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中药软胶囊国内研究现状.doc

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中药软胶囊国内研究现状.doc中药软胶囊国内研究现状.doc 中药软胶囊国内研究现状 *张劲,刘婕,陈延杰,吴勇,雷妮,陈卫东 (安徽中医学院药学院临床药学教研室,安徽 合肥 230031) [摘要]近年来,软胶囊剂型因为具有生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形 美观等特点,在医药事业中发展很快,软胶囊成为当前国内研究的热点课题。而 我国的中药软胶囊制剂在药物研发中也开始占有越来越重要的地位,中药软胶囊 在制备工艺、内容药物及囊材等方面均有其独特的特色和临床应用价值,本文从 中药软胶囊制备工艺、内容药物及囊材等三个方面通过查阅近年来的文献对中药 ...
中药软胶囊国内研究现状.doc
中药软胶囊国内研究现状.doc 中药软胶囊国内研究现状 *张劲,刘婕,陈延杰,吴勇,雷妮,陈卫东 (安徽中医学院药学院临床药学教研室,安徽 合肥 230031) [摘要]近年来,软胶囊剂型因为具有生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形 美观等特点,在医药事业中发展很快,软胶囊成为当前国内研究的热点课题。而 我国的中药软胶囊制剂在药物研发中也开始占有越来越重要的地位,中药软胶囊 在制备工艺、内容药物及囊材等方面均有其独特的特色和临床应用价值,本文从 中药软胶囊制备工艺、内容药物及囊材等三个方面通过查阅近年来的文献对中药 软胶囊国内的研究现状进行综述,与其他中药剂型相比,中药软胶囊有着广阔的 发展前景,值得我们进一步研究开发。 [关键词] 中药;软胶囊;研究现状 The domestic research status of traditional Chinese medicine soft capsule ZHANG Jin,LIU Jie,CHEN Yan-jie,WU Yong,LEI Ni,CHEN Wei-dong* (Anhui University of Traditional Chinese Medicine,Anhui Hefei 230031) Abstract: In recent years, soft capsule has developed rapidly in the pharmaceutical industry because of its high bioavailability,exact contents ,good uniformity,beautiful appearance characteristics and so on. Soft capsules have attracted more attention in homeland. In china, soft capsule prepared by traditional Chinese medicine have occupied a position of importance. The traditional Chinese medicine soft capsules exhibit unique characteristics and clinical application value in aspects of preparation technology, contents and capsule material. By consulting recent documents,the research status in preparation technology, contents and capsule