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盐酸二甲双胍片的研究                               徐捷（常州工程职业技术学院） 摘要： 糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，已经成为继心脑血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的“第三号杀手”。20世纪50年代，降糖药物二甲双胍片开始应用于肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，然而传统制剂存在辅料陈旧、溶出度偏低、生物利用度低等缺点。为此，本文进行了二甲双胍片的处方优化、新型辅料选择进行了研究。 通过辅料选择和处方相溶性研究确定了所用的新型辅料，应用固体制剂体外质量评价法一溶出度测定，及考察片剂质量的其余指标，进行处方筛选，确定了新处方组成为盐酸二甲双胍，乳糖，糊精，低取代羟丙基纤维素，羟丙基纤维素，PVP，二氧化硅。 关键词：二甲双胍；新型辅料；相容性；溶出度；片剂 引言：   盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride) 是双胍类降糖药, 因不良反应较小, 广泛用于II 型糖尿病的治疗,成为双胍类药物的典型代表[ 1, 2]。它具有明显的降低血压和降低血液中的谷胱甘肽和肝脏中的Mg2+浓度的作用, 有保护肝脏的功能, 是续苯乙双胍(降糖灵)之后的一个疗效肯定, 副作用小, 介于磺脲类和胰岛素之间治疗糖尿病的首选药品,能单独或分别与磺脲类或胰岛素合用, 治疗非胰岛素依赖型糖尿病[ 3]。但由于盐酸二甲双胍片剂处方中所用的辅料一般沿用老辅料，如淀粉、糊精、滑石粉等上世纪50～60年代的辅料，其溶出度偏低经常处在80％左右，导致药物进入体液的量降低，从而影响人体吸收，相对降低了该药物的生物利用度；且其片剂经常出现松片、裂片、分层等现象。针对这一问，在参阅国内外文献的基础上，对二甲双胍片的处方中的辅料进行了优化，选择合适的新型辅料。通过对二甲双胍片的处方中的辅料改进后，二甲双胍片的溶出度明显提高，片剂的外观质量也得到显著提高。片剂的溶出度提高后药物进入体液的浓度增加，从而提高了机体吸收，相应地提高了二甲双胍的生物利用度，对疗效的提高起积极的作用[4]。 1.原工艺处方组成 二甲双胍片是治疗II型糖尿病的常用降糖药，于上世纪60年代用于临床。二甲双胍片的生产工艺随着药用辅料的发展，在不断改进。原工艺处方：片心为原料盐酸二甲双胍，辅料糊精、乳糖、硫酸钙、淀粉浆、硬脂酸镁，处方组成如下表。 组分 单片含量（mg) 作用 备注 盐酸二甲双胍 250 主药 含有可溶性淀粉 乳糖 40 填充剂 糊精 30 填充剂 碳酸钙 90 填充剂，吸收剂 淀粉 62 黏合剂 硬脂酸镁 2.5 助流剂，润滑剂 2.与处方 原处方生产的二甲双胍片，按中国药典规定的溶出度检测测得的溶出度虽然达到药典的要求，但经常处在80％左右，很少超过90％，这样病人服用后其生物利用度变低了(药物溶出度与药物体内生物利用度有相关性，由于药剂中主药的溶出度降低，导致药物进入体液的量降低，从而影响人体吸收，相对降低了该药物的生物利用度)，影响疗效。这与辅料的合理使用及生产工艺有关。原处方生产的二甲双胍片，经常出现松片(出现比例在20％以上)、裂片(出现比例在40％左右)、分层(出现比例在20％左右)等现象，分析其原因，与辅料的使用有很大关系，如松片的出现一般与粘合剂的使用有关。原处方辅料用量引起片剂重量增大，给患者的服用带来不便[5]。 3.新处方 3.1辅料的选择 鉴于二甲双胍片的原工艺处方所存在的问题，重新设计处方，改变填充剂、粘合剂，选用新型辅料作为粘合剂、崩解剂，重新组方，选择最佳处方。根据二甲双胍的特性，拟选用的新型辅料有羟丙基纤维素(HPMC)，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、聚乙烯吡咯烷酮胶浆(PVP)作为粘合剂、崩解剂。 考虑到片剂的外观质量，防止粘冲等现象，还要考虑润滑剂(助流剂)的使用。硬脂酸镁，其是一种应用最广泛的润滑剂，具有良好的附着性，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观。但由于其为疏水性物质，用量过大时，片剂不易崩解而影响疗效。因此考虑添加其它润滑剂，如二氧化硅，可以达到预期的助流目的。对于填充剂，除了糊精、硫酸钙、乳糖，淀粉也是一种很好的填充剂。在干燥、常温下十分稳定，与大多数药物不起作用，它常用作片剂的稀释剂。