探究辛伐他汀片处方工艺变更

探究辛伐他汀片处方工艺变更 【摘要】目的:筛选合适的辛伐他汀片的处方中的辅料种类与用量，选择最优或较优的处方。方法:使用正交试验法，根据试验结果，结合实际生产经济效益，选择最优或较优处方组合以及合适的制备工艺。结果:通过正交试验设计与结果表中的极差R数据分析可知，对辛伐他汀片溶出行为的影响由大到小依次为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚)、维生素C以及羟丙纤维素乙醇溶液浓度。结论:辛伐他汀片最终选择较优的处方为辛伐他汀5g、预胶化淀粉10g、维生素C1.5g、枸橼酸2g、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚)10g、乳糖65g、微晶纤维素5g、羟丙纤维素的乙醇溶液浓度为4%以及硬脂酸镁0.5%，选择合适的制备工艺。 【关键词】辛伐他汀;正交试验;溶出度;制备工艺 Explore the process change Simvastatin Tablets [Abstract]Objective: Screening appropriate Simvastatin tablets in type and amount of materials, choose the best or better prescription. Methods: Using the orthogonal experimental design method, according to test results and combining with the actual production cost, that we can choose the best or better combination of prescription and the appropriate preparation. Results: Through orthogonal experiment design and the results of poor R data analysis of simvastatin in a table,we get the influence of tablet dissloution behavior by big order to small advance gel starch: Lactose, Microcrystalline cellulose, Citricacid, 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole(BHA), VitaminC and Hydroxypropyl cellulosic ethanol solution concentration. Conclusion: Simvastatin Tablets optimum regimen for the final choice Simvastatin 5g, Pregelatinizedstarch10g,VitaminC1.5g,Citricacid2g,3-tert-butyl-4-hydroxyanisole(BHA)10g, Lactose65g, Microcrystalline cellulose5g, Hdroxypropyl cellulosic ethanol solution concentration of 4% and 0.5% Magnesium stearate.In that way we can select the appropriate preparation. [Keywords]Simvastatin Orthogonal test Dissolution related Preparation 目 录 1 前言 ..................................................................................................... 1 1.1 药理作用 ............................................................................................................ 1 1.1.1 降血脂 ............................................................................................................. 1 1.1.2 促成骨细胞分化作用...................................................................................... 1 1.1.3 降血压作用 ..................................................................................................... 1 1.1.4 抗炎作用 ......................................................................................................... 2 1.1.5 抑制凝血酶的产生 ......................................................................................... 2 1.2 临床应用 ............................................................................................................ 2 1.2.1 治疗高血脂症 ................................................................................................. 2 1.2.2 冠心病合并高血脂症...................................................................................... 3 1.2.3 糖尿病 ............................................................................................................. 3 1.2.4 动脉粥样硬化 ................................................................................................. 4 1.3 展望 ................................................................................................................... 4 2 仪器、试剂与原辅料 .......................................................................... 