material of soft capsules were reviewed. Compared with other dosage forms ,the traditional Chinese medicine soft capsule has a wide developing prospects,worth further research and development. Key words: The Traditional Chinese Medicine; Soft capsules; Research status 软胶囊是将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压 注并包封于胶膜内,形成大小、形状各异的密封胶囊。与其他类型的剂型相比, [1]软胶囊剂有诸多的特点:(1)提高了药物的稳定性,软胶囊剂封闭成囊,在制备过 程中添加遮光剂等辅料物质,很好的保护光敏感、易氧化、易挥发、遇湿热不稳 定等物质,从而提高其稳定性;(2)口感好,掩蔽了内容物不适的苦、腥、臭等异 味;(3)生物利用度高,制备过程中无需添加粘合剂,一旦崩解,内容物立刻释放, 所以比片剂和丸剂吸收快且好,呈效迅速,血药浓度的达峰时间短;(4)定时定位 释放药物,如需在肠道中显效,可制成肠溶性胶囊;(5)相对用药剂量准确,精确度 高,软胶囊剂可以用mg/粒计量;(6)弥补其他固体剂型的不足,如含油量高的物 通讯作者:陈卫东,男,博士、教授、主任药师,硕士生导师,研究方向:药物动力学、临床药学、新药 研发,E-mail: anzhongdong@126.com 质不宜制成片剂和丸剂,服用剂量小、难溶于水、消化道内不易吸收的药物可使其先溶于适当的油中,再制成软胶囊剂,增加了消化道的吸收,提高疗效;(7)不含糖,便于老年人及糖尿病患者服用;(8)应用广泛,除了在药物上应用外,食品、化妆品和家庭用品中皆可应用;(9)服用量少,携带轻巧,使用方便。 近几年,随着现代医药事业的发展,我国的中药软胶囊发展迅速,目前我国已上市的中药软胶囊制剂品种多样,其中天津市中央药业的麻仁软胶囊、冠心苏合软胶囊,东盛科技启东盖天力制药有限公司的四季三黄软胶囊,石家庄神威药业股份有限公司的感冒软胶囊、龙胆泻肝软胶囊及藿香正气软胶囊等已是临床广泛使用的品种,近两年有杭州胡庆余堂药业有限公司的香叶醇软胶囊,厦门鱼肝油厂的青蒿油软胶囊及贵州百灵企业集团制药股份有限公司的银丹心脑通软胶囊等,也越来越受到青睐。本文就中药软胶囊的制备工艺、内容药物及囊材等方面,对国内中药软胶囊的研究状况进行综述。 1 中药软胶囊制备工艺的研究现状 现如今,软胶囊均采用各项试验对其制备中的多因素进行考察,而得到最佳 [2]制备工艺条件及参数。如杜群等采用压制法,从内容物的制备,分散介质的选择,药物含水量的考察,药物内容物的稳定性和重新分散性考察,确定了复方益肝灵软胶囊最终的成型生产工艺为:药粉与基质的最佳配比为复方益肝灵粉:聚乙二醇400:甘油=1.2:2.0:0.2;软胶囊壳的最佳配比为明胶:甘油:水=2:1:2,溶胶温 [3]度定为70?。另外,徐国兵等在生脉软胶囊制备中,采用平行试验对内容物处方进行优选,并通过沉降比及流动性的考察对优化的处方稳定性进行验证,得到内容物的处方及制备工艺:药粉与基质的最佳配比为生脉饮干浸膏:辅料(大豆色拉油、蜂蜡、司盘-80等)=1:2;软胶囊壳的最佳配比为明胶:甘油:水=1:0.5:1,溶胶温度定为70,80?。 软胶囊的制备方法有压制法和滴制法两种。1933年Seherer发明了模压法,此后,工业生产多采用此法,它的特点是可连续自动化生产,产量高,成品率也较高,成品的装量差异则很小(一般在1%~3%以内)。在我国,70年代前期均采用模压法生产,设备落后且产品质量差。《中国药典》1985版正式生效后,此法被淘汰,80年代以来,开始引进旋转式软胶囊机,软胶囊的生产能力和技术水平有了 [4]很大提高,生产厂由几家发展到几十家,年产量几十亿粒,品种也大幅度增加。