神经生长因子与痛温觉过敏

神经生长因子与痛温觉过敏 综 述 神经生长因子与痛温觉过敏 车向新卢金活 ( )九江医专解剖学教研室九江 332000 同济医科大学脑研究室 关键词 神经生长因子 ; 痛温觉 ; 过敏 , 痛温觉 3 ,4 使人或动物产生痛温觉过敏。软组织发1951 年 Levi - Montalcini 发现 ,交感神经 节移植物的神经纤维与肉瘤细胞共同培养时 生炎症后 ,损伤组织内 N GF 水平迅速增高 ,且 1 这种 增 高 与 感 觉 神 经 元 内 神 经 肽 增 加 有 被刺激生长 ,并显示“晕”效应,肉瘤细胞所 5 ,6 。如果佛氏佐剂等引起的组织炎症 ,内关释放的活性物质以后被证实为神经生长因子 () Nerve growt h factor , N GF。近十年来 ,又发 源性 N GF 被中和 ,则机械性和温觉过敏均被 7 ,8 现 N GF 与躯体痛温觉相关 ,N GF 在哺乳动物 阻断;转基因小鼠皮内 N GF 水平人为 体内的作用及机理又有了新的认识。 改变亦可导致动物对伤害性刺激敏感性的变 9 化。本人将 N GF 经鞘内注入大鼠蛛网膜下1 N G F 的一般作用和来源 N GF 是第一个被发现的神经营养因子 ,腔后 ,也发现相应节段脊髓后角浅层及脊神经 ( 也是生物学功能了解得最清楚的一个 。一系 节内降钙素基因相关肽Calcitonin gene - relat2 10 ) 列实验证实 ,这种蛋白质支持交感神经元 、感 ed peptide , CGRP阳性反应明显增强, 而 觉神经元及前脑基底胆碱能神经元的存活 ,CGRP 被认为与痛觉信息传递相关。由此可 它对其神经元的存活 、神经突起的生长及其 见 ,痛温觉过敏产生需要 N GF 参与 , N GF 可 表型起决定性作用 。 能直接或间接“诱导”痛温觉过敏的产生 ,研究 N GF 是由靶组织释放的一种靶源性神 N GF 与痛温觉过敏能使人们对痛这一古老而 ( 经营养因子 ,主要由 N GF 应答神经元 如交 复杂的过程有些新的认识。 ) 感神经元 、感觉神经元所支配和分布的靶组 3 N G F“诱导”痛温觉过敏的两种机理 L ewin G R 等通过全身或局部注射 N GF织产生 。在中枢 ,由大脑皮质和海马等靶组 织合成 ; 在周围 , N GF 由数种非神经元细胞等研究手段证实 : N GF 引起痛温觉过敏的作 3 合成 ,如成纤维细胞 、上皮细胞 、平滑肌细胞 用存在两种机理。第一种作用机理主要 及雪旺氏细胞等 ,这些细胞合成的 N GF 被神 在周围 ,包括 N GF 使感受伤害刺激和温觉的 经元的轴突终末摄取 ,逆行运输到神经元的 初级传入纤维敏感化及或许 N GF 直接作用3 ,11 于这些纤维; 第二种机理涉及改变伤害 胞体 ,调节基因转录而发挥作用 。 性信息在中枢传导的过程 ,也许与在组织发 2 N G F 与痛温觉过敏的关系生炎症后 ,N GF 刺激诱导或激活感觉神经元 痛温觉过敏是许多疼痛症状的首要特征。 6 ,12 内神经肽相关基因所致。 很多动物模型通过炎症组织或神经损伤引起 311 周围机理 N GF“诱导”痛温觉过敏最 2 动物对热和机械痛觉过敏。N GF 本身就能 3 剂量 N GF 后 ,几分钟内即出现温觉过敏,,其一即是通过其直接作用于感受器终末径 这一初始阶段出现的温觉过敏已被肯定地认 或通过另一种需 N GF 的逆行运输至胞体的 为是由于 N GF 周围感受器对热的敏感性增 机理来实现 。功能性的缓激肽 B1 受体表现 3 ,13 出对 N GF“诱导”的痛温觉过敏 24 小时后具加。Dmit rieva N 等将 N GF 注入膀胱后 14 19 亦能较强的激活伤害感受器, 但 N GF 是调节作用, 这点似乎说明组织发生炎症 否直接地作用于伤害感受器 ? 作者对这一点 后 ,通过增加内源性 N GF 水平诱导功能性缓 未提及 。 激肽 B1 受体产生 ,结果 ,这种受体对周围敏 不过 ,有些证据提示肥大细胞和交感传 化的伤害感受器起反应 。 从上述可知 ,N GF 通过周围的肥大细胞 入纤维也许参与了 N GF“诱导”的痛温觉过 11 敏的早期阶段,如肥大细胞脱颗粒 , 释放 5 - H T 或交感神经节后神经元“诱导”释放 15 5 - 羟色胺 Seroto nin,因 5 - H T 受体拮抗 早期 出 现 的 痛 温 觉 过 敏 ; 另 外 , 缓 激 肽 及 25 剂能有效地防止这种急性的痛温觉过敏。 N GF 受体 ———Tr KA 也参与了周围机理 。 在手术或化学切除交感神经的动物 ,足垫 312 中枢机理 Lewin 等在动物体内单纯注 皮下注射 N GF 后 ,N GF 致温觉过敏的效果较 射 N GF 6,7 小时后 ,该动物仍对机械性痛觉 16 3 正常组明显减弱。另外 ,证据表明肥大细胞 过敏 ,且维持近 4 天,这一阶段的机械性痛 不仅 有 N GF 受 体 , 它 本 身 也 产 生 和 释 放 觉过敏表现与早期的不同。Lindsay R M 认 17 N GF,这一事实说明炎症组织中 N GF 的局 为 ,这一后期的机械性痛敏主要由 N GF 引起 ( 部浓度也许由该部肥大细胞或嗜碱性粒细胞维 成年动物感觉神经元产生的 P 物质 substan2 12 ) 持。可见 ,肥大细胞和交感神经节后神经元两 cep SP、CGRP 等神经肽类增加来调节。 者都参与了 N GF“诱导”的早期痛温觉过敏。 神经肽类物质产生越多 ,其运输到 C - 纤维中可是 ,最后是什么因子及它是如何导致伤害感 枢端的量也多。用抗体探针研究发现 ,在没有 受器敏感化和快速的痛温觉过敏呢 ? 缓激肽 明显的伤害性感受器激活情况下 ,可见少量 24 ) (Bradykinin被认为能使伤害感受器 C - 纤维对 SP 、CGRP 等神经肽在脊髓灰质?