肺表面活性物质药物及使用方法

肺面活性物质药物及使用方法 zj-一zj- 中华围产盛学杂志2000年11月第4期 ChinJPerinatMed,N..2000Vol3,No 展.蟹., ? 综述? .一铃拓唁祝.. 肺表面活性物质药物及使用方法,.,. . 毂籼色 啦述桃桃 呼吸窘迫综台症(RDS)为肺表面活 性物质(Ps)缺乏所致,外谭性PS对该 病有特殊疗效.自1980年PS首次被临 床应用后,许多国家竞相研制Ps新药, 迄今已研制出lO多种PS;本练述介绍其 中6种药物的基本情况及其使用方法. 一 , 分类 根据来源不同,将PS药物分为4 类: 1.天然型PS(naturalsurfactant): 从动物肺或人羊水中提取,主要从猪肺 和小牛肺灌洗液或晡匀浆中制备. 2.改进的天然型PS(modifiedna- ruralsurfactant)f在天然型PS中补充 适当比例的某些PS主要成分,如二棕 搠酸卵磷脂(DPPC)和前列腺紊(PG), 使天然PS更加有效. 8.人工型PS(artificialorsynthe surfactant)t由几种人工台成的PS主要 磷脂成分或其它代用品按一定比倒配制 而成.其主要特点是不古PS蛋白质. 4.台成的”天然型PS(synthetic natutaI”surfactant):由人工台成的PS 主要碑脂成分,加一定比例的用基因工 程生产的PS蛋白质配制而成,使PS药 物所有成分达到人工化,属于新一代PS 药物 二,各种Ps药物研制及生产情况 1.天然型Ps;(1)II1fasur}从小牛 肺灌洗液中提取,由美国罗彻斯特大学 研制m,美国布法罗ONY公司生产该 药又名calflungsurfactantextract (CLSE).(2)BLES:即bovinelungex tractionsur[actant,从牛肺灌洗藏中提 取,由加拿大安大略大学研制.加拿大 作者单位:800011上海医科大学妇产 科盛院(戚彩云),上海医科大学儿科医院(陈 褪) Biochemicals公司生产,已上市.(8) Alveofact;从牛肺灌洗液中提取,由德 国研制圈,1987年开始试用于临床,1990 年批准上市.(4)Curosur:从猪肺匀浆 中提取,由瑞典卡罗琳斯卡arolinska) 医院研制,意大刺Chlesi制药公司生 产.1985年开始试用于临床.(5)肺活通; 从猪肺匀浆中提取,由上海医科大学儿 科医院研制[,正在审批.(8)人羊水 PS从足月正常孕妇羊水中提取,由美 国SanDiego加州大学研制],是唯一 的一种人PS,由于人羊水来源有限,未 能正式投产. 2.改进的天然型PS:(1)Surfactant TA:为世界上第1十PS药品L.又名 surfacten.从小牛肺匀浆中提取,补充适 当比例的台成DPPC,三擦榈精(tri— paimitin)及棕桐酸(palmiticackD由日 本岩手医科大学藤原哲郎(Fujiwara)等 研制,日本东京田边(Tokyotanabe)制 药公司生产,1987年批准上市.(2)Sur— vanta:又名Beractant,由美国雅培 (Abbott)制药公司引进日本SuTfactant TA技术生产,成分与SurfactantTA 相同,但该药为混悬剂,1987年美国 FDA批准临床试用,1991年正式上市 3.人工型PS:(1)Pulmactant:又 名artificiallungexpandingcompound (ALEC),为DPPc+PG按7j3比蜘配 翩,由英国耋j桥大学研制一,英国Bri— tannia制药公司生产,为混悬荆和粉荆 两种剂型,已批准上市.(2)Exoaurf: 叉名ExosurfneonataJ,为A工台成的 DPPC+18烷醇(Hexadecanol或Cety- lalcoho1)+14丁酚醛(TyIoxapo1)按13.5 i1.5t1(W/W)比例配制而成,十六烷醇 是天然酒精,能促进DPPC的扩展该药 由美国旧金山加州大学研制【【D:,葛兰紊 维康(Glaxoburroughswellcome)公司 生产,1989年美国FDA批准临床试用, 现已上市剂型为冻千粉剂,每瓶128 mR,含DPPC108mg,使用前加8ml注 射用水混悬. 4.台成的.天然型PS; 上述三类PS药物称为第1代Ps产 品,而台成的天然曼为第2代产品.该 类产品仅KL4-Surfactant用于临床. (1)KLj—Sur[actant:简称KL.,由美国加 州Scripps研究所研制m].根据sP—B分 子结构,台成类似SP—B的多肚,主要由 赖氨酸Lysin(K)和亮氨酸Leucine(L) 构成,其序链为KLLLLKLLLLKL— LLLKLLLLK,即KL4,共21十氨基酸残 基,再与碑脂DPPC,POPG(1Palmi— toyl—z—Oleoyl—PhosphatidylGlycero1)和 棕搠酸混台而成,DPPC与POPG的比 例为3l,KL4占总量的8,剂量每次 188~800rag/kg,KL4对RDS动物模型 有较好疗效,并已初步用于临床. 各种PS药品疗效比较;根据国际 上许多临床应用及比较结果,天然型和 改进的天然型FS疗效肯定,起效快,对 新生儿RDS的疗效尤为明显两种人工 台成的PS疗效相对较差,一般认为预 防RDS可选用人工合成的PS,对已发 生RDS者宣选用天然型或改进的天然 型PS台成的”天然”型Ps尚处临床试 用阶段. 