它与适量的糊精混合作填充剂，可增加其粘合性，也可增加片剂的硬度。淀粉还可作为片剂的崩解剂。淀粉用量一般在干颗粒重的20％。 3.2.辅料相容性实验 虽然作为辅料的物质，大多数在化学性质上表现为惰性，但也不排除某些辅料与药物混合后出现配伍变化。因此，在进行处方改进前，进行处方相容性研究。原处方中所用的辅料均与主药做过配伍研究，在此只对HPMC、PVP、L-HPC及二氧化硅作相容性研究。 方法：将辅料与主药混合，对于粘合剂用量较大，用主药：辅料=1：5的比例混合；而二氧化硅作为润滑剂，用量较少，用主药：辅料=20：l的比例混合。取一定量混合物，按照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光【(4500士500)LX】，高温(60℃)，高湿【相对湿度(90士5)％】的条件下放置l0天，然后用分光光度法检查含量，检查有关物质在放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等物理性状的变化。用纯二甲双胍原料做平行对照试验。 分光光度检查法：取辅料与主药混合物，精密称定适量(约相当于盐酸二甲双胍10mg)，置100ml容量瓶中，加水75ml，充分振摇15min，使盐酸二甲双胍溶解，加水稀释至刻度，摇匀滤过弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。按照中国药典规定的紫外．可见分光光度法，在233nm的波长处测定吸光度(平行测定两次)，按C4H11N5·HCl的吸收系数(798计算混合物中的盐酸二甲双胍含量。 有关物质检查法：取辅料与主药混合物适量(E1%1cm约相当于盐酸二甲双胍0．5g)，加热甲醇5 ml溶解，冷却至35℃，再加乙醚5 ml搅拌冷却至20℃，静置30min，滤过，用乙醚2．5 ml洗涤，合并滤液和洗液，置于水浴上蒸发至干，残渣加水0．5 ml溶解，作为供试品溶液，另取双氰胺对照品加水制成每1ml中含0．4mg的溶液，作为对照品溶液。按照中国药典规定的薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10µl，分别点于同一微晶纤维素薄层板上，以戊醇．吡啶．水(1：2：1．8)为展开剂，展开后，晾干，喷以10％亚硝基铁氰化钠溶液一铁氰化钾试液．10％氢氧化钠溶液(等体积混合，放置20分钟后使用)使显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深。同时以主药作对照[5]。 4.结果分析 4.1HPMC与盐酸二甲双胍的相容性 HPMC是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，多用作粘合剂和薄膜包衣材料。HPMC溶于冷水成为粘性溶液，HPMC在干燥环境非常稳定，溶液在pH3.0—11.0时很稳定。作为粘合剂时用量一般在2％～5％。HPMC可大大减少药第二章二甲双胍片的处方改进接触角，使药物易于润滑，提高片剂的溶出速率。HPMC与盐酸二甲双胍的相容性实验结果如表2—3所示。 HPMC在制粒时的胶浆浓度％(W/V)一般是2-10％，常用的是3～5％(W／V)，干颗粒中的用量0．5～3％。二甲双胍片制备工艺中采用了湿法制粒，因此选择3％浓度作为粘合剂，较适合。 表2-3 HPMC与盐酸二甲双胍的相容性(HPMC与原料混合比为5：1) 处理 主药含量（%） 有关物质 外观       高温 99.24% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 高湿 99.57% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 强光照 99.66% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 注：所用原料盐酸二甲双胍的含量：99．52％，为白色结晶性粉末，有关物质：薄层色谱显示双氰胺杂质斑点颜色不超过对照品溶液的主斑点颜色。 由表2—3可知HPMC与盐酸二甲双胍混合后在强光[(4500土500)L)】，高温(60。C)，高湿【相对湿度(90~95)％】的条件下放置10d，经测定盐酸二甲双胍仍稳定，性状未发生变化，因此HPMC可以作为二甲双胍片新处方中的粘合剂使用。 4.2 L-HPC与盐酸二甲双胍的相容性 L-IPC是以碱性纤维素为原料与环氧丙烷醚化而成。多用作崩解剂，其具有粘合作用，是一种新型辅料。由于它的粉末有很大的表面积和孔隙率，故加速了吸湿速度，增加了溶胀性；使片剂易于崩解，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌作用，使粘结强度增加。