第十 五章 自身免疫性疾病的药物治疗

第十 五章 自身免疫性疾病的药物治疗 第十五章 自身免疫性疾病的药物治疗 学习目标学习目的 指导类风湿关节炎、系统性红斑狼疮患者合理用药。知识要求 掌握类风湿关节炎、系统性红斑狼疮患者的药物治疗原则、治疗药物的选用、药物不良反应及防治; 熟悉类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的治疗药物作用、药物相互作用; 了解类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的一般治疗原则。能力要求 学会制定和评价类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的药物治疗。 自身免疫性疾病是指以自身免疫应答反应导致组织器官损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病。目前公认的自身免疫性疾病至少有 30 多种，涉及到各个不同系统或组织的疾病。本章主要介绍结缔组织疾病中的类风湿关节炎及系统性红斑狼疮的药物治疗。 第一节 类风湿关节炎 课堂互动 一中年妇女，早晨起床扣衣服纽扣非常困难，手像粘了胶一样不灵活，我们发现，她的双手指已经变形，如同“天鹅颈”样……。请问她有可能患了什么病,如果早期诊治，可否延缓病情发展, 类风湿关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎为主要病理特征，以周围对称性多关节肿痛为主要临床表现的全身性自身免疫性疾病。发病高峰在 30,50 岁 ，女性多见。早期有关节红肿热痛和功能障碍，可伴有发热、皮下结节及淋巴结肿大等关节外表现，血清中可出现多种自身抗体，病变呈慢性、持续、反复发作过程，晚期组织结构严重破坏，逐渐出现关节僵硬、畸形和功能障碍。 由于本病的病因和发病机制未完全明确，目前临床上尚缺乏根治及预防本病的有效措施。治疗目标是减轻关节症状、延缓病情进展、防止和减少关节的破坏 、保护关节功能。一般治疗原则包括:?早期诊断和早期治疗;?药物治疗;?外科手术治疗;?恢复期关节功能锻炼。其中以药物治疗最为重要。 【药物治疗原则】 1(早期用药 早期发现进行性或侵袭性疾病患者，尽早应用改变病情药物以控制病变的进展。 2(联合用药 联合用药可减少单独用药的剂量，减少不良反应的发生。尤其是重症患者应考虑联合用药。 3(治疗方案个体化 根据患者的病情及对药物的反应，制定个体化治疗方案。 【治疗药物的选用】 1(药物的分类、作用及特点 根据药物作用机制，治疗类风湿性关节炎的药物分为三大类(详见表 15-1)。 表 15-1 类风湿关节炎的主要治疗药物分类 药物非甾体抗炎药NSAIDS 布洛芬 双氯芬酸 塞来昔布 萘丁美酮 美洛昔康 依托度酸改变病情抗风湿药(DMARDS) 柳氮磺吡啶 羟氯喹 金制剂 青霉胺 甲氨蝶呤 MTX 环磷酰胺CTX 来氟米特 环孢素 硫唑嘌呤 白介素-1 受体拮抗剂IL-1Ra 肿瘤坏 死因子TNF拮抗剂 雷公藤多苷 青藤碱 白芍总苷糖皮质激素 泼尼松 泼尼松龙 曲安西龙 倍他米松 (1)非甾体抗炎药 又称一线抗风湿药，此类药物是改善关节炎症状的首选药，但不能控制病情。特点是起效快，可缓解关节疼痛及晨僵等症状。 (2)改变病情抗风湿药 该类药物发挥作用较 NSAIDS 慢，临床症状的明显改善大约需要 1,6 个月，也称二线抗风湿药。 (3)糖皮质激素 糖皮质激素可有效减轻炎症肿痛、迅速缓解病情，但长期使用糖皮质激素造成的依赖性导致停药困难，并可出现许多不良反应。故常被列为治疗类风湿关节炎的三线药。 知识拓展 近年来，国内外已逐渐使用生物制剂治疗类风湿关节炎，如 TNF-α拮抗剂、IL-1 拮抗剂、CD20 单克隆抗体、细胞毒 T 细胞活化抗原-4(CTLA-4)抗体等。临床试验表明它们有抗炎及防止骨破坏作用，本类生物制剂宜与 MTX 联合应用。 2(治疗药物的选择 (1)非甾体抗炎药:NSAIDS 的疗效并无太大差异，影响其选用的主要因素为药物的不良反应、服药是否方便、作用持续时间和费用等。无论选用何种NSAIDS，都易产生胃肠道不良反应，使用中必须注意剂量的个体化 只有在一种药物足量使用 1,2 周后无效时才更换另一种药应避免两种或两种以上 NSAIDS同用，因疗效不叠加，但不良反应会增多。老年人宜选用半衰期短的药物，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂以减少胃肠道不良反应，如萘丁美酮、美洛昔康、依托度酸、塞来昔布等。 常用 NSAIDS 的剂量如下:?塞来昔布 0.2g，1 次/日，疗效不明显者可增加至 0.4g/d，分 2 次服。一日最大剂量为 0.4g，对磺胺药过敏者禁用;?美洛昔康15mg，1 次/日;?双氯芬酸钠 75,150mg/d ，分 3 次服，疗效满意后可逐渐减量;?吲哚美辛:初始剂量 25,50mg，2,3 次/日，一日最大剂量不应超过 150mg;?萘普生 0.25g，每天早晚各一次，如无医师意见疗程不超过 10 天 ;?布洛芬 0.4,0.6g，3,4 次/日。 (2)改变病情抗风湿药:DMARDS 不能迅速抗炎止痛，但有改善和延缓病情进展的作用。从疗效和费用等考虑，一般首选 MTX，并将它作为联合治疗的基本药物，对单用一种 DMARDS 疗效不好或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机制不同的 DMARDS 联合治疗，如: MTX柳氮磺吡啶、MTX 羟氯喹、MTX 青霉胺、MTX 金制剂等。 常用药物的用法用量如下:?MTX 初始剂量为每次 7.5 mg，每周 1 次，可酌情增加至每周 20 mg，分 1 次或 2 次服。对口服吸收不良者可改用肌内注射或静脉注射，每次 10,15mg，每周 1 次;?氯喹 0.25,0.5g/d，分 2 次服 ;羟氯喹 0.15,0.2g/d，分 3 次服 。1,3 个月起效，若 6 个月无效则停药:?青霉胺:初始剂量口服 125,250mg/d，以后每 1,2 个月增加 125,250mg，平均日剂量为 500,750mg，最大量一般每日不超过 1.0g，常用维持量为 250mg;?柳氮磺 分吡啶 1.5,3.0g/d， 2 次服，饭时服。初始每日用量宜小，每周或两周递增剂量 ，达到日所需剂量;?来氟米特 20mg，1 次/日病情控制后可 10,20mg/d;?植物药:雷公藤多苷 30,60mg/d，分 3 次服;青藤碱 60mg，3 次/日，饭前服;白芍总苷 0.6g，2,3 次/日 ; 3mg/d， 1 次/日， ?口服金服用方便， 二周后增到 6mg/d，1次/日，维持治疗直到病情控制。 实例分析 女性患者，53 岁。患类风湿关节炎 2 年，反复发作，常用布洛芬治疗，效果欠佳。3个月前住院，有典型的掌指关节肿痛、晨僵伴低热，住院后查:血沉、类风湿因子滴度均高于正常。