三,PS药物的生化成分 PS是由多种成分组成的复台物,磷 脂占90%,双饱和的二棕橱酸卵礴脂是 主要功能成分,其它还有磷脂酰甘油等 5,6种磷脂 中性脂肪占1,5,量白质占8 , 10,包括SP—A,SP—B,SP—C和SPD 四种,SP—B和SP—c是不可缺少的重要 成分PS各成分之间呈一定的比例关 系,过高或过低都会影响疗教.作为治疗 . r巳哪 ?254? 用的PS制剂,在一定范围内尽可能提 高主要成分的含量在目前几种已用于 临床的PS制荆中,因制备方法不同.成 分有所差异.人羊水PS用差速离心法 制备,成分最齐全.与正常新生儿肺内 PS相符台}Curosud因加用柱层析法, 将中性脂全部击除.磷脂比例提高,其它 几种天然型PS用有机溶剂抽提法,成 分基本相似,蛋白质含量1,仅含SPB 和SP-C.其它成分比较齐全;两种人工 合成的PS成分不完全,仅含Ps主要磷 脂,而不含蛋白及其它含量较步的脂质 成分 四,Ps表面活性 PS属表面活性剂,能降低气一液界 面的表面张力,通过表面张力仪可测定 这些数据正常肺内Ps具有降低肺泡 表面张力的作用,作为治疗用的PS药 物,必须具有良好的表面活性: 1.最小表面张力(Vmin)4~于10毫牛 吨/米 2.在低表面张力时单分子膜稳定性 好.稳定系数(sI)?0.85. 3.有良好的表面张力表面积滞后环 (HaFef1) 4.在气一液界面上能快速吸附和扩 展.形成单分子膜,吸附率(AR)和扩展 率(sR)应小于Irain. 5.压鳍系数(cM)?0.o9m/raN. 五,适应证 新生儿呼吸窘迫综合症(NRDS)是 PS的主要适应证.近年PS的临床应用 范围有所扩大,对急性呼吸窘迫综台 (ARDS),胎粪吸入性肺炎,感染性肺 炎,体外循环后肺损伤等,”有一定疗 效.也有报道可用于瞒疝,哮喘,分泌性 中耳炎等 六,使用方法 1.给药时机;早期给药是治疗成败 的关键,一旦出现呼吸困难,呻吟.立即 给药.不要等到x线出现典型的NRDS 改变.由于我国NRDS发病率较低,目 前不提倡对所有早产儿进行预防性用 药.仅对胎龄小于32周,出生体重小于 i200g者,根据实际情况有选择性地进 行预防性给PS,在出生时立即给1次. 2.剂量每种PS药品研制者各有 中华围产医学杂志2000年l1月第4期 ChinPefinatMed,Nov.2000VoI3,No 衰I各种PS药品基本情况 推荐剂量,各不相同,多数报道每次100 , 200mg/kg,也有首剂200mg/kgt续 剂用100mg/kg.也有每次5o,100mg/ kg(表1). 3.给药次数及间隔时间:早年报道 仅给1次,但疗效不理想,现主张接需给 药,在第1次给药后,如呼吸机参数F[O 大于o.5.或平均气道压(MAP)大于 0.78kPa(8cmHO),应重复给药根据 国内外病例总结经验,多数病例需给2, 4次,间隔时间一般为10,12h 4.给药方法:PS有2种荆型,干橱剂 用前加生理盐水播匀,混悬剂用前解冻 摇匀,在37?水温中预热,易使PS颗粒 分散.用PS前先给患儿充分吸痰.清理 呼吸道,然后将PS经气管插管注入肺 内,分仰卧位,左,右侧位3个体位给药. 参考文献 1En}IorningG+ShermanA,Poss~yer F,eta1.P~ntlonNRDSbytreated instillationof8urf~catantndondznd clinicaltria1.Pediatrlcs,l985,76{145— 153 2YuS+HardingPG,SmithNetat- Bovinepulmonarysurfactant}Chemical compositionandphysicalproperties Lipids,1983+l8:522—529 3GormerL,PohlandtF,DisseB.etal Effectsofbovinesudactantinp, turelambsafterintra—trachealappliea— tlen.EurJPediatr,1990t149:280— 283. 4W…LR,BrysonHM.Porcinede- rivedlungsurfactant——Areviewof thetherapeuticefficacyandclinicalto— lerabilltyof?naluralsurfactantppa ration(Curosurf)inNRDSDrugst 1994,48:386403. 5陈超.盘汉挚.樊绍曾,等.肺表面活性物 质治疗新生儿呼啦窘迫掠台症.中华儿 科杂志,l994.32,9—1l 6HallmanM.MerrittTA,Ja~enpaa AL?eta1.Exogenoushumansnrfitetant fOrtreatInentofseaDS:arandom— iprospectiveelialealtria1.JPedmtrt 1985.106:936—969. 7TanakaY,TakeiT.Lungsurfactants. 1.Compar~onofaurfactantspmpared fromlungsofcalf,ox,dogandrabbit ChemPharmBull,1983.3l{409l一 4099. 8Pcevc~tR.MiRKorone~SB.Crite— riafor?eOfheractant(surv?n诅)in neonates.ClinicalPharmacy,1992, 11:357—359- 9BanghamAD.MorleyCJ,PhillipsMC. 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