6 2.1 仪器 ................................................................................................................... 6 2.2 试剂 ................................................................................................................... 6 2.3 原料药与辅料 .................................................................................................... 6 3 方法与结果 ......................................................................................... 8 3.1 处方分析 ............................................................................................................ 8 3.1.1 预胶化淀粉 ..................................................................................................... 8 3.1.2 维生素C ......................................................................................................... 8 3.1.3 枸橼酸 ............................................................................................................. 8 3.1.4 乳糖、微晶纤维素 ......................................................................................... 8 3.1.5 羟丙纤维素 ..................................................................................................... 9 3.2 制备工艺 ............................................................................................................ 9 3.2.1 粘合剂的制备 ................................................................................................. 9 3.2.2 工艺流程 ......................................................................................................... 9 3.3 溶出度测定方法 ................................................................................................ 9 3.3.1 供试品溶液配制 ............................................................................................. 9 3.3.2 对照品溶液配制 ........................................................................................... 10 3.3.3 计算方法 ....................................................................................................... 10 3.4 正交试验设计 .................................................................................................. 10 3.4.1 因素与水平的选择 ....................................................................................... 10 3.4.2 正交试验水平与因素表 ................................................................................ 11 3.4.3 正交试验设计与结果表 ................................................................................ 11 3.5 结果分析 .......................................................................................................... 12 3.6 检查与含量测定 .............................................................................................. 13 3.6.1 性状 .............................................................................................................. 13 3.6.2 溶出度 ........................................................................................................... 13 3.6.3 有关物质检查 ............................................................................................... 16 3.6.4 含量测定 ....................................................................................................... 19 4 结论 ................................................................................................... 23 4.1 较优处方 .......................................................................................................... 