治疗:塞来昔布 0.2g/d 一次服用;MTX 10mg，1 次/周;柳氮磺吡啶 250mg，3次/日，以后每周增加 500mg，直至剂量达到 1500mg/d。该方案治疗一个月后，病情缓解。 分析:该病例诊断明确，治疗方案及药物选用合理。采取了 NSAIDS 和 DMARDS 联合治疗，以增强抗炎止痛、改善和延缓病情进展的作用。由于患者曾用布洛芬治疗效果欠佳 ，因此本次改用塞来昔布，加上两种 DMARDS 合用，其用法用量适当，使病情迅速缓解。 (3)糖皮质激素:糖皮质激素具有免疫抑制作用，但效果不持久，一旦停药短期内易复发，且长期应用可导致现夭涣挤从虼瞬蛔魑,嬷瘟疲,诶喾缡亟谘籽苎住?喾缡亟谘椎墓芍瘟坪途植恐瘟浦杏τ谩,〖亮靠赡芗趼亟谄苹档慕蹋哂懈纳撇?榈淖饔谩,诠亟谘准毙苑?魇笨筛瓒绦Ю嗉に兀浼亮扛莶?檠现爻潭榷髡话阌Σ怀媚崴?10mg/d，重症患者可增加到 30,40mg/d，症状控制后递减。 知识链接RA 常用治疗方案 1(金字塔模式:其原则是对 RA 初发病人从一线药开始，即以 NSAIDS 为首选药;如果不能控制病情或患者不能耐受时，再改用二线药 DMARDS;如仍不能控制病情则改用三线药，即糖皮质激素。 2(下台阶模式:对病情较重的 RA 患者，一般在 2 年内即发生骨侵蚀性改变，其原则是早期使用起效快的糖皮质激素或 NSAIDS和甲氨蝶呤抑制炎症，一旦炎症得到控制，即逐渐停用第一台阶的药物而改用 DMARDS，以最大限度地发挥各种药物的不同作用。其目的是在关节出现损害之前控制病情，并缩短 DMARDS 的使用时间以减轻其毒副作用。目前已广泛采用。 3(锯齿型模式:RA 一旦确诊，早期使用 DMARDS，发现病情加重或复发，即更换另一种 DMARDS，重新控制病情，使 RA 的病程呈锯齿状。 【药物不良反应及防治】 治疗 RA 的药物种类较多，每类药物不良反应都存在差异，尤其是改变病情的抗风湿药。这里主要介绍两种常见不良反应的防治。 1(胃肠道反应 是多数 NSAIDS 共同的不良反应。布洛芬最常表现为消化性溃疡;吲哚美辛多引起恶心、厌食、腹痛，诱发或加重消化性溃疡;双氯芬酸主要表现为上腹部不适、胃肠出血和穿孔等。防治措施:?饭后服药，避免或减少饮酒，不宜使用复方制剂;?一旦发现 NSAIDs 致消化性溃疡、出血时应立即停药，并积极对症处理;?合用外源性前列腺素:米索前列醇 200μg，2 次/日 。?服用 H2 受体阻断药、质子泵抑制药或胃黏膜保护药，常选奥美拉唑，20mg/次，1,2 次/日，或硫糖铝 1.0g/次，3 次/日，于饭前 1h 嚼碎服。 2(骨髓抑制 是 DMARDs 严重的不良反应，CTX、MTX、青霉胺等均可引起。病人因红细胞、白细胞、血小板减少而出现贫血、皮肤黏膜内脏及腔道出血，有的可并发严重感染危及生命。防治措施:?用药期间定期进行血液监测，包括白细胞、血小板、血红蛋白，通常血小板及中性粒细胞首先下降，此时应严密观察，随时准备停药;?加用升白细胞药物:鲨肝醇 100mg，3 次/日，4,6周为一疗程;碳酸锂 0.25,0.5g，3 次/日，2,4 周为一疗程;生白能 5,10μg/kg皮下注射，1 次/日;?对症处理:可用止血药、抗感染药，必要时少量多次输成分血、新鲜全血等。 【药物相互作用】 1(糖皮质激素与 MTX 合用可加重后者的毒性，故应减少 MTX 的用量。两药长期合用有可能引起膀胱移行细胞癌，应定期作尿液检查。糖皮质激素与 CTX合用可增强免疫抑制作用。 2(几乎所有的 NSAIDS 都能抑制 MTX 经肾排泄，增加其毒性，老人、肾衰者及叶酸耗竭者易受影响，老人和肾功能不全者慎用。 