质子泵抑制剂的合理使用专家共识

质子泵抑制剂的合理使用专家共识 质子泵抑制剂的合理使用 目前质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等药物。这些药物可使正常人及溃疡患者的基础胃酸分泌及由组胺、胃泌素等刺激引起的胃酸分泌明显受到抑制;还可对胃黏膜有保护作用，尤其对阿司匹林、乙醇、应激所致的胃黏膜损伤有保护作用;也可增强抗菌药如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮等对幽门螺杆菌的根除率(可能与通过抑制细菌ATP酶活性而抑制细菌生长有关)，故常用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)等病，是治疗消化性溃疡病的良药。 质子泵抑制剂对十二指肠溃疡、胃溃疡的剂量为每日20 mg，每日1~2次。对十二指肠溃疡2~4周为一疗程;胃溃疡愈合一般为4~6周，病情严重时，4~8周为一疗程，即可有效缓解溃疡症状，亦可促进溃疡愈合，但多和抗菌药联合应用，使用抗菌药根除幽门螺杆菌也是治疗该病或防止复发的关键措施。尽管溃疡病属慢性病，但一般经过4~8周的持续治疗后，大多数溃疡可愈合，病情痊愈，因此该药的疗程应尽可能控制在8周之内。为了防止消化道溃疡病的复发，此后医生还会要求患者继续服用小剂量抗溃疡药，以巩固疗效。对此，应小剂量服用H2受体阻断剂，该类药物不良反应小;还可选用增强胃黏膜屏障作用的药物，如米索前列醇、恩前列素、硫糖铝、麦滋林S、替普瑞酮、蒙脱石等，这些药物有促进黏液和碳酸氢盐分泌;促进胃黏膜受损上皮细胞的重建和增殖，增强细胞屏障;或在溃疡面形成保护屏障;或促进黏膜合成前列腺素，增加血流量，刺激黏膜细胞再生，增强胃黏膜屏障能力;或杀灭幽门螺杆菌等。应用这类药物可有效降低溃疡病的再复发，但不宜选用抑酸作用强及不良反应较多的质子泵抑制剂长期治疗和预防消化道溃疡。 质子泵抑制剂作用强而持久，每日口服奥美拉唑200 mg，连续7天，基础胃酸p,值可从1.4升至5.3;一次服用40 mg，3天后，胃酸分泌部分受到限制。所以，在质子泵抑制剂应用期间不宜长期或大剂量与抗酸药及胃酸抑制剂联用，如抗酸药碳酸氢钠片、鼠李铋镁片、三硅酸镁、铝碳酸镁等;胃酸抑制药如H2受体阻断剂西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等;胆碱受体阻断剂如阿托品、哌仑西平等，以免胃酸被过度抑制，引起其他疾病。 长期应用质子泵抑制剂可导致胃酸度下降，影响消化，如出现恶心、呕吐、腹胀、便秘、腹胀等症状;长期应用这类药物可使既往存在的焦虑、抑郁病加重;长期应用这类药物，抑制胃酸分泌减少，可引起血清胃泌素水平增高，促进泌酸黏膜增生，应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生，用药者应高度注意;长期应用这类药物，应注意血液学及肝功能生化检查，以防血象及肝功能异常。 严格掌握用药指征和用药疗程，手术病例病程中必须有使用注射用质子泵抑制剂的有关描述。 1、一般手术术后(无术后禁食)，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议术后预防性使用注射用质子泵抑制剂。 下列情况为应激性溃疡(SU)高危人群[中华医学杂志编辑委员会.