23 4.2 制备工艺 .......................................................................................................... 23 4.2.1 粘合剂的制备 ............................................................................................... 23 4.2.2 工艺流程 ....................................................................................................... 23 5 讨论 ................................................................................................... 25 5.1 仪器的调试与校正 .......................................................................................... 25 5.2 溶出递质的脱气和配制 .................................................................................. 25 5.3 片剂的稳定性 .................................................................................................. 26 5.3.1 影响因素试验 ............................................................................................... 26 5.3.2 加速试验 ....................................................................................................... 26 5.3.3 长期留样试验 ............................................................................................... 26 参考文献 ............................................................................................... 27 致谢 ....................................................................................................... 29 1 前言 辛伐他汀片主要成分为辛伐他汀(Simvastatin)，其化学名称为2,2-二甲基丁酸-8-[(4R,6R)-6-2-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮]酯。自 1988年问世以来，该药已是目前全球应 [1]用最广泛的5个他汀类药物之一。 1.1 药理作用 辛伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，除了最常见的降血脂作用外，还有促成骨细胞分化、降血压、抗炎、抑制凝血酶的产生等作用。 1.1.1 降血脂 辛伐他汀本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。在小鼠，给3,4倍人用剂量可以致癌，但在人类大规模长期临床试验中未见肿瘤发生增加。已有的研究未发现本品 [2]有致突变作用。 1.1.2 促成骨细胞分化作用 辛伐他汀能提高碱性磷酸酶活性和促进矿物质化，且具有浓度和时间依赖性，即使在小剂量时也可观察到这种作用。辛伐他汀在培养期轻度提高I型胶原mRNA的产生，但在14-22天明显抑制I型胶原的基因表达(表明辛伐他汀通过促进成骨细胞分化，对骨生长有促合成代谢作用。这提示人们可用它来治疗一些 [2]常见的骨代谢病如骨质疏松症。 1.1.3 降血压作用 Tononlo等报道26例高血压合并糖尿病患者随机分为两组(分别服用辛伐他汀20 mg/d或消胆胺6 g，tid，共10个月，停药3个月后交换服药再10个月。 1 结果表明此两种药物降低总胆固醇和低密度脂蛋白效果一样(但辛伐他汀有明显 [3]的降低舒张压的作用，且这种作用与低密度脂蛋白的降低无关。 1.1.4 抗炎作用 Ferro等报道16例病人分为两组，对照组常规饮食，实验组常规饮食加服辛伐他汀8周，分析实验结果显示实验组单核细胞表达物肿瘤坏死因子下降了49%(P<0. 02)。白细胞介素-1下降了35%(P<0.02)，说明辛伐他汀通过抑制单核 [4]细胞表达的肿瘤坏死因子和白细胞介素-1而具有抗炎活性。 1.1.5 抑制凝血酶的产生 研究表明与对照组相比，脂多糖刺激单核细胞诱导大量凝血酶原片断的形成，而辛伐他汀能抑制这种作用且呈剂量依赖性。辛伐他汀同时抑制单核细胞的 [5]表达物组织因子。 1.2 临床应用 临床上使用辛伐他汀治疗高血脂症、冠心病合并高血脂症、糖尿病以及动脉粥样硬化等。 1.2.1 治疗高血脂症 对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三脂。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固/高密度脂蛋白的比率。对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。 伴有脂肪肝的高血脂症者也可使用辛伐他汀治疗。用双相凝胶电泳技术对患有脂肪肝的高血脂症患者进行研究检测，结果显示患者服用辛伐他汀后，脂肪肝病变基本消失(但未能有效修复高血脂引起的动脉血管壁的损伤。这提示辛伐他汀能明显改善肝脏对脂肪的代谢功能。 同时还对老年人高胆固醇血症有治疗作用。据临床观察，患有高胆固醇血症的老年人连续小剂量服用辛伐他汀(5-10mg)后，血脂改善总有效率血清总胆固醇 2 为87%，甘油三酯及高密度脂蛋白为53%，低密度脂蛋白胆固醇为93%。说明对于老年高胆固醇血症患者，小剂量辛伐他汀降脂效果也很好，可节省大量医疗 [6]费用。 1.2.2 冠心病合并高血脂症 可用于充血性心力衰竭，近年来研究表明，神经内分泌和细胞因子的异常在充血性心力衰竭的病理生理和发病机制中起主要作用，也已证明肿瘤坏死因子-a、白细胞介素β和白细胞介素-6与左室功能及顶后密切相关。通过观察研究，发现在常规治疗充血性心力衰竭的基础上加用辛伐他汀可显著降低血清白细胞介素-6与肿瘤坏死因子-a水平，其中白细胞介素-6水平下降更明显。说明充血性心力衰竭患者随着心功能下降，血清肿瘤坏死因子-a和白细胞介素-6水平明显增高。所以，在常规治疗的基础上加用辛伐他汀，能较好地降低血清肿瘤坏死因子-a和白细胞介素-6水平，减缓心脏损伤进程，以此来保护和改善充血性心力衰竭患者的心功能。 隐匿型冠心病也可以使用。在常规治疗的基础上加用辛伐他汀的治疗组与对照组相比，治疗后血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均下降，高密度脂蛋白胆固醇则升高;治疗组的心电图好转率也比对照组高;治疗组发生的缺血事件也明显低于对照组。上述结果表明隐匿型冠心病患者早期应用辛伐他汀，积极降脂后，可明显减少心肌缺血，使心电图好转，降低患者的发病率和病死率，延长患者的生命。 