L-HPC与盐酸二甲双胍的相容性实验结果如表2-4所示。 表2-4 L-HPC与盐酸二甲双胍的相容性(L-HPC与原料混合比为5：1) 处理 主药含量（%） 有关物质 外观       高温 99.55% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 高湿 99.26% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 强光照 99.38% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 注：所用原料盐酸二甲双胍的含量；99．52％，为白色结晶性粉末，有关物质：薄层色谱显示双氰胺杂质斑点颜色不超过对照品溶液的主斑点颜色。 由表2—4可知L-HPC与盐酸二甲双胍混合后在强光【(4500-a：500)LX]，高温(60℃)，高湿【相对湿度(90-3：5)％】的条件下放置10d，经测定盐酸二甲双胍仍稳定，性状未发生变化，因此L．HPC可以作为二甲双胍片新处方中的崩解剂使用。 4.3 PVP与盐酸二甲双胍的相容性 PVP也是一新型多功能粘合剂，其化学性质稳定，略有吸湿性，既能溶于水成为粘稠胶浆，也能溶于乙醇、丙二醇等有机溶剂。PVP的规格多种，主要区别在于它的分子量和粘液，在片剂制造上，通常使用K25和K30(平均分子量为25000～40000)，10％(w／w)水溶液的粘度与同粘度的淀粉浆大致相当。PVP的有机溶剂(一般为乙醇溶液)也可制粒，这样可避免水分的影响，也可在较低的温度下干燥。PVP还可作崩解剂，在薄膜包衣中也被运用。PVP与盐酸二甲双胍的相容性实验结果如表2—5所示。 表2-5 PVP与盐酸二甲双胍的相容性(PVP与原料混合比为5：1) 处理 主药含量（%） 有关物质 外观       高温 99.35% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 高湿 99.70% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 强光照 99.45% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 注：所用原料盐酸二甲双胍的含量：99．52％，为白色结晶性粉末，有关物质：薄层色谱显示双氰胺杂质斑点颜色不超过对照品溶液的主斑点颜色。 由表2-5可知PVP与盐酸二甲双胍混合后在强光【(4500土500)LX]，高温(60℃)。高湿【相对湿度(90士5)％】的条件下放置l0d，经测定盐酸二甲双胍仍稳定，性状未发生变化，因此PVP也可以作为二甲双胍片新处方中的粘合剂使用。 4.4二氧化硅与盐酸二甲双胍的相容性   二氧化硅作为润滑剂(助流剂)与盐酸二甲双胍的相容性实验结果如表2—6所示。由表2-6可知二氧化硅与盐酸二甲双胍混合后在强光[(4500土500)LX)q，高温(60℃)，高湿[相对湿度(90~95)％】的条件下放置l0d，经测定盐酸二甲双胍仍稳定，性状未发生变化，因此二氧化硅也可以作为二甲双胍片新处方中的润滑剂(助流剂)使用。 表2-6二氧化硅与盐酸二甲双胍的相容性(二氧化硅与原料混合比为5：1) 处理 主药含量（%） 有关物质 外观       高温 99.55% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 高湿 99.48% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 强光照 99.67% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末   注：所用原料盐酸二甲双胍的含量：99．52％，为白色结晶性粉末，有关物质：薄层色谱显示双氰胺杂质斑点颜色不超过对照品溶液的主斑点颜色。   因此，二甲双胍原料与HPMC、PVP、L-HPC、二氧化硅混合后，其含量、有关物质、外观不发生变化，二甲双胍原料仍很稳定，说明二甲双胍原料与HPMC、PVP、L-HPC、二氧化硅可以相容，因此，以上四种物质可作为二甲双胍片的辅料[6~10]。 5.总结 通过大量数据证明，盐酸二甲双胍片的辅料主要选用以下几种：HPMC作为黏合剂，L-HPC作为崩解剂，PVP作为新型黏合剂，二氧化硅作为润滑剂。   6.参考文献 [ 1] 　冯继明, 尹湘津, 蔡健等. 二甲双胍治疗非胰岛素依赖型糖尿病[ J]. 新药与临床,  1997, 16( 1) : 19～20. 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