层释放; 18 热敏感,但是缓激肽受体拮抗剂却不能阻止 如果伤害性感受器激活时 ,更多的肽类物质集 19 最初的 N GF 所致的温觉过敏。 中运输 ,可能导致中枢端神经肽释放增加。本 人将 N GF 经鞘内注射入大鼠蛛网膜下腔后 , 另外 , N GF 通过作用于其受体 —Tr KA () 酪氨酸激酶受体,从而直接快速地使伤害 也发现 N GF 可致脊神经节神经元合成 CGRP 20 感受器敏感化 ,是可能的。在神经肌接头 等明显增加 ,释放也增加。由此可设想 ,N GF ( ) 及中枢等研究中发现 ,神经营养素 N T通过 注射 7 小时后 ,动物体内机械性痛及温觉过敏 酪氨酸激酶途径对突触信息传递和神经元内 与神经肽释放增加致传入中枢敏化相关。 2 + 21 ,22 Ca浓度调节具有非常快的效果。这 行为研究提示 N GF 致痛温觉过敏的后 点似乎可说明 N GF 可以直接地作用和敏化 3 期阶段 , 部分由于中枢敏化之故, 在成年 伤害感受器 。 动物皮下缓慢注射 N GF ,数周后仍可见中枢 最新的一些研究认为 ,N GF 能调节周围 25 敏化。但在成年大鼠进行的行为方面实伤害感受器 C —纤维的敏感性维持较长时 验 ,没能说明这些神经肽在这一迟发的痛觉程 ,动物体内注射 N GF 后能增加对伤害性热 19 过敏中的作用。 最近的一项药理学研究23 起反应的感受器数目。假定局部 N GF 调 发现 ,在 N GF 引起 10 车向新 ,卢金活. 鞘内注射 NGF 对大鼠脊髓和脊神经节 的后期机械性痛觉过敏和温觉过敏之间有差 ) (CGRP 免疫反应的影响. 神经解剖学杂志 ,1997 ,13增?84别 ,温觉过敏表现出需要一种依赖功能性 N - 19 11 L ewin G R , Rueff A. Perip heral and cent ral mechanisms 甲基 - D 天门科氨酸受体阻断不敏感。在 of N GF induced hyperalgesia . Eur J Neuro sci , 1994 , 6 ? (人体注射 N GF 后亦可出现对机械性刺激也许 1903 4 ) 包括温度的感觉过敏,因此 ,在人类 N GF“诱 12 Lindsay R M . The role of neurot rop hic facto rs in f unc2 导”痛觉过敏也可能部分与中枢敏化有关。在 tio nal maintenance of mat ure senso ry neuro ns in Senso ry 人体进一步研究出 N GF“诱导”激活感受器及 Neuro ns : Diversit y , Develop ment , and Plastivit y , 1992 , 在后期出现痛觉过敏中的作用将是很重要的 , PP 404,420 ,Oxfo rd ,Newyo r k . 13 Andreev N ,inuishin M . Nerve growt h facto r acutely an2 因为后期出现的痛觉过敏仍未见人类方面的报 hances t he respo nsiveness of do rsal ho rn neuro nes to no x2 道。总之 ,N GF“诱导”痛温觉过敏的中枢机理 io us heat . Soc Neuro sci Abst ,1994 ,20?455与周围神经元内 SP、CGRP 等肽类物质合成释 14 Dmit rieva N , McMaho n S B. N GF acutely sensitizes p ri2 放到中枢端及中枢的 NMDA 受体相关。 mary senso ry neuro nes. Soc Neuro sc ,Abst ,1994 ,20?109 从上可看出 , N GF 在组织损伤后 ,产生 Bergendo rf A , Uvnaes B. Sto rage of 5 - hydro x2 15 yt ryptamine in rat mast cells. Evidence fo r io nic binding 痛温觉过敏中起关键作用 ,但仍有许多问题 to carbo xylgro up s in a granule heparin co mplex Acta 亟待进一步探索 ,特别是在人类痛觉过程中p hysiol Scand ,1972 ,84?320 N GF 扮演什么角色 ,将对人们最终揭开疼痛 16 Andreev N ,inuishin M . Perip heral administ ratio n of nerve growt h facto r in t he adult rat p ro duces a t her mal hyperal2 之谜起到积极的作用 。 gesia t hat requires t he p resence of sympat hetic po st - gan2 lio nic neuro nes. Pain ,1995 ,63?109 17 Ho rigo me K , Pryo r J C. Mediato r release f ro m mast cells by nerve growt h facto r . Neurot rop hin specificit y and re2 参 考 文 献cepto r mediatio n . J Biol chem ,1993 ,268?14881 R L evi - mo ntalcini . The nerve growt h facto r 35 years lat2 1 Reeh P W , Kress