第二节 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统损害的慢性自身免疫性结缔组织病。多见于育龄期妇女，诱发因素包括阳光照射、感染、妊娠、分娩、药物及手术等 。多数活动期患者有发热、皮疹等，以面部蝶形、盘状红斑最具特征性，还可出现光敏感、脱发、对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。部分病例肾脏受累，出现狼疮性肾炎LN，是 SLE 的主要死亡原因之一，反复发作还可出现心血管系统、神经系统、消化系统、血液系统等多系统损害。病人活动期血沉加快、抗核抗体阳性、狼疮带试验阳性。临床上将本病分为轻型、重型、急性暴发性危重 SLE 三种类型。 SLE 目前尚无根治方法，一般治疗原则包括:?早期诊断，及时治疗，使病情缓解，避免或延缓脏器的损害，维持脏器功能;?急性活动期应卧床休息，避免阳光暴晒，控制炎症反应，免疫调节及对症治疗;?重视心理治疗，帮助病人树立战胜疾病的信心，去除各种诱因，如慢性感染灶、引起药物性狼疮的药物等 。 【药物治疗原则】 1(治疗方案个体化 由于 SLE 存有多种亚型，病情轻重不一，应根据病人的病情及过去治疗情况制定方案。 2(分期治疗 疾病活动期及病情重者以强有力的药物控制，使病情缓解，达到长期平稳。缓解后接受维持性治疗。 3(权衡风险/效果比 许多药物可控制 SLE，但均有不同的毒性，必须在控制病情活动和药物毒性之间寻求最适宜的药物种类、剂量和疗程。 【治疗药物的选用】 1(药物的分类、作用及特点 ?糖 皮质激素:是治疗 SLE 的主要药物和基本药物，也是目前治疗重症自身免疫疾病中的首选药物，如泼尼松或甲泼尼龙，鞘内注射时用地塞米松。?抗疟药:有抗光敏和稳定溶酶体膜作用，在皮肤积蓄较多 CTX，对皮肤损害显著者作用较明显。常用氯喹、羟氯喹。?免疫抑制药:包括 CTX、硫唑嘌呤、MTX 等。 2(治疗药物的选择 (1)轻型 SLE:症状轻微，以皮损和或关节症状为主。要注意避免强阳光暴晒和紫外线照射。对只有皮疹者，可短期局部应用激素，如 1醋酸氢化可的松软膏;若皮疹多，外用激素无效，尤其是对光过敏和伴有关节症状者，可用抗疟药氯喹或羟氯喹，辅以非甾体类抗炎药。常用药物的用法用量:氯喹 200mg/d 1次/日，或羟氯喹 200,400mg/d， 分 1,2 次服，治疗 2,3 周。也可用 NSAIDs如双氯芬酸，25mg/次，3 次/日。以上治疗无效者可及早用小剂量糖皮质激素如泼尼松，0.5mg/kg，晨起顿服。 课堂互动 女性 SLE 患 者 ， 岁， 29 因发热、关节痛、面部皮疹三周住院治疗。给予美洛昔康 15mg，1次/日，羟氯喹 400 mg，1 次/日，共 3 周，关节疼痛稍缓解，但体温仍然不退。应如何调整治疗药物, (2)重型 SLE:治疗主要分诱导缓解和维持治疗两个阶段。诱导期指迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，使病情完全缓解。大多需要半年到一年。常选用中效类糖皮质激素如泼尼松，60,100mg/d ，病情轻者 30,40mg/d，持续 6,8周病情好转后缓慢减量，最后以?10mg/d 的最小有效量长期维持。在治疗过程中应同时或适时加用免疫抑制剂如 CTX，1.0,2.5mg/kgd口服，或静脉用200mg/kg，每周 3 次或 400mg/kg，每周 2 次，也可选用硫唑嘌呤、MTX 或环胞素等，以便更快地诱导病情缓解。