研究证明，对于不稳定型心绞痛患者，在常规治疗的基础上加用辛伐他汀后，患者的血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白均下降，高密度脂蛋白胆固醇则升高，疗效比不用辛伐他汀的常规治疗好。 对于急性冠脉综合征也有治疗效果。每晚服用了辛伐他汀的治疗组比未服的对照组降脂作用明显得多。血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇降低很显著，高 [7-8]密度脂蛋白胆固醇也明显升高，而且不良反应少，安全性高。 1.2.3 糖尿病 辛伐他汀主要用于治疗?型糖尿病合并血脂异常、?型糖尿病合并骨质疏松以及糖尿病肾病合并高血脂。 3 经临床观察，?型糖尿病合并血脂异常的患者，采用胰岛素强化治疗并连续服用辛伐他汀后，空腹血糖及餐后2 h血糖(2hBS)均达到有效控制血糖范围，血脂有显著变化。血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均下降，高密度脂蛋白胆固醇则升高，血脂变化有效率达93.6%，且不良反应发生率低而轻微。说明在?型糖尿病合并血脂异常患者治疗过程中，有效控制血糖的同时加用辛伐他汀，能显著调节脂代谢紊乱，且不良反应少而轻微，临床应用中安全性较好， [9]可作为该类患者常用药物。 在对多例患者的研究观察中发现，男性与女性患者中，服用了辛伐他汀的治疗组的骨密度各参数均高于基础对照组。这是由于辛伐他汀可以增加成骨细胞的新骨形成(可以增加?型糖尿病患者的骨密度，因此可应用于?型糖尿病合并骨 [10]质疏松。 糖尿病肾病合并高血脂类患者在继续用降糖药的同时加服辛伐他汀后，血糖均能得到有效控制，而血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均下降明显，高密度脂蛋白胆固醇有所升高，蛋白尿也减少了。这说明辛伐他汀对该类患者调脂作用显著，并且通过研究所得参数可以知道高密度脂蛋白胆固醇与蛋白尿的下降呈反比关系，血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇与蛋白尿的下降呈正比关系。所以要减少蛋白尿，就要调节血脂。由此可见，辛伐他汀在该类患者的应用中，除了能降血脂外，还能减少蛋白尿，使患者的肾功能得到进一 [11]步保护。 1.2.4 动脉粥样硬化 近年来有报道，辛伐他汀能明显改善颈总动脉中层厚度和减轻内膜的病变 这除与其调脂作用有关外，还与其非调脂效应有关，即辛伐他汀可直接改善血管内皮功能，减轻斑块中的炎症反应而发挥临床效益。由此说明，辛伐他汀可用作 [12]治疗伴有颈总动脉粥样硬化患者的常规用药。 1.3 展望 临床实践已证明，辛伐他汀具备有效的调血脂作用，不良反应少，长期应用耐受性良好。近年来的大规模临床试验表明，长期应用辛伐他汀能降低冠心病事件的发病率和死亡率，具有很好的治疗成本效益比。 4 移植血管病变是心脏移植后最严重的长期并发症，其发生原因可能与心脏移植后高胆固醇血症导致冠状血管病变有关。一项长达4年的随机对照临床研究发现，口服辛伐他汀将心脏移植后患者的低密度脂蛋白胆固醇，控制在3.12mmol/L(120mg/dl)以下，可提高患者的长期生存率，减少移植血管病变。 HMG-CoA还原酶抑制剂除了调血脂作用以外，还可能具有其他的作用，如对免疫功能、巨噬细胞代谢以及细胞增殖具有良好的影响。HMG-CoA还原酶抑制剂改善血管内皮功能，直接抑制血管内膜和平滑肌细胞增殖，改善血液流变学特征，改善心肌灌注，改善血小板与异常的凝血功能，改善血管舒缩张力。这些作用可能是该类药物在治疗早期即对心血管患者带来益处的重要作用机制。该类药物长期治疗导致动脉粥样硬化斑块形态学、脂质含量及血栓形成的改变，可能 [13]是对心血管患者长期有益的另一重要机制。 我国药物研发和生产有着特殊的历史背景，随着药品制剂技术、药品评价方法、药品管理水平等的不断提高和发展，很多已上市药品的处方和工艺都存在进一步研发和提高的必要。固体制剂处方工艺变更按照变更对产品的安全性、有效性和质量可控性所产生的影响对所述及的变更划分为三大类，其中普通片剂处方中辅料的种类、用量发生重大的变化属三类变更范围。在研究普通片剂处方中辅料的种类、用量发生重大变化对药物本身的安全性、有效性和质量可控性所产生 [14]的影响，最常使用的方法就是正交试验设计法。正交试验设计(Orthogonal experimental design)是研究多因素多水平的又一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，齐整可比”的特点，正交试验设计是分式析因设计的主要方法。是一种高 [15]效率、快速、经济的实验设计方法。 在实际生产过程中，由于处方中辅料种类用量对药物的溶出度、含量和有关物质都有很大的影响，故需要对辛伐他汀片的处方进行筛选与优化。本文对辛伐他汀处方中的辅料种类、用量作为试验因素，建立合理正交试验因素水平表，设计正交试验方案，认真收集试验数据结果，根据试验数据结果运用直接分析法做极差分析，统筹分析选择最优或较优处方组合，最后通过实际操作试验验证，选择合适的制备工艺，完成辛伐他汀片的处方工艺变更。 5 2 仪器、试剂与原辅料 2.1 仪器 表2-1 实验所用器材 器材 型号 厂家 高效液相色谱仪 LC-2OA vp 日本岛津分析仪器有限公司 高效湿法制粒颗粒机 HZ-250B 重庆南方制药机械制造有限公司 热风循环干燥箱 RXH-27-B 常州市长江干燥设备有限公司 三维运动混合机 SYH-5 常州市长江干燥设备有限公司 37冲压片机 ZP-37A 上海灵峰机械制造公司 分析天平 FA1604S 上海天平仪器厂 2.2 试剂 表2-2 实验所用试剂 试剂 厂家 批号 磷酸二氢钾 武汉蓝翔化工原料有限公司 20100803 盐酸 河北东昊化工有限公司 20101002 氢氧化钾 常州市来华化工有限公司 20101016 正丙醇 深圳市华昌化工有限公司 20100912 乙腈 南京亿祥化工有限公司 20101001 醋酸钠(PH4.0) 郑州世纪凯美化工产品有限公司 20101102 磷酸二氢钠(PH4.5) 潍坊鑫发化工有限公司 20101107 纯化水 药厂自制 20101123 辛伐他汀对照品(100mg) 中国药品生物制品检定所 100601-200502 2.3 原料药与辅料 6 表2-3 原料与辅料 原辅料 厂家 批号 辛伐他汀 浙江康裕制药有限公司 20101002 乳糖 德国 ― 预胶化淀粉 湖北远成药业有限公司 20100922 维生素C 河南德鑫化工实业有限公司 20101011 枸橼酸 广州高腾化工科技有限公司 20100904 微晶纤维素 河南亨思特化工产品有限公司 20100923 3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚) 上海至鑫化工有限公司 20101025 95%乙醇 郑州金峰达化工产品有限公司 20101013 羟丙纤维素 西安悦来医药科技有限公司 20101019 硬脂酸镁 深圳市协宏化工有限公司 20100928 7 3 方法与结果 3.1 处方分析 表3-1 辛伐他汀片处方分析 物料名称 处方分析 辛伐他汀 原料药 预胶化淀粉 崩解剂、填充剂 维生素C 抗氧化剂 枸橼酸 PH调节剂 3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚) 稳定剂 乳糖 稀释剂 微晶纤维素 稀释剂 95%乙醇 粘合剂 羟丙纤维素 粘合剂 硬脂酸镁 润滑剂 3.1.1 预胶化淀粉 预胶化淀粉又称可压性淀粉或α-淀粉是由普通淀粉在高于糊化温度下等工艺处而成的，具有流动性好、可压性好、良好的崩解作用及与主药不起作用等特性，可明显改善片剂的硬度及片面的光亮度，同时还可提高片的溶出度。 