应激性溃疡防治建议.中华医学杂志，2002，82(14):1000-1001]: ? 高龄(年龄?65岁) ? 严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂、困难大手术等) ? 合并休克或持续低血压 ? 严重全身感染 ? 并发多器官功能不全综合征、机械通气,3天 ? 重度黄疸 1 ? 合并凝血机制障碍 ? 脏器移植术后 ? 长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养 ? 1年内有溃疡病史 2、重大手术手术前预防术后应激性溃疡时，不建议使用注射用质子泵抑制剂。(对拟做重大手术的病人，估计术后有并发应激性溃疡者，可在围手术前一周内口服抑酸药或抗酸药，以提高胃内Ph值)。 3、在术后禁食患者肠内和肠外营养医嘱停止，经口进食能满足所需营养的情况下，不建议继续使用注射用质子泵抑制剂。应激性溃疡的发生大多集中在原发病产生的3-5天内，少数可延至2周。预防应激性溃疡，鼓励早期进食，以中和胃酸，增强胃粘膜屏障功能。预防应激性溃疡指征，美国急诊科医师多以患者可耐受肠道营养，临床症状开始好转为指征。 4、一般肝病患者(无重度黄疸、无合并凝血机制障碍、无肝肾功能衰竭等)，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议术后预防性使用注射用质子泵抑制剂。 5、非大面积脑梗塞患者，未禁食情况下，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议预防性使用注射用质子泵抑制剂。大面积脑梗、脑出血、严重颅脑外伤、严重颅内感染等是预防应激性溃疡的高危因素，易引起脑水肿和颅内压增高，影响下丘脑、脑干和边缘系统，通过神经内分泌和消化系统的作用，使维持胃十二指肠黏膜完整性的攻击因子和保护因子之间平衡破坏，导致广泛性黏膜病变，形成溃疡。 预防非甾体抗炎药相关性胃十二指肠溃疡，可同时应用口服质子泵抑制剂，使用注射用质子泵抑制剂，用药起点高。 6、质子泵抑制剂用于预防化疗所致化学性胃炎和上消化道症状。 ?、NCCN止吐临床实践指南(2009年)推荐NK-1受体拮抗剂、地塞米松、5-HT3受体拮抗剂联合止吐治疗。在三药联合基础上，可根据患者实际情况合用镇静剂罗拉西泮(氯羟安定)、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。 ?、H2受体拮抗剂比质子泵抑制剂的性价比高。不建议H2受体拮抗剂与质子泵抑制剂同时应用。 ?、当使用顺铂、环磷酰胺等高致吐性化疗方案时，可以在化疗期间连用5天以内抑酸药物，使用其他方案时，建议化疗当天使用抑酸药物。 ?、化疗期间预防性使用注射用质子泵抑制剂，建议单次用药即可。 应激致溃疡 善用质子泵抑制剂 基层医院 2013年5月13日 D13版 应激状态下，“攻防战”使胃黏膜很受伤。由于损伤因子——胃酸的攻击和胃黏膜自身防御作用的减弱，可出现胃黏膜微循环障碍、屏障受损及壁细胞过度激活使胃酸分泌增多等多方面改变，最终导致应激性溃疡的发生。 应激状态，多种机制诱导胃溃疡发生 急性呼吸衰竭、急性肾衰竭、弥漫性血管内凝血(DIC)、休克等都属于应激状态。此时，人体多个器官的功能处于异常状态，神经系统开始自我调节、调动全身机能。