达到诱导缓解后，应继续巩固治疗，防止疾病复发，部分病人需终身服用激素。进入巩固维持阶段可选用泼尼松 7.5,20mg/d，或硫唑嘌呤 50,100mg/d，口服。 (3)急性暴发性危重 SLE:对于急性暴发性危重 SLE，应使用激素冲击疗法 ，对活动程度严重的 SLE，加用细胞毒药物有利于更好地控制 SLE 活动，减少 SLE暴发，同时减少激素的需用量。值得注意的是:?冲击疗法只能解决急性期的症状，随后的治疗必须有一定量的激素与环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复。?在大剂量冲击治疗前或治疗中应密切观察有无感染发生，如有感染应及时给予相应的抗感染治疗。激素冲击疗法:甲泼尼龙 500,1000mg/日，加入 5葡萄糖 200ml，静滴 1h 左右，1 次/日，连续 3 天为一疗程。间隔 5,30 天，间隔期与冲击后每日服用泼尼松 0.5,1mg/kg。环磷酰胺冲击疗法:0.5,1.0g/m2体表面积，静脉注射，每月 1 次，连续 3,6 个月后每 3 个月 1 次，共 2 年。 除上述药物治疗以外，对 SLE 患者还可采用生物制剂治疗和人造血干细胞的移植;对危重或经多种治疗无效的患者可作血浆置换，使血浆中抗体滴度降低 ，改善网状内皮系统的吞噬功能，迅速缓解病情。 知识链接1(SLE 合并妊娠的用药 SLE 常发生在育龄期妇女，妊娠可诱发 SLE 活动，特别在妊娠和产后 6 周。糖皮质激素可通过胎盘，进入胎盘的泼尼松可被胎盘产生的酶氧化，故不会对胎儿有害，而地塞米松 、倍他米松不能被氧化，故能影响胎儿，不宜采用。氯喹、硫唑嘌呤与激素合用有致畸作用。妊娠期及产后一个月内可按病情需要给予激素治疗，产后避免哺乳。2(青年女性 SLE 患者的用药 SLE 好发于青年女性，部分患者担心糖皮质激素所带来的向心性肥胖、满月脸、水牛背等不良反应会严重影响形体美观，因此，对激素治疗产生心理抵触，常拒绝服药或擅自减量停药，给疾病治疗带来影响。医药工作者应引导病人正确认识疾病和激素治疗的重要性，帮助病人树立战胜疾病的信心，鼓励并督促病人规则 用药，从而提高病人用药的依从性，使病情早日缓解。 【药物不良反应及防治】 1(类肾上腺皮质功能亢进症 SLE 患者由于长期应用糖皮质激素可出现脂质代谢和水盐代谢紊乱，病人表现为水牛背、满月脸、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、高血压、低血钾、糖尿、易感染等表现，但一般不需要特殊治疗，停药后可逐渐消失，数月后可恢复正常。高血压、低血钾、糖尿者可采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用钾盐，可减轻症状。 2(类固醇糖尿病 由于糖皮质激素对糖代谢的影响，长期应用可发生类固醇糖尿病。发病与药物剂量及用药时间有关，用量超过 50mg/日 者占 82.1，应用激素超过 2 个月以上者占 85.7。病情轻，多数无症状。若出现糖尿，应减量或停用，不能停用者可酌情加用胰岛素或口服降糖药。 3(骨质疏松 SLE 在用激素治疗的过程中应警惕骨质疏松的发生，临床表现包括椎骨压缩性骨折、长骨骨折、并影响骨折愈合、股骨头坏死等。防治:早期患者应尽量减少糖皮质激素的用量;每日服用维生素 D500U 和碳酸钙 1g，可避免腰椎棘突和股骨颈转子的骨丢失;每日应用骨化三醇 0.5mg 和钙 1g，可避免骨丢失。骨质疏松一旦出现，也可选用降钙素、氟化物、二膦酸盐及匹伐他汀等药物治疗。 