3.1.2 维生素C 辛伐他汀结构中存在4-羟基-6氧合-2H-吡喃环，易被氧化，特别在光、热及碱性的条件下氧化速度更快，因此加入维生素C作为抗氧化剂，增加药物稳定性。 3.1.3 枸橼酸 枸橼酸是作为pH调节剂。在处方中辛伐他汀主药在碱性条件下容易降解，因此需要加入pH调节剂枸橼酸，增加主药的稳定性。同时处方中有维生素C辅料，枸橼酸的加入也可以增加维生素C的稳定性。 3.1.4 乳糖、微晶纤维素 8 乳糖作为稀释剂，在处方中占据绝大部分。微晶纤维素同样作为稀释剂，微晶纤维素是较新型的片剂崩解剂，还具有提高粘合、增加流动性的作用。 3.1.5 羟丙纤维素 羟丙纤维素很大的表面积和孔隙度，有很好的吸水速度和吸水量。其吸水膨胀率在500,700,。崩解后颗粒也细小，是一种良好的具有粘合作用的辅料。使用时用一定浓度的乙醇溶解制成一定百分比含量的羟丙纤维素乙醇溶液做粘合剂。 3.2 制备工艺 3.2.1 粘合剂的制备 取95%的乙醇适量加入纯化水一定量稀释成浓度为50%的乙醇溶液，待用。称取羟丙纤维素一定量，加入已待用的浓度为50%的乙醇溶液制成浓度为4%的羟丙纤维素乙醇溶液，即可。 3.2.2 工艺流程 将原料药及辅料过八十目筛，待用。按处方量称取原料药及各种辅料，混合均匀，再将辛伐他汀与辅料按等量递增法混匀。接着加入一定量的粘合剂，制成软材，过20目筛整粒。使用RXH-27-B热风循环干燥箱进行干燥，温度调节为45?，干燥水分至1.2-2.5%。在干燥后的颗粒颗粒水分检测仪中检测，应符合要求。再加入适量的硬脂酸镁混合均匀。混合后的颗粒使用ZP-37A型37冲压片机压片，选择其中五个模孔进行压片，冲模选择7.0mm，为凹型模，片厚控制在3.9mm内，即得。注意，由于辛伐他汀结构中存在4-羟基-6氧合-2H-吡喃环，易被氧化，特别在光、热及碱性的条件下氧化速度更快，易降解，使颗粒含量下降，因此在制备过程中要做好避光措施。 3.3 溶出度测定方法 3.3.1 供试品溶液配制 9 取本品(约相当于辛伐他汀10mg)，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录XC第二法)，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用50%氢氧化钠溶液调节pH值至 7.0)900ml为溶出介质，转速为50r/min，依法操作，经30min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。 3.3.2 对照品溶液配制 精密称取辛伐他汀对照品约0.01g，置100ml量瓶中，加上述溶出介质溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液2ml，置20ml量瓶中，加上述溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。 照含量测定项下的色谱条件试验，分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算每片的溶出量百分比。限度为标示量的80%，应符合规定。 3.3.3 计算方法 表3-2 对照品测量结果 进样次数 1 2 3 4 5 W(g) 0.01212 对 A(峰面积) 706444 708205 705713 745864 748643 A 722974 平均 /A×Ws×P×C A供平对对溶出量(%)= ×100% 3-1 P×0.01 样 表3-2是对照品测量数据表，W表示的是对照品取样量为0.01212g，进样对 次数为五，A(峰面积)对应的是每次进样后得到的峰面积，A是五次得到峰面平均 积的平均值。公式3-1是溶出量(%)的计算公式，其中A表示供试品的峰面供 积，A表示对照品的平均峰面积，P表示供试品溶液的稀释倍数，P表示对照平供对品溶液的稀释倍数，C表示对照品溶液的浓度，为0.01g/mol。 对 3.4 正交试验设计 3.4.1 因素与水平的选择 根据处方分析可知预胶化淀粉作为崩解剂、填充剂，维生素C作为抗氧化 10 剂，枸橼酸作为PH调节剂，3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚)作为稳定剂，微晶纤维素与乳糖作为稀释剂，羟丙纤维素乙醇溶液做粘合剂，以上这七种辅料对辛伐他汀片的主要影响其安全性、有效性和质量可控性，故选择以预胶化淀粉、维生素C、枸橼酸、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚)、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素乙醇溶液浓度为影响因素进行正交试验，通过液相色谱中的峰面积计算得出溶出百分量为考察指标。 3.4.2 正交试验水平与因素表 表3-3 正交试验水平与因素 因素 水平 A B C D E F G 1 5 1 1 10 60 5 2 2 10 1.5 2 15 65 7 3 3 15 2 4 20 70 9 4 表3-3是正交试验水平与因素表，其中因素A表示预胶化淀粉，单位为g;B表示维生素C，单位为g;C表示枸橼酸，单位为g;D表示3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚)，单位为g;E表示乳糖，单位为g;F表示微晶纤维素，单位为g;G表示羟丙纤维素乙醇溶液浓度，为百分比。每个因素均选择三水平进行试验。 3.4.3 正交试验设计与结果表 7表3-4是L18(3)的正交试验表，其中因素A、B、C、D、E、F、G所代表的辅料是与表3-3的一致，对应每一项的1或2或3是指每种因素所选择的变量。每一项的峰面积和溶出量都是对应每一种方案。例如方案一，因素A选择水平为1，即是预胶化淀粉加入量为5g;B维生素C选择水平1，加入量为1g; C枸橼酸同样的是选择水平1，加入量为1g ;D3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚)选择水平1，加入量为10g ;E乳糖选择水平1，加入量为60g ;F微晶纤维素选择水平1，加入量为5g ;G羟丙纤维素乙醇溶液浓度选择水平1，加入量为2%。一共进行了18次试验，每个方案都对应表3-3中的因素与水平。 11 表3-4 正交试验设计与结果 因素 试验溶出量峰面积 号 (%) A B C D E F G 1 1 1 1 1 1 1 1 506474 76.4 2 1 2 2 2 2 2 2 489216 73.8 3 1 3 3 3 3 3 3 524917 79.2 4 2 1 1 2 2 3 3 557814 84.1 5 2 2 2 3 3 2 1 604255 91.1 6 2 3 3 1 1 1 2 583707 88.0 7 3 1 2 1 3 2 3 600779 90.6 8 3 2 3 2 1 3 1 614716 92.7 9 3 3 1 3 2 1 2 621355 93.7 10 1 1 3 3 2 2 1 638660 96.3 11 1 2 1 1 3 3 2 643097 97.0 12 1 3 2 2 1 1 3 659367 99.4 13 2 1 2 3 1 3 2 653026 98.5 14 2 2 3 1 2 1 3 663128 99.8 15 2 3 1 2 3 2 1 656964 99.1 16 3 1 3 2 3 1 2 654339 98.7 17 3 2 1 3 1 2 3 631900 95.3 18 3 3 2 1 2 3 1 620086 93.5 ? 