可出现交感和迷走神经兴奋:前者使胃黏膜血管痉挛收缩，血流量减少;后者使黏膜下动、静脉短路开放，促使黏膜缺血、缺氧加重，导致胃黏膜损害，引起溃疡。 另外，DIC、休克等危重疾病发生时，可致5-羟色胺及组胺等活性物质释放，前者刺激胃壁细胞释 2 放溶酶体，直接损害胃黏膜;后者可增加胃蛋白酶及胃酸的分泌而损害胃黏膜屏障，甚至诱发应激性溃疡出血(SUB)。 应激性溃疡初起时可无明显症状，一旦进展为SUB，病死率很高。因此，患者处于应激状态时，应着重防治应激性溃疡，尤其是SUB。 高危患者，优选质子泵抑制剂 无论是应激性溃疡还是SUB，早期防治对于改善预后都非常重要。那么，具体如何判断患者是否为应激性溃疡的高发人群呢,中华医学会发布的《应激性溃疡防治建议》(以下简称《建议》)给出了具体答案。常见如呼吸衰竭(机械通气超过48小时)、凝血功能障碍如(DIC)、多发性损伤、肾功能不全且肝功能衰竭、脊髓损伤等人群。 《建议》指出，针对上述高危人群，应在疾病发生后迅速给予药物防治，包括抑酸药、抗酸药和胃黏膜保护剂。胃酸分泌可分3个步骤:活性因子刺激壁细胞膜上的受体;壁细胞内生成氢离子(H+);位于壁细胞分泌小管的H，-K，-ATP酶(质子泵)将H+从细胞内转运到胃腔。各种因素最终都通过质子泵来影响胃酸分泌。质子泵抑制剂(PPI)作用于胃酸分泌终末关键步骤，使酶其失去活性，抑制胃酸分泌， 防止胃酸对胃粘膜损害。(见附图) 在PPI的选择上，尽量选择起效快且不良反应少的药物，常见如雷贝拉唑，可有效抑制胃酸分泌，迅速提高胃内pH值，不良反应较少。雷贝拉唑通过抑制胃酸分泌从而减轻胃黏膜损害。除此之外，胃内pH升高后的负反馈作用可促进胃泌素大量释放，有助于改善胃黏膜的营养与血供，促进黏膜细胞增殖，从而加快修复受损胃黏膜。 质子泵抑制剂代谢途径 最新版《ACCF/ACG/AHA联合专家共识》(以下简称《共识》)指出，口服抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷)能降低缺血事件危险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。鉴于此，《共识》推荐，存在出血高危因素者可应用质子泵抑制剂(PPI)预防胃肠道出血。基于心血管患者需要服用的药物种类较多，临床医生在选用PPI时，须同时兼顾既PPI的抑酸能力以及PPI与其他药物之间的相互作用。 雷贝拉唑(临床常用如雨田青等)作为新一代的质子泵抑制剂，以其独特的优势(非酶代谢，药物相互作用少等)正逐渐成为心血管患者合并用药的一线药物。与奥美拉唑等其PPI(兰索拉唑、泮托拉唑及埃索美拉唑)相比，雷贝拉唑受CYP450酶系统的影响要明显小于其他PPI，药效不存在明显的个体差异，可以提供更为确切平稳的药效，同时大幅降低了雷贝拉唑发生药物相互作用的概率，临床用药更为安全。 多态影响小更稳定 药物相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，具有非常重要的临床意义。药物代谢的主要场所是肝脏，细胞色素P450酶(简称CYP450)是肝脏进行生物转化过程中的关键酶， 90%以上的药物都需要经过其代谢，是影响个体药物代谢差异的基础。 绝大多数PPI主要通过CYP450酶系统在肝脏代谢，参与它们代谢的同功酶主要是CYP2C19和CYP3A4。奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑及埃索美拉唑等均经过CYP450酶系统代谢，其代谢过程受酶多态性及其他药物对酶活性的影响，药效稳定性不同程度有所波及。 与上述PPI不同的是，雷贝拉唑吸收后主要在肝脏通过非酶代谢形成硫醚复合物(雷贝拉唑硫醚)，整个药物代谢过程基本不受CYP450酶系统多态性及其他药物对酶活性的影响，药效发挥无明显个体差异，可以为患者提供更确切、更平稳的疗效。 3 相互作用少更安全 如上所述，绝大多数PPI主要通过CYP450酶系统(同功酶主要是CYP2C19和CYP3A4)在肝脏代谢。因此，经过CYP2C19和CYP3A4代谢的药物都可能与PPI发生药物相互作用。举个例子，奥美拉唑可抑制CYP2C19，而氯吡格雷需要通过该酶转换成活性代谢产物发挥药效。若在使用氯吡格雷的过程中联用奥美拉唑，则相应降低了氯吡格雷的活性。兰索拉唑、泮托拉唑及埃索美拉唑等的药物代谢过程类似，均不同程度存在与奥美拉唑相类似的药物相互作用问题，直接影响用药安全性。 与上述PPI代谢过程不同的是，雷贝拉唑吸收后的代谢特点为非酶代谢，与其他经过CYP450酶系统进行代谢的药物产生交集的可能性较小。因此，药物代谢性相互作用的发生的可能性亦随之大幅降低，用药安全性得到大幅提升。 质子泵抑制剂不良反应 冬季节假日多，元旦刚过，春节、元宵节、情人节接踵而来，人们难免大吃大喝，以致胃酸分泌增多，患上胃肠疾病——其中以消化性溃疡(胃及十二指肠溃疡)多见;如再加上婚宴、寿宴以及亲友聚会等，胃更是不堪负荷，易导致出血、穿孔等。消化性溃疡主要使用质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和潘托拉唑等)，以抑制胃酸分泌。但随着质子泵抑制剂的广泛应用，临床上发现其不良反应越来越多，在基层工作的医生朋友在临床工作中需警惕这类药物导致的不良反应。 肾脏损害 出招 利尿药、扩张肾血管药 【病例】 31岁的张小姐因元旦期间与朋友聚会，大吃大喝，出现腹痛、反酸和嗳气等症状，自服双层胃友未见效，故到某医院就诊。医生行胃镜检查后，诊断为消化性溃疡(十二指肠球部溃疡)，给予奥美拉唑胶囊以及其它药物口服。张小姐为节省时间和减轻医疗费用，自到某药店购药口服。服药3天后症状缓解，张小姐大喜，继续服药，15天后其出现尿少、尿闭、眼睑浮肿等症状，故急到某社区卫生服务中心求诊。社区医生诊断为服用奥美拉唑所致的不良反应(肾脏损害:急性间质性肾炎)，立即给予保护肾功能、对症和支持等治疗。经上述治疗7天后症状缓解;继续治疗1个半月症状渐渐消失。 【提示】 使用奥美拉唑约有l,~3,的患者发生急性间质性肾炎。急性间质性肾炎虽不常见，却是急性肾脏功能损害的重要原因。有学者认为，质子泵抑制剂所致急性间质性肾炎是质子泵抑制剂的“类效应”。自从1992年第1例因奥美拉唑引起的急性间质性肾炎病例报道以来，质子泵抑制剂所致的急性间质性肾炎时有报道。Torpey等人对24例经活检确诊为肾小管间质性肾炎的病例进行分析，其中8例与使用奥美拉唑、潘托拉唑有关。Geevasinga对64例经活检确诊为急性间质性肾炎病例进行了回顾性分析，结果显示52例急性间质性肾炎与质子泵抑制剂相关，其中以奥美拉唑最为常见，有38例，其他依次为艾美拉唑5例、雷贝拉唑4例、潘托拉唑4例、奥美拉唑加用潘托拉唑l例。 