滴制法是将明胶液与油状药物通过滴丸机喷头按不同的速度由同心管喷出,明胶液在外层,内层为药液,随后在管的下端出口处使胶液将一定量的药液包裹后滴入另一种不相混溶的冷却液中(一般为药用石蜡油),胶液接触冷却液后,由于面张力作用逐渐凝固成球形胶丸。滴制法制胶丸有设备简单、操作方便、成本低、剂量准确等特点,在软胶囊的制备中广泛应用。 软胶囊的制备,需将药物用适当的稀释剂溶解或制成混悬剂,如此可提高有效成分的生物利用度,同时也增加药物稳定性。常用的药物稀释剂有植物油、芳香烃酯类、有机酸、甘油、异丙醇以及表面活性剂等。通常软胶囊内的中药吸湿而往往会引起囊壳吸水变型,所以,若药物是亲水性的,应使药物保持5%的水分,油类则作为药物的溶媒或混悬液的介质;如果药物是非亲水性的,亦应保留3%水分。同时要控制药液的pH值,因酸性液能使明胶水解造成泄漏;碱性液会影响胶壳溶解度。一般须调节pH值在2.5~7.5之间。 [5]中药软胶囊生产需对其温度条件进行控制,李泓研究出中药软胶囊生产车间须恒温恒湿,保持半成品及成品的适当干燥,保证胶丸成型良好。滴制室温度一般在18?~22?,相对湿度65%~80%;初烘室温度17?~20?,相对湿度50% ~70%;净烘温度要保持在70?~90?之间,以利于胶液的流动,保持一定黏度,均匀地包裹药液,使外型光滑、圆整。冷却剂的温度也直接影响胶丸成型,如冷却剂液体石腊的温度应控制在12?~17?,温度过低则液体石腊乳化,过高则会出现偏丸、双丸或带尖丸。 2 中药软胶囊的囊材研究现状 2.1 软胶囊囊材存在的问题 中药软胶囊的囊壳的制备,多使用胶料、水、甘油三者按比例配制,然而,随着胶皮老化变硬问题的突出,中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度受到严重影响。常用胶料一般为明胶、阿拉伯胶,明胶的质量除符合药典规定的要求外,还应符合胶冻力、粘度和含铁量的;增塑剂常用甘油、多元醇(如山梨醇、木糖醇、羟化玉米浆等),单独或混合使用均可;附加剂包括防腐剂、着色剂、崩 [6]解剂、遮光剂、抗氧剂和调味剂等。囊壳的组成直接影响到软胶囊的性能,目前软胶囊主要以明胶为原料,但是明胶存在着一些难以克服的缺点。 [7]张静等从更换明胶、添加加速溶出辅料、抗氧剂三方面改进囊壳,应用胶片溶解速率法筛选囊皮处方,并进行软胶囊留样考察。结果发现,加入L-半胱氨酸、柠檬酸,选用优质明胶,均有明显的增溶效果,特别是选用优质明胶可有效解 [8]决软胶囊崩解迟缓、崩解不合格的问题。田军等等研究表明软胶囊崩解迟缓主要是明胶交联反应造成,而明胶中氨基酸残基含量以及明胶的平衡膨胀量为明胶交联反应的指标,实验中用甲醛处理明胶胶片制备明胶老化模型,以探讨软胶囊崩解迟缓机理。结果表明甲醛浓度和氨基酸残基含量呈一定的相关性,即甲醛浓度越大,氨基酸残基含量越低。同时甲醛浓度也和胶片的平衡膨胀量有相关性,甲醛浓度越高,胶片的平衡膨胀量越低,上述试验证实了甲醛的浓度和明胶老化的有一定的相关性。 2.2 囊材的选择 研究发现,软胶囊剂的质量与囊壳材料的选择和配伍密切相关。囊壳材料尤其是明胶材料的特殊理化性质,对软胶囊的囊壳稳定性有直接影响,例如软胶囊在贮存期间出现囊壳渗漏和粘连以及物料迁移、崩解迟缓、溶出不合格等均与其有关,因此,为了提高软胶囊的质量,需要选用适宜的囊壳材料,解决囊壳稳定性 [9]问题。郑文杰等结合国内外研究,把软胶囊囊壳材料分为两类,即胶体材料与非胶体材料。胶体材料如明胶等是构成囊壳的主要成分,非胶体材料包括增塑剂、抗氧化剂、防腐剂等添加剂。同时,综述了明胶替代材料、改性明胶、天然植物胶、半合成高分子聚合物、合成高分子聚合物、复配材料等胶体材料的应用,以及增塑剂、抗氧化剂、着色剂、防腐剂等非胶体材料的应用。 