522.1 544.6 545.6 545.5 550.3 556.2 552.1 j ? 560.8 549.9 546.9 547.8 541.4 546.2 549.7 j ? 564.5 552.9 554.9 554.1 555.7 545.0 548.6 j R 42.4 8.3 9.3 8.6 14.3 11.2 3.5 j 每一个序列号都代表一种方案，根据方案制备出的辛伐他汀片使用HPLC的方法测得峰面积如上所示，由峰面积的数值代入公式3-1，即可计算得出溶出量的百分比。其中峰面积大对应的溶出量越大。在表3-4中方案2的溶出量最小;方案14的溶出量最大，达到99.8%。?表示的每一种因素的同一水平的溶出量j 相加，例如?A是表示A因素中水平1项的溶出量%的相加，即试验号为1、2、j 3、10、11、12所得的溶出量相加。R表示的是?、?、?中最大数与最小数jjjj 的差值，如RA是A项中最大值的?A564.5与最小值?A522.1之差。 jjj 3.5 结果分析 通过正交试验设计与结果表中的极差R数据分析可知，对辛伐他汀片的溶出量影响由大到小以此为，RA(42.4),RE(14.3),RF(11.2),RC(9.3)jjjj 12 ,RD(8.6),RB(8.3),RG(3.5)，也就是说预胶化淀粉的用量对辛伐他jjj 汀片的溶出度有显著的影响，而乳糖的用量对辛伐他汀片的影响为次之，再者为微晶纤维素，接着是枸橼酸，3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚)，维生素C，最后是羟丙纤维素乙醇溶液，极差值只有3.5，对辛伐他汀片的溶出影响较小。从正交试验设计与结果表中根据实验测定不同设计方案的峰面积，按照溶出量的计算公式，计算得出的每片溶出的百分量。由正交试验设计与结果表中溶出量项可以观察到，方案14(ABCDEFG)计算所得的溶出量达到99.8%，在实验设2231213 计方案中是溶出量最多的一个方案，对应的数值是预胶化淀粉10g、维生素 、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚)10g、乳糖65g、微晶纤维C1.5g、枸橼酸2g 素5g、羟丙纤维素的乙醇溶液浓度为4%。而方案15(ABCDEFG)计算所2312321得的溶出量也达到99.1%，对应的数值是预胶化淀粉10g、维生素C2g、枸橼酸1g、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚)15g、乳糖70g、微晶纤维素7g、羟丙纤维素的乙醇溶液浓度为2%。对比两种设计方案，除了考虑正交试验结果外，还需要考虑生产成本等经济因素。乳糖采用的是德国进口的辅料，价格较其他辅料高，而乳糖的使用量也比较大，因此在综合正交试验结果以及经济因素，最终选择方案14。 3.6 检查与含量测定 3.6.1 性状 本品素片为白色或者类白色的片剂。 3.6.2 溶出度 供试品溶液配制:取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉(约相当于辛伐他汀10mg)，按照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录XC第二法)，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用50%氢氧化钠溶液调节pH值至 7.0)900ml为溶出介质，转速为50r/min，依法操作，经30min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。 对照品溶液配制:精密称取辛伐他汀对照品约0.01g，置100ml量瓶中，加上述溶出介质溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液2ml，置20ml量瓶中，加上 13 述溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。 仪器:LC-20Avp型高效液相色谱仪; 色谱柱:C色谱柱; 18 流速:1.0ml/min ; 检测波长:238nm; 进样量:20ul; 流动相:乙腈(0.25mol/l)-磷酸二氢钠溶液(pH4.5)(v/v=65:35); 理论塔板数:按辛伐他汀峰计算应不低于2000，辛伐他汀与洛伐他汀两峰之间的分离度应大于3。 照上述的色谱条件试验，分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算每片的溶出量百分比。限度为标示量80%，应符合规定。 图3-1 溶出度系统适用性试验的HPLC图 表3-5 辛伐他汀片系统试用性试验结果 名称 保留时间(min) 峰面积 理论塔板数 分离度 峰高 洛伐他汀 6.546 1636447 29301.414 0.000 108700 辛伐他汀 8.881 1506395 34632.108 5.259 77071 14 由表3-5中数据可以知道洛伐他汀峰与辛伐他汀峰的保留时间(Ret.Time) 分别为6.546min、8.881min，按辛伐他汀峰计的理论塔板数(Theoretical Plate) 为34632.108，大于2000，辛伐他汀峰与洛伐他汀峰之间的分离度(Resolution) 为5.259，大于3，符合要求。 图3-2 供试品与对照品溶出度的HPLC图 表3-6 辛伐他汀对照品与供试品的测定结果 序号 名称 保留时间(min) 峰面积 理论塔板数 峰高 1 对照品1 8.804 706444 6387.805 41082 2 对照品2 8.769 708205 6349.358 41290 3 供试品1 8.775 651057 6679.686 38410 4 供试品2 8.769 655916 6676.684 40347 5 供试品3 8.758 656378 6654.537 40563 6 供试品4 8.756 652254 6663.739 40463 7 供试品5 8.752 655368 6673.273 37762 8 供试品6 8.755 656674 6674.113 40764 平均 8.767 679787 6594.899 40085 最大值 8.804 708205 6679.686 41290 最小值 8.752 651057 6349.358 37762 ×C×P A样对对溶出量(%)= ×100% 3-2 (A/W+A/W)/2×0.01×P 对对对对样1122 15 式3-2中，A表示供试品的峰面积;A表示对照品的平均峰面积;P表示供平供供试品溶液的稀释倍数;P表示对照品溶液的稀释倍数;C表示对照品溶液的对对 浓度，单位:g/mol。 表3-7 辛伐他汀片溶出度测定结果 编号 1 2 3 4 5 6 W(g) 0.01054 0.01097 - - - - 对照品 A(峰面积) 706444 708205 - - - - W(g) 2.8604 总 W(g) 0.1430 平供试品 W(g) 0.1419 0.1432 0.1435 0.1408 0.1428 0.1434 A(峰面积) 651057 655916 656378 652254 655368 656674 A×C×P 样对对计算 溶出量%= ×100% 公式 (A/W+A/W)/2×0.01×P 对对对对样1122 溶出量% 98.9 99.7 99.8 99.1 99.6 99.8 平均溶出量% 99.5 根据溶出度的计算公式，结合表3-7的数据，可以计算出每个编号下的供试品的溶出量，如供试品1: 6510507×2/20×0.01 溶出量%= ×100% (706444/0.01054+708205/0.01097)/2×1/90×0.01 =98.9% 依此类推，即可计算得出其他编号的供试品溶出量，计算得出的溶出量如上表溶出量%项所示，平均百分溶出量为99.5%。 