发生此不良反应时应及时使用利尿药(如速尿等)，同时采取扩张肾血管药(如山莨菪碱等)等保护肾功能的措施。 【提示】 使用奥美拉唑约有l,~3,的患者发生急性间质性肾炎。急性间质性肾炎虽不常见，却是急性肾脏功能损害的重要原因。有学者认为，质子泵抑制剂所致急性间质性肾炎是质子泵抑制剂的“类效应”。自从1992年第1例因奥美拉唑引起的急性间质性肾炎病例报道以来，质子泵抑制剂所致的急性间质性肾炎时有报道。Torpey等人对24例经活检确诊为肾小管间质性肾炎的病例进行分析，其中8例与使用奥美拉唑、潘托拉唑有关。Geevasinga对64例经活检确诊为急性间质性肾炎病例进行了回顾性分析，结果显示52例急性间质性肾炎与质子泵抑制剂相关，其中以奥美拉唑最为常见，有38例，其他依次为艾美拉唑5例、雷贝拉唑4例、潘托拉唑4例、奥美拉唑加用潘托拉唑l例。 发生此不良反应 4 时应及时使用利尿药(如速尿等)，同时采取扩张肾血管药(如山莨菪碱等)等保护肾功能的措施。 消化系统损害 出招 解痉药、助消化药、促胃动力药 【病例】 38岁的何先生患有胃溃疡2年，不久前因频繁参加婚宴、寿宴和朋友聚餐，饮食不节，出现上腹胀痛、呕吐、反酸和嗳气症状，他自我诊断为胃溃疡复发，自服奥美拉唑胶囊1周未见效，故到某乡镇卫生院就诊。乡医诊断为胃溃疡急性发作，给予作用更强的质子泵抑制剂兰索拉唑胶囊口服。经服用兰索拉唑胶囊1周后，何先生反酸、嗳气症状缓解，但腹痛症状加剧，并出现腹胀、腹泻、口干、便秘等症状，故转某上级医院作进一步检查、治疗。上级医院医生诊断为使用质子泵抑制剂所致的不良反应(消化系统损害)，给予减轻药物剂量，并加用解痉药、助消化药和促胃动力药治疗。经上述治疗4天后，何先生上述症状缓解;15天后上述症状消失。 【提示】 质子泵抑制剂对胃肠道的不良反应，部分患者现为腹痛、腹胀、腹泻、恶心、口干、消化不良、便秘等不适症状，一般不需要停药，症状较轻者停药后可自行缓解。其中奥美拉唑可诱发急性胰腺炎，其作用机制尚不清楚;兰索拉唑可导致结肠炎，经乙状结肠镜检查正常或轻微异常，通常经过病理检查才得到确诊。 患者的不良反应症状多为一天数次、连续多日的严重水样性腹泻，使用替硝唑、甲硝唑以及氟哌酸等药物抗菌治疗无效，有患者在停用兰索拉唑后，腹泻症状在24小时至1个月内渐渐消失;有的患者再次使用兰索拉唑后，结肠炎症状复发。治疗原则:使用解痉药(如阿托品等)、助消化药(如乳酶生等)、促胃动力药(如多潘立酮等)等。 变态反应 出招 抗组胺药、糖皮质激素、维生素类药 【病例】 60岁的吴大爷患有胃溃疡10多年，一直到村卫生站开中药煎服，加上饮食得当，故症状控制得很好。元旦当天，亲朋好友相聚一堂，吴大爷开怀畅饮，之后出现上腹胀痛、反酸和嗳气等症状，家人送他到社区卫生服务站就诊。医生诊断为消化性溃疡(胃溃疡)，给予奥美拉唑胶囊等药物口服。服药4小时后，吴大爷上述症状缓解，但出现皮肤剧烈瘙痒、风团和皮疹等症状，再到某社区卫生服务站复诊，医生诊断为奥美拉唑所致的不良反应(变态反应)。经给予使用抗组胺药、糖皮质激素和维生素类药口服1小时后症状缓解;3小时后症状消失。 【提示】 口服或静脉使用奥美拉唑均可出现变态反应(过敏反应)，变态反应体征呈现多样性。患者一般在口服用药20分钟至数小时、静脉用药几分钟内即出现瘙痒、荨麻疹、低血压、过敏性休克、皮肤血管炎、血管性水肿、面部水肿、支气管哮喘等变态反应症状。 