2.2.1 明胶替代材料 明胶易发生交联反应,引起软胶囊剂的不稳定,其在医药领域的应用曾受到质疑,这推动了明胶稳定性及明胶替代材料的相关研究。根据明胶的性质,其替代材料应具备良好的胶凝特性和可塑性(即弹性与强度),能够包封严密并快速崩解,且在施加外力或升高温度时能发生熔合,而在撤除外力或停止加热后迅速固化 [10],这种性质体现了囊壳的封口性能,这恰恰又是大多数胶体材料所不具备的。 1995年英国Bioprogress工业公司的研究人员发现了一种新胶皮,是用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成的,被命名为“X胶”。利用X胶加工的软胶囊制剂外膜具有高弹性和坚韧性。X胶的加工工艺性能要大大优于传统明胶原料。X胶作为药用辅料的潜在用途包括:可加工成双层软胶囊(如胃溶、肠溶两种不同性质的双层软胶囊制剂);X胶适于加工双层涂膜高氧化产品的软胶囊,可 [11]大大提高高氧化产品软胶囊的贮存期。而且X胶可任意添加藻酸酯、PVA或其它各种成分来改变软胶囊外膜的物理性能。 人工合成的高分子聚合物可作为明胶替代材料。人工合成的乙烯酯聚二醇接枝共聚物适用于制备软胶囊,该材料在水中溶解快于明胶与PVA,并且因其本身具有良好的可塑性,所以无需添加增塑剂。另外,该囊壳对包衣材料具有很好的吸 [12]附性能,可以直接包衣从而大大简化了普通明胶软胶囊多层包衣的复杂工艺。 [13]比起人工合成的明胶替代材料,一些天然的可食用材料更为理想。蔡楠等把天然的非明胶类可食用材料按照来源分为动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶。后4种中的部分凝胶可以替代明胶制备软胶囊,如变性淀粉、结冷 [14]胶、卡拉胶、黄原胶、甘露聚糖胶、复配胶等。刘凯培等用月间草油-变性淀粉软胶囊和月间草油-明胶软胶囊进行囊壳水分及阻隔性能稳定性研究。研究表明,淀粉囊壳在不同湿度条件下含水量相对稳定,即使在较高湿度条件下,胶囊依然能够保持良好的外观形状、软硬程度和适当的弹性状态,没有发粘现象,说明淀粉软胶囊具有良好的阻隔性能,并且这种性能比较稳定。阿拉伯胶(acacia)是结构含糖及半纤维素的阿拉伯酸的钙盐、镁盐和钾盐的混合物。有报道将阿拉伯胶与普通明胶混合使用,其中阿拉伯胶用量为明胶用量的25%左右,制得的囊壳表观 [15]特性没有变化,但促进了软胶囊的崩解,这是因为阿拉伯胶具有良好的水溶性。甘露聚糖胶类(Mannan gums)是甘露糖或甘露醇的聚合物,水解后生成甘露糖, [16]为亲水高分子,常用的有瓜尔豆胶、魔芋胶、刺槐豆胶等。詹永等研究了魔芋胶与卡拉胶、刺槐豆胶复方配制后,一方面形成了高弹性、滞后温差明显的可逆性凝胶,另一方面透明度、粘弹性、脱液收缩率都有很大改善。 2.2.2 囊壳非胶体材料 增塑剂、抗氧化剂、着色剂、防腐剂等为囊壳非胶体材料,这些材料可以有效提高囊壳的质量,如囊壳中添加增塑剂,可以增加胶体材料的可塑性,使囊壳柔软、富有弹性;添加适当的抗氧化剂可以阻止或抑制明胶的交联反应。 常用增塑剂包括甘油、山梨醇、丙二醇及低分子质量的聚乙二醇(如PEG 200)。甘油黏度低,易分散均匀,可以与明胶分子相互作用,最终形成热力学可逆而稳定的凝胶网络结构,且它与许多胶体材料均具有良好的相容性,使用最广泛。有报道称,以甘油为增塑剂的囊壳其氧气穿透力强。 抗氧化剂可以选择赖氨酸、甘氨酸、谷氨酸盐、盐酸羟胺、p-氨基苯甲酸以 [17]及其他作为羰基清除剂的化合物,较为常用的是氨基酸类抗氧化剂。另一些有机酸类抗氧化剂,如苯甲酸、福马酸、马来酸、柠檬酸等可用来调整囊壳pH值,以加速溶出并抑制明胶交联。用明胶替代材料制备的软胶囊没有氧化交联问题,无需添加抗氧化剂。 明胶囊壳中也许还需其他添加剂,如着色剂和防腐剂等,选用这些添加剂时 需要考虑其与明胶的相互作用。如着色剂FD&C Red No.3和No.40可减缓明胶软胶囊的溶出,在光照及高湿度条件下影响尤为显著,故应慎用。 