4(免疫抑制和感染 感染发生率与激素应用时间和剂量相关，在泼尼松用量每日 30 mg 以上时成急剧上升。多由真菌、细菌和疱疹病毒引起，好发部位在皮肤、肠道、胆道及泌尿道，并可迅速发展为败血症。 5(诱发溃疡、精神症状 糖皮质激素使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，胃黏液分泌减少，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。溃疡多具隐匿性，最初没有症状，往往被忽略而漏诊。故应密切观察，一经确诊，立即停药，并以抗酸、保护胃黏膜治疗为主。部分病人还可出现精神症状，表现为激动、失眠、幻觉、精神紊乱，甚至诱发精神病。治疗:逐渐减量或停药，并用地西泮治疗，一般诱发的精神异常多于停药后自动消失。 6(骨髓抑制 是环磷酰胺主要的不良反应，临床表现和治疗措施详见本章第一节“类风湿关节炎”。 7(出血性膀胱炎 由环磷酰胺引起。表现为尿频、尿急、血尿及蛋白尿等，应鼓励患者多饮水，并给予美司钠 400mg，静脉注射。 8(其他 脱发、闭经、肝脏损害。环磷酰胺可影响毛囊的细胞分裂，对头发、毛囊均有明显毒性。用药后引起脱发的严重程度与剂量有关，停药后可逐渐长出新发。 实例分析 患者，女，40 岁。有十二指肠球部溃疡史，服药治疗已 3,4 年，无明显症状。近来因患系统性红斑狼疮，接受泼尼松治疗 1 个月后，突然上消化道出血，胃镜检查发现胃、十二指肠复合溃疡。 分析:患者有消化性溃疡史，又是长疗程接受泼尼松治疗，应同时服用抗酸药或胃黏膜保护药，因糖皮质激素能使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，胃黏液分泌减少，诱发或加剧胃 、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。 【药物相互作用】 1(硫唑嘌呤与糖皮质激素合用有致畸作用。妊娠时应禁用。 2(糖皮质激素可使甲氨蝶呤血药水平升高，加重毒性反应，两药联用应减少甲氨蝶呤的用量。 3(硫唑嘌呤与泼尼松联用可改善毛细血管功能并减轻免疫抑制副作用，但易致消化道出血。 学习小结一、学习内容 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 分 ?非甾体抗炎药 ?糖皮质激素 ?抗疟药 ?免疫抑制剂 类 ?改变病情抗风湿药 ?糖皮质激素 ?NSAIDS—改善关节炎症状 ?轻型 SLE—抗疟药NSAIDS，效果欠佳应尽早用糖皮质 选 ?DMARDS—改善和延缓病情进 激素。 用 展，一般首选甲氨蝶呤。 ?重型 SLE—糖皮质激素免疫抑制剂 ?糖皮质激素一般不作为常规治 ?急性暴发性危重 SLE—激素冲击疗法或环磷酰胺冲击 疗。 疗法。 不 ?骨髓抑制 糖皮质 激素—类肾上腺皮质功能亢进症、类固醇糖尿病、 良 主 反 要 ?胃肠道反应 骨质疏松、免疫抑制作用和感染 、诱发溃疡、精神症状 ; 应 环磷酰胺--骨髓抑制、其他:脱发、闭经、肝脏损害。二、学习方法 本章可采用对比法学习，重点比较两个疾病的临床特征、药物治疗原则及相应的药物治疗方案，明确药物治疗对疾病转归的影响，如 NSAIDS 、DMARDS对类风湿关节炎、糖皮质激素对 SLE 预后的影响。并联系药理学知识，认真分析药物选择的依据，找出适合治疗相应疾病的各类代表药物，切莫忽略药物给机体带来的不良反应及防治措施，同时结合实例分析进行讨论，加强对临床合理用药指导的训练。