临床研究发现，在奥美拉唑和兰索拉唑的变态反应中，皮肤点刺试验阳性、纤维蛋白溶酶水平升高是通过免疫球蛋白E介导的机制实现的。皮肤点刺试验是检测患者对质子泵抑制剂致敏性非常有效工具。奥美拉唑、潘托拉唑和兰索拉唑均为苯并咪唑类衍生物，它们之间存在交叉过敏反应，但与其他咪唑类衍生物如酮康唑、西咪替丁和甲硝唑之间却无交叉过敏反应。对质子泵抑制剂过敏者应禁用。治疗原则:使用抗组胺药(如扑尔敏等)、糖皮质激素(如强的松等)、维生素类药(如维生素B6和维生素C)等。 呼吸和胃肠道感染 出招 磺胺类、大环内酯类、青霉素类药 【病例】 42岁的刘女士患有十二指肠球部溃疡6个月，一直口服奥美拉唑胶囊等药治疗，腹痛、反酸、嗳气等症状控制得很好。元旦期间，刘女士因工作需要频繁应酬，吃喝过度，以致上述症状复发，她自服奥美拉唑胶囊10天后，上述症状缓解，但却出现发热、腹泻、咽痛和咳嗽等症状。她自认为是“感冒”和“肠炎”，自服感冒药和黄连素3天未见效，故到某基层医院就诊。医生经详细询问病史、体格检 5 查和血常规、大便常规检查后，诊断为服用奥美拉唑所致的不良反应(呼吸道、胃肠道感染)。经停用上述药物，改用中草药治疗十二指肠球部溃疡，使用磺胺类药物抗感染1周后上述症状缓解;2周后症状消失。 【提示】 质子泵抑制剂有增加呼吸道和胃肠道感染的危险性。胃液酸度是抵抗病原体入侵的一种特异性的免疫防御，胃酸是抑制病原体入侵的一个重要屏障。当胃液pH值超过4时，上述屏障被削弱，以致致病微生物不能被有效杀灭。而质子泵抑制剂可使胃酸分泌减少，胃液pH值升高，故可导致某些病原微生物不能被杀灭，从而导致医源性病原微生物过度繁殖，出现呼吸道和消化道感染症状(因为呼吸道和消化道与外界相通，故最易被感染)。 有临床研究证实，梭状芽孢杆菌性腹泻与使用质子泵抑制剂相关;流感病毒、流感杆菌、肺炎双球菌感染也与使用质子泵抑制剂有一定的关系。 治疗原则:改用中草药、中和胃酸药、保护胃粘膜药等治疗溃疡病，同时使用上述抗感染药抗感染。 除此之外，使用质子泵抑制剂可导致的不良反应还有横纹肌溶解、肝脏损害、髋骨骨折、视觉损害、外周水肿、幻觉以及铁剂、钙盐、维生素B12等吸收减少等。希望各位基层医生能根据上述举一反三，在为消化性溃疡患者使用质子泵抑制剂时谨慎从事，并密切观察有无出现上述或类似上述不良反应;一旦出现上述或类似上述不良反应应酌情减少药物剂量或停药，并给予相应处理。 PPI可能与术后肺炎相关 英国学者的一项研究显示，质子泵抑制剂(PPI)用于预防应激性溃疡时，可能与术后肺炎风险轻度增加有关。经过多变量校正后，该倾向依然存在。相关于2013年9月19日在线发表于《英国医学会杂志》(BMJ)。 该回顾性队列研究纳入21214名在2004-2010年期间接受冠状动脉旁路移植术的患者，在手术后，其中9830人(46.3%)立即启动了质子泵抑制剂治疗，11384人(53.7%)启动了H2受体拮抗剂治疗。主要终点是利用适当的确诊代码，评估术后的肺炎发生率。 结果显示，9830名接受质子泵抑制剂的患者中，有492(5%)出现术后肺炎，而H2受体拮抗剂组则为487人(4.3%)。经过倾向性评分校正，质子泵抑制剂所致肺炎风险升高的倾向仍然高于H2受体拮抗剂(相对风险1.19)。在工具变量分析中，质子泵抑制剂与H2受体拮抗剂相比，使每1000名病人的肺炎发病人数增加了8.2人。 6