结论:按照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录XC第二法)测定，由试验数据计算得出平均百分溶出量为99.5%，大于标示量的80%，符合规定。 3.6.3 有关物质检查 供试品溶液配制:取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉(约相当于辛伐他汀10mg)，置100ml容量瓶中，加乙腈(0.05mol/l)-醋酸钠(pH4.0)(v/v=80:20)适量，超声使辛伐他汀溶解，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。 对照品溶液配制:取供试液1ml，置100ml容量瓶中，加上述溶液溶解并稀 16 释至刻度，摇匀，即得。 仪器:LC-20Avp型高效液相色谱仪; 色谱柱:C色谱柱; 18 流速:1.0ml/min; 检测波长:238nm; 进样量:20ul; 流动相:乙腈(0.25mol/l)-磷酸二氢钠溶液(pH4.5)(v/v=65:35); 理论塔板数:按辛伐他汀峰计算应不低于2000，辛伐他汀与洛伐他汀两峰之间的分离度应大于0.6。 在上述色谱条件下，取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成峰约为满量程的10%-20%，再取供试品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。若供试品溶液色谱图中有杂质峰，量取除洛伐他汀峰以外的各杂质峰面积之和，不得大于对照品溶液主峰面积(1.0%)，其中最大杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4%。 图3-3 有关物质检查的系统试用性、供试品与对照品的HPLC图 17 表3-8 辛伐他汀片系统试用性试验结果 保留时间序号 名称 峰面积 峰高 理论塔板数 分离度 (min) 1 辛伐他汀酸 1.573 121110 21735 1369.435 0.000 2 洛伐他汀 2.277 177413 24009 1217.774 3.903 3 辛伐他汀 3.451 276348 25445 2104.964 4.758 总和 574871 71189 由表3-8中数据可以知道洛伐他汀峰以及辛伐他汀峰的保留时间(Ret.Time)分别为2.277min、3.451min，由于调节了仪器灵敏度，使主成峰约为满量程的 20%，故得出的保留时间与表3-5有所差异。按辛伐他汀峰计的理论塔板数(Theoretical Plate)为2104.964，大于2000，辛伐他汀峰与洛伐他汀峰之间的分离度(Resolution)为0.855(等于4.758-3.9030)，大于0.6，符合要求。 表3-9 辛伐他汀对照品的测定结果 名称 保留时间(min) 峰面积 峰高 理论塔板数 分离度 辛伐他汀 3.419 83815 7461 2103.933 0.000 总和 83815 7461 表3-10 辛伐他汀片供试品的测定结果 保留时间名称 峰面积 峰高 理论塔板数 分离度 (min) 1.562 18826 3296 1488.188 0.000 2.261 23903 2288 1110.571 3.227 2.797 7153 778 1824.580 2.013 辛伐他汀 3.414 8504273 753797 2090.959 2.200 5.885 3158 261 6856.023 8.478 7.226 8503 1202 12233.864 4.913 7.325 3770 806 1293.280 0.184 7.603 782 158 54356.239 0.590 11.476 5239 490 24487.333 18.276 8575608 763077 (A) A和maxC(%)= ×1% 3-3 A 对 表3-9是辛伐他汀对照品的测定结果数据表，显示辛伐他汀的保留时间在 18 3.419min，故对应表3-10辛伐他汀片供试品的测定结果数据表中，保留时间为3.414min是最接近3.419min，故其为辛伐他汀的峰。再比较表3-8与表3-10，在表3-8中显示洛伐他汀的保留时间是2.277min，表3-10中2.261min是最接近这个保留时间，故在表3-10中第二项是洛伐他汀的峰。其他均为杂质峰。式3-3中，A表示各杂质峰的峰面积之和;A表示对照品的峰面积;A表示最大杂和对max质峰的峰面积。 由图3-3可以观察到供试品溶液色谱图中有杂质峰，因此要求量取除洛伐他汀峰以外各杂质峰面积之和，不得大于对照品溶液主峰面积(1.0%)，其中最大杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4%。 8575608-8504273-23903 C(%)= ×1% 83815 =0.6% 由表3-10峰面积(Area)一项可以知道，辛伐他汀酸峰的峰面积是杂质峰中峰面积最大的，为18826，因此: 18826 C(%)= ×1% 83815 =0.2% 结论:按照《中国药典》(2010年版)二部有关物质检查法测定，量取除洛伐他汀峰以外各杂质峰面积之和与对照品溶液主峰面积之比为0.6%，小于1.0%，其中最大杂质峰面积与对照溶液主峰面积之比为0.2%，小于0.4%，符合规定。 3.6.4 含量测定 供试品溶液配制:取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉(约相当于辛伐他汀10mg)，置100ml容量瓶中，加乙腈(0.05mol/l)-醋酸钠(pH4.0)(v/v=80:20)适量，超声使辛伐他汀溶解，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。 对照品溶液配制:取辛伐他汀对照品约10mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加上述溶液溶解并稀释至刻度。 仪器:LC-20Avp型高效液相色谱仪; 色谱柱:C色谱柱; 18 19 流速:1.0ml/min; 检测波长:238nm; 进样量:20ul; 流动相:乙腈(0.25mol/l)-磷酸二氢钠溶液(pH4.5)(v/v=65:35); 理论塔板数:按辛伐他汀峰计算应不低于2000，辛伐他汀与洛伐他汀两峰之间的分离度应大于3。 在含量测定与溶出度检查中，使用的是相同的仪器与参数设置，同一供试品溶液，因此含量测定的系统试用性试验并没有再重复做。 图3-4 供试品与对照品含量测定的HPLC图 20 表3-11 辛伐他汀对照品与供试品的测定结果 保留时间序号 名称 峰面积 理论塔板数 峰高 (min) 1 对照品1 8.879 5992961 34062.291 371846 2 对照品2 8.851 5986285 33216.794 323156 3 供试品1 8.826 6113681 33861.484 331603 4 供试品2 8.824 5963818 33740.011 333320 ×C×W×P A样对平对含量(%)= ×100% 3-4 (A/W+A/W)/2×W×0.01×P 对对对对样样1122 表3-11是辛伐他汀对照品与供试品的测定结果数据表，第一、二项是对照品的相关数据，表三、四项是供试品的相关数据。