3 当前制成中药软胶囊剂的药物的研究现状 3.1 不稳定及易氧化的药物 中药制剂多为浸膏制剂,有的中药浸膏与空气接触时易吸湿、氧化,受热易软化,在贮存过程中,常出现内容物黏结现象。软胶囊的囊材由明胶、甘油等组成,壁厚且无透气性,是防止药物吸湿、氧化的优良制剂。同时,可以在制备过程中加入适当的添加剂,更利于储存及利用,如为了防止光敏性药物分解,可在囊材中加入钛白粉或氧化铁等遮光材料;为防止药物与空气接触,可在制备过程中通入惰性气体。如月间草油在空气中极易氧化,适于制成软胶囊剂。 3.2 油性药物与低熔点药物 这类药物在常温下是液体或半固体,加工时常采用吸收、固化等技术处理,由于加入吸附剂等使体积增大,或在制备时加热干燥,药物易从吸附剂等辅料中游离或渗出,使主药损失,影响疗效。然而,软胶囊剂是将油性药物与低熔点药物用脂溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充或滴丸,省去了吸附辅料,使制剂剂型 [18]体积减小,同时避免了药物渗出等问题,且能提高生物利用度,如牡荆油胶丸。 3.3 具有挥发性成分或不良气味的药物 具有挥发性成份的中药在制剂过程中,挥发性成分容易挥发损失,将其密封在胶囊壳内,既可保证药材中挥发性成分的损耗,又能避免制剂放置后挥发油的逸失,提高了药物的质量和疗效,如藿香正气软胶囊、十滴水软胶囊等。此外,软胶囊剂还能掩盖药物的不良气味。 3.4 生物利用度差的药物 某些中药有效成分为疏水性,水溶性差,制成常规制剂时生物利用度差,若将其制成软胶囊,可大大提高生物利用度。如银杏内酯B不溶于水,稳定性差,生物利用度不高,其软胶囊的制备提出了解决生物利用度的有效方案,解决了产品吸 [19]收利用的问题。 3.5 软胶囊可制成直肠栓剂 将主药溶解或制成油溶性混悬液制备软胶囊,再以此胶囊剂制成栓剂。与一般栓剂相比,直肠胶囊栓在直肠内更容易扩散和吸收,且制备方法较一般栓剂简单,使用方便。 4 中药软胶囊剂存在的问题探讨 4.1 软胶囊剂老化 普遍认为软胶囊剂的主要成分明胶的性质对胶囊壳的成形性、溶解性具有重要的影响,明胶软胶囊普遍存在物质迁移和崩解迟缓的现象。以明胶为胶囊壳主要成分的软胶囊,在贮存期内崩解时限不合格,是由明胶日久老化引起的。影响软胶囊剂老化主要有以下因素。 4.1.1 处方因素对影响软胶囊剂老化的影响 [20]研究发现,软胶囊囊壳含水量与崩解时间成正比,可能是由于水分增多后加速了明胶的氧化,使囊壁老化加快,导致崩解时间延长。软胶囊膜的氧穿透能力直接与囊膜含水量成正比,因而囊壳配方中加入少量抗氧剂是有益的。内容物以维生素E和天然胡萝卜素为主药的软胶囊,在规定保质期内,崩解良好,可能与药 物本身的抗氧化作用而延续了明胶的老化速度有关。在胶囊壳中使用少量添加剂能提高软胶囊的溶出速度数。PEG 400对明胶有硬化作用,在胶囊壳处方中加入明胶量5,的PEG 400作为辅助崩解剂,可有效地缩短崩解时间。此外,使用酰化明胶、液态PEG和PVP三种成分制成胶囊壳的软胶囊,长期存放不会出现硬化现象。在胶囊壳材料中加入山梨糖醇或山梨糖苷,使软胶囊的硬化速度延缓, [21]加入环糊精也可改善软胶囊的崩解。 4.1.2 外界因素对影响软胶囊剂老化的影响 [22]陈双平研究表明高湿度条件可以加速胶囊壳中明胶自氧化过程。光照条件下紫外线照射对软胶囊崩解有一定影响,可使胶囊壳以及明胶交联程度加大。所以软胶囊贮藏时应当注意低温、避光保存。 4.2 制造工艺落后,尚有渗油、崩解迟缓、粘结等问题出现 中药制成软胶囊的问题关键和难点是如何将水溶性的中药浸膏(含水量不能 [23]过大)与载体植物油(聚乙二醇)按一定比例混悬,从而达到软胶囊压制要求。由于制备工艺落后,中药软胶囊在储存期内不同程度地出现了胶丸渗油现象,直接影响了产品的质量。 [24]中药软胶囊在贮存期内易出现渗油现象。李彤彤针对渗漏现象提一系列改善措施,如减小药液中中草药提取物颗粒的粒度;提高胶液的粘度;调整模具压口的弧度和喷体喷射时间;加入适宜的润湿剂和助悬剂等。 