M . Effect s of classical algogens. Semin 18 er . Science ,1989 ,237?1154 Neuro sci ,1995 ,7?221 2 McMaho n S B , L ewin G R. Cent ral hyper - excitabilit y 19 Rueff A , Meudell L M . N GF - induced t her mal hyperal2 t riggered by no xio us inp ut s. Curr Opin Neuro biol ,1993 ,3 gesia in adult rat s in volves t he activatio n of bradykinin B1 ?602 - recepto rs. Soc Neuro sci Abst ,1994 ,20?287Lewin G R ,Ritter A M. Nerve growt h fator - induced hyper2 3 20 Barbacid M . The Tr k family of neurot rop hin recepto rs. J algesia in t he neonatal and adult rat . J Neurosci ,1993 ,13?2136Neuro biol ,1994 ,25?1386 4 Pet t y B G ,Co rnblat h D R. The effect of systematically ad2 Gar mignoto G ,Negro A. N GF and BDN F mo dulate exci2 21 ministered reco mbinant human nerve growt h facto r in tato ry synap ses in rat visual co rtical neuro ns. Soc Neuro sci healt hy human subject s. Ann Neurol ,1994 ,36?244 Abst ,1993 ,19?690 5 L ewin G R , Menedl L M . Nerve growt h facto r and noci2 Berninger B , Garcia D E. BDN F and Nt - 3 induce int ra2 22 2 + ceptio n . Trends Neuro sci ,1993 ,16?353cellular Caelevatio n in hippocampal neuro nese . Neu2 6 Donnerer J ,Schuligoi R. Increased content and transport of sub2 ro repo rt ,1993 ,4?1303 stance P and calcitonin gene - related peptide in sensory nerves L ewin G R , Mendell L M . Regulatio n of cutaneo us C - 23 innervating inflamed tissue : Evidence for a regulatory function of fiber heat nocicepto rs by nerve growt h facto r in t he de2 nerve growt h factor in vivo. Neuroscience ,1992 ,49?693 voloping rat . Neurop hysiol ,1994 ,71?94 Woolf C J . Safief h - Garabedian B. Nerve growt h facto r 7 Schiable H G. Calcito nin gene releted peptide causes in2 24 co nt ributes to t he generatio n of inflammato ry senso ry hy2 t raspinal sp reading of substance P released by perip heral persensitivit y. Neuro science ,1994 ,62?327 stimulatio n . Eur J Neuro sci ,1992 ,4?750 Mcmaaho n J B ,Bennet t D L H. The biological effect s of 8 L ewin G R. Regulatio n of afferent co nnectivit y in t he 25 eudogeno us N GF in adult senso ry neuro nes revealed by a adult spinal co rd by nerve growt h facto r . Eur J Neuro sci Tr kA Ig G f usio n molecule . Nat ure Med. 1995 ,71?369 4?700 9 Davis B M ,L ewin G R. Altered exp ressio n of nerve growt h () 1998 - 06 - 30 修回facto r in t he skin of t ransgenic mice leads to changes in re2 ( 责任编辑 冷协凡)spo nse to mechanical stimuli . Neurcscience ,1993 ,56?789