公式3-4中，A表示供试品供的峰面积;A表示对照品1的峰面积;A表示对照品2的峰面积;W表示对对供12 供试品的取样量;W 表示对照品1的取样量;W表示对照品2的取样量;对对12 W表示平均片重;P表示供试品溶液的稀释倍数;P表示对照品溶液的稀释平供对 倍数;C表示对照品的浓度，单位:g/mol。对 表3-12 辛伐他汀片含量测定结果 编号 1 2 W(g) 0.00991 0.00976 对照品 A(峰面积) 5992961 5986285 W(g) 2.861 总 W(g) 0.1430 平供试品 W(g) 0.1438 0.1429 A(峰面积) 6113681 5963818 A×C×W×P 样对平对计算公式 含量%= ×100% (A/W+A/W)/2×W×0.01×P 对对对对样样1122 含量% 99.3 98.0 平均含量% 98.6 根据百分含量的计算公式，结合表3-12的数据，可以计算出每个编号下的供试品的百分含量，如供试品1: 6113681×0.01×0.1430 含量(%)= ×100% (5992961/0.00991+5986285/0.00976)/2 ×0.1438×0.01×1/100 =99.3% 21 依此类推，即可计算得出其他编号的供试品含量，计算得出的百分量如上表含量(%)项所示，平均百分含量为98.6%。 结论:按照《中国药典》(2010年版)二部HPLC法测定含量，由试验数据计算得出平均百分含量为98.6%，在90.0,110.0%要求范围内，符合规定。 22 4 结论 4.1 较优处方 表4-1 辛伐他汀片处方 物料名称 处方分析 用量 辛伐他汀 原料药 5g 预胶化淀粉 崩解剂、填充剂 10g 维生素C 抗氧化剂 1.5g 枸橼酸 PH调节剂 2g 3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(茴香醚) 稳定剂 10g 乳糖 稀释剂 65g 微晶纤维素 稀释剂 5g 羟丙纤维素乙醇溶液 粘合剂 4% 硬脂酸镁 润滑剂 0.5% 表4-1是最终根据正交试验结果与验证结果得出的较优处方，原辅料按照用量中所示来选择，其中硬脂酸镁占据0.5%是指除硬质酸镁外的其他原辅料相加的百分之零点五。 4.2 制备工艺 4.2.1 粘合剂的制备 取95%的乙醇适量加入纯化水一定量稀释成浓度为50%的乙醇溶液，待用。称取羟丙纤维素一定量，加入已待用的浓度为50%的乙醇溶液制成浓度为4%的羟丙纤维素乙醇溶液，即可。 4.2.2 工艺流程 将原料药及辅料过八十目筛，待用。按处方量称取原料药及各种辅料，将辅料加入高效湿法制粒机中，开高速搅拌，切割60s，混合均匀，再将辛伐他汀原料药分三次与辅料混匀，开高速搅拌，切割360s。接着加入的粘合剂，分三次加入，每次加入量大致相同，开低速搅拌，搅拌至电流为11-12A，切割电流为2.0-3.0A，制成软材。再者，将软材转移到摇摆式颗粒机中进行整粒。使用RXH-27-B热风循环干燥箱进行干燥，温度调节为45?，干燥水分至1.2-2.5%。 23 在干燥后的颗粒在颗粒水分测量仪中检测，应符合要求。再加入0.5%量的硬脂酸镁于SYH-5型三维运动混合机中混合均匀。混合后的颗粒使用ZP-37A型37冲压片机压片，即得。制备全程的辛伐他汀都需要采取避光措施。 24 5 讨论 口服固体药品的溶出度直接关系到药品的质量和治疗效果，《中华人民共和国药典》把溶出度测定作为控制片剂、胶囊剂的一个质量指标，《中华人民共和国药典》2005 年版又增加了对某些颗粒的溶出度测定。溶出度检查作为评价药品质量的一个重要指标，是一种模拟实验，模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和 [16]溶出的体外实验方法。而影响溶出度的因素有很多，除了上述的辅料对辛伐他汀片的溶出度有影响外，还会受到下面几种因素影响以及药片本身的稳定性。 5.1 仪器的调试与校正 对于一些边缘或不合格的样品，复核前须对仪器重新进行调试，检查其稳定性、转速、温度等是否符合要求。仪器运转时，整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动。转轴应在中心孔并垂直，与圆底烧杯的轴线间偏差应,2mm，旋转应平稳无颤动，稳速误差应不超过 ?4%，转篮在旋转时的摆幅AB不超过?1.0mm，搅拌桨在旋转时的摆幅AB不超过 0.5mm，转篮底部或桨板底部与烧杯底部的距离调至(25?2)mm，使仪器处于良好的稳定转动状态。 分别 -1设置 50、100、200r?min进行测定，用经校验的秒表计时，记下2min 转动的次数，每分钟转动次数误差均不大于?1%。设置好温度，用经校验的温度计测定圆底烧杯内递质的温度，应能保持在(37.0?0.5)?。溶出杯需编号配对，溶出杯不配套对实验有一定的影响。为保证实验结果的可靠性，复核实验前，须用溶出度校正片对仪器进行校正。溶出度校正片就是要确定溶出仪的性能状态以及实验操作是否规范，从而测得供试品的真实溶出度，因此校正片对溶出实验具有非常实用的价值，对寻找溶出度结果偏差的来源有很好的帮助。校正片测试应符合规定。 5.2 溶出递质的脱气和配制 溶出递质必须经过脱气处理， 因为溶解在递质中的气体在试验过程中可能形成气泡，对实验产生干扰。某些品种的药品脱气与否对溶出影响较大，尤其对第一法测定结果影响较大。脱气一般采用煮沸法、抽滤法或超声法。煮沸法需煮 25 沸并保持,15min再放冷，刚沸腾即放冷除气效果不够好。较好的脱气方法是缓慢搅拌下加热至约41?，并在真空条件下不断搅拌,5min，或减压抽滤，现在已有加热，抽真空，水循环搅拌一体化的仪器，脱气效果较好，若溶出递质为盐酸溶液等，需在脱气后冷至约37?时配制，先配好再加热脱气会影响酸度。若溶出递质为缓冲液，应调节 PH 值至规定值?0.05之内。 5.3 片剂的稳定性 外界因素对辛伐他汀片稳定性的影响主要是对热、湿、光的稳定。为考察其内在质量可以通过以下试验进行验证。 5.3.1 影响因素试验 目前，影响因素试验主要分为高温试验、高湿度试验以及强光照射试验。 高温试验:供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60?温度下放置10d，于第5天和第10天取样测定并与0天样品进行比较。 高湿度试验:供试品开口置恒湿密闭容器中，恒湿条件:(1)相对湿度75,(NaCl饱和溶液25?);(2)相对湿度92.5,(KNO饱和溶液25?)。分别在两种湿3 度条件下将供试品放置10d。于第5天和第10天取样测定，并与0天样品进行比较。 强光照射试验:供试品开口于照度为(4500士500)Lx的条件下放置10d，于第5天和第10天取样测定，并与0天样品进行比较。 5.3.2 加速试验 将样品装于出厂包装中，在40?、相对湿度75,条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月取样测定，并与0月进行比较。 5.3.3 长期留样试验 将样品装于出厂包装中，在25?、相对湿度60,条件下放置24个月。分别于3、6、9、12、18、24个月取样测定，并与0月进行比较。 26 参考文献 [1] 蔡平原. 辛伐他汀片处方筛选及稳定性研究[J]. 海峡药学, 2008, 20(6): 35-37. 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