研究发现,软胶囊崩解迟缓现象主要由囊壳成分——明胶产生交联反应引起 [25]老化,使胶囊壳的溶解性质改变所致。中药软胶囊的内容物成分复杂,在不影响软胶囊质量的前提下,应尽量除去内容物中的醛类物质。PE G400是中药软胶囊常用的分散介质,其在放置过程中易发生自身氧化,产生低分子醛类物质,加速 [4]明胶的交联反应。目前,甘油被广泛用于软胶囊的生产制备,其来源不同,质量也迥异,甘油的生产方法众多,如天然油脂法、淀粉发酵法、化学合成法等,化学合成法易引入微量的低分子醛类物质,而微量的醛类物质的增加即可显著延长软胶囊的崩解时间,以致崩解不合格,因此在软胶囊生产制备过程中,评价原料特别 [26]是甘油中甲醛以及低分子量醛污染应是控制软胶囊质量的重要部分。 软胶囊囊壳中含有较多的甘油,在流通过程中存放时间较长或温度过高均可导致粘连现象,故软胶囊应贮存于阴凉干燥处。近年来,针对软胶囊的吸附问题,在制囊技术上作了一些改进,如在囊材中加入一些结晶纤维索,可较好地解决吸附问题,或用蜡对软胶囊表面进行处理,也可达到防止吸附的作用。 4.3 品种贫乏,科技含量和质量水平亟待提高和创新 目前,国外软胶囊品种已有3600多种,且品种不重复。与国外相比,国内软胶囊剂虽然稍有发展,但速度太慢,数量太少,而且为了追求高产值、高利润,一些重点品种被重复生产,致使个别品种造成挤压,这使得国内软胶囊品种贫乏问题迟迟无法改善。据统计,国内已上市的中药软胶囊仅有130多种,这远远不能适应市场需求。同时,国内对中药软胶囊的研究仅仅停留在制备性研究阶段,其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究仍然欠缺。正是由于中药软胶囊的应用有巨大优势和广阔前景,目前,许多企业已将中药软胶囊作为企业研制和开发的首先项目,激发了众多的中药科研人员参与到中药软胶囊的研究。国内市场上中药软胶囊制剂普遍存在着质量不稳定,工艺简单,载药量有限导致服用粒数多,填充内容物易 吸潮粘结、颗粒圆整度不好等问题,因此,从总体上看,我国目前中药软胶囊的科技含量和质量水平亟待提高和创新。 5 展望 软胶囊在国外发展很快,除药品外,在营养保健品、化妆品、家庭用品等领域中也广为应用。本文对软胶囊剂型的特点,中药软胶囊内容药物、制备工艺及囊材等方面进行了研究及综述,并对中药软胶囊存在的问题进行了探讨和分析,这对中药软胶囊的发展具有一定的指导意义。与国外相比,我国的中药软胶囊技术目前还处于起步阶段,制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究还很欠缺,制剂易老化、制备工艺落后、品种贫乏,科技含量及质量水平低下等问题仍有待解决。但是,中药软胶囊凭借其生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点,在中成药生产发展中占据越来越重要的位置。近年来,随着中药现代化的大力推进和新型软胶囊生产技术的应用及生产企业的崛起,中药软胶囊的研究开发成为中药新剂型中的热点,国内的这股“中药软胶囊热”,将会带动中药软胶囊在制备理论、制剂工艺及生产机械等方面的深入研究和发展,这对解决我国软胶囊品种贫乏、产量低下的现状,及加快软胶囊多剂型的开发、提高质量均有积极意义。在今后的发展中,我们需要大力提高产品的质量,不断增加产品的科技含量;加强调研工作,加强与国外的科技合作,吸人所长,补己之短;利用国内有利中药资源,大力开发中药品种,积极开拓国际市场,为拓展中药软胶囊的生产前景而努力。 参考文献: [1] 黄开华,吴 畏,陈 伟,等.软胶囊剂在药用植物和真菌上的应用研究及前景 [J].上海农业学报,2008,24(04):108-111. 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