1r-hGH治疗效果 人体生长激素(GH)是由脑腺垂体含有嗜酸性颗粒的GH分泌细胞分泌。GH主要与肝细胞膜上 的生长激素受体(GHR)结合,促使肝细胞产生IGF-1发挥其促生长作用。早期明确 诊断并正确应用r-hGH治疗可以有效地提高患病儿童的成人期身高,改善其生活质量[2]。随着国产药物进入市场,其临床应用必将日益广泛。本文研究结果显示,用国产r-hGH治疗1年,生长速度明显增加,近期疗效与使用进口r-hGH治疗比较无明显差别,而且骨龄增加不明显,未观察到明显副作用,提示国产r-hGH治疗儿童GHD安全有效。 3.2 对糖代谢的影响 虽然r-hGH是体内已有的内源性激素,但它不包含垂体分泌的GH中的其他片段,目前用于治疗 GHD的r-hGH的剂量虽接近生理剂量,但用药方 4期李堂,张颖,陈志红,等.国产r-hGH治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对病儿血糖、胃肠激素和维生素D代谢的影响329式为非脉冲性的,临床观察中,极少数GHD病儿在治疗期间发生糖耐量异常或糖尿病,但有统计结果表明,与普通人群相比,r-hGH并未造成儿童糖尿病增加[3]。本文中GHD病儿经r-hGH替代治疗3个月后糖耐量曲线上移,血糖曲线下面积明显增加,Homa IR明显上升,提示r-hGH替代治疗有拮抗胰岛素的效应,诱导胰岛素抵抗,致GHD病儿糖耐量下降。儿童血糖稳态依赖于肝葡萄糖输出及其利用平衡,肝葡萄糖输出来源于糖原分解及糖异生。r-hGH降低糖耐量的机制可能是:在肝脏,GH激发肝糖异生的酶,同时降低胰岛素对肝葡萄糖输出的抑制作用;在外周,GH减少糖的利用,降低了胰岛素在肌肉对葡萄糖吸收的促进作用,亦抑制胰岛素在肌肉对糖原合成的促进作用,应用GH后,INS对肌肉葡萄糖的作用下降约50%。另外,GH亦可通过抑制INS诱导的磷脂酶 C(PLC)活性而直接对抗INS对葡萄糖代谢的促进作用。不过,目前还不清楚GH对糖代谢的影响是取决于GH的平均浓度亦或是GH的最大峰值浓度、GH峰出现的次数还是用药持续时间的长短。本研究由于样本较少且观察时间短,未能作更深入的研究。r-hGH对糖代谢的长期影响有待进一步观察。虽然尚无证据表明GH会增加DM发病风险,但鉴于GH可诱导IR及糖耐量降低伴高胰岛素血症,故当病人接受r-hGH治疗时,定期检测其PG、INS水平仍是必要的。具有葡萄糖不耐受因素的个体如TURNER综合征等更应密切监测。 3.3 对胃肠激素的影响 胃泌素主要由胃窦、小肠黏膜的G细胞分泌。其作用包括刺激胃酸分泌,刺激非胃窦部胃黏膜生长,还可刺激黏膜中可以分化成壁细胞的黏液颈细胞的生长。本研究结果显示,无论是GHD病儿还是非GH缺乏性矮身材病儿,血清胃泌素水平明显低于正常儿童。经GH治疗后,血清胃泌素水平稍升高,但仍低于正常。提示GH可刺激胃泌素的分泌。可能的机制为:?GH通过对三大物质代谢的影响促进各器官的发育和功能完善。GH缺乏时细胞功能低下,可能是导致胃泌素减少的原因。?GH/IGF轴影响胃肠道组织细胞的生长。?GH可直接促进胃泌素的分泌。GH缺乏时,胃泌素合成和分泌减少。GOMEZ等[4]通过实验得出结论:内源性GH增加胃肠道胃泌素基因表达。GHD病儿经过GH治疗3个月后,血清胃泌素水平较治疗前 略增加,但仍低于正常对照组。可能因为:?GH治疗后血清GH水平升高,但GH非脉冲给予,不能完全与正常儿童相同;?治疗观察时间短,消化系统追赶性生长尚未达到正常程 度。胃动素主要作用是刺激胃体运动,诱导十二指肠收缩等。本研究显示,GHD病儿治疗前后血清胃动素水平与正常儿童无差异,提示GH与血清胃动素水平关系可能不密切,GH对体内胃动素分泌的影响作用不大。但为何NGHDSS组病儿血清胃动素水平高于正常对照组,其具体机制不明,有待于进一步研究。3.4 对维生素D代谢的影响 GH除能促进生长外,还能增加骨体积、骨矿物质密度及骨矿物质含量,提高骨转换的组织学和生化参数。本研究结果表明,无论是GHD病儿还是 NGHDSS病 儿,血清25(OH)D3 、1,25-(OH)2 D3 水平明显低于正常儿童。经GH治疗后,其血清25(OH)D3 、1,25-(OH)2 D3 水平升高,甚至高于正常。提示GH可刺激25(OH)D3 、1,25-(OH)2 D3 的分泌。可能的机制为:?GH诱导维生素D活化,可能是通过直接作用或IGF-1间接作用,增强肝脏线粒体的P-450活性所致。在肝脏,维生素D的25-羟化作用在线粒体和微粒体,有细胞色素P-450的参与。?在肾脏,GH通过IGF-1而诱导维生素D活化,可能是通过IGF-1增强肾的1Α-羟化酶活性。这与ANNEMIEKE等在动物实验中观察到IGF-1和1,25-(OH)2 D3 水平相关联一致。?由于PTH、钙、磷均能影响肾的1Α-羟化酶活性,而GH治疗使病儿的生长加速,可能造成相对性钙和磷不足,而使1Α-羟化酶活性增强。总之,GHD病儿治疗后血清25(OH)D3 、1,25-(OH)2 D3 水平上升,推测r-hGH对维生素D代谢有促进作用。 [参考文献] [1] 李 堂,衣明纪. 基因重组人生长激素儿科临床应用进展 [J].青岛大学医学院学报,2002,38(4):301-303. [2] 王 慕逖,方俊敏. 基因重组人生长激素在儿科的应用[J]. 中华儿科杂志,1999,37(4):197-198. [3] JORGENSEN J O, ROSENFALCK A M, FISKER S, et al. Circulating levels of incretin hormones and amylin in the fast-ing state and after oral glucose in GH-deficient patients before and after GH replacement: a placebo-controlled study[J]. Eur J Endocrinol, 2000, 143(5):593-599. [4] GOMEZ G, VIDYAVATHI U. Growth hormone upregulates gastrin and peptide YY gene expression[J]. Am J Physiol, 1996,271E:582-586.
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