“超级阿斯匹林”——布洛芬（芬必得）的研发历史和在中国的发展

“超级阿斯匹林”——布洛芬（芬必得）的研发历史和在中国的发展 “超级阿斯匹林”——布洛芬(芬必得)的研 发历史和在中国的发展 棼—:lig快速持久去痛 “超级阿斯匹林”—— 布洛芬(芬必得)的研发历史和 在中国的发展 BRlEFlNTRoDUCTloNoFFlNBlD 关键(本刊编辑) GUANJian 芬必得(布洛芬胶囊堤抗炎解热止痛类0TC产品,是临床 使用最普遍的NSAI[)类药物之一,被广大医师广泛地用于治疗 风湿或类风湿疾病,以及关节肌肉痛,头痛,痛经等多种疼 痛.而其副作用在所有非甾体抗炎药中是非常低的,所以在 临床上被广泛使用.目前占全球解热止痛药市场25o/0的份额. 现在,我们回顾布洛芬的研发历史以及在中国的发展历程,对 我们正确合理使用它将起到积极的作用. 1药物历史回顾 布洛2D世纪50年代和6O年代,在开发治疗类风湿性关 节炎的”超级阿司匹林”过程中长期研究的产物.”超级阿司 匹林”_布洛芬意味着与当时的其他药物相比有相同的疗效, 但更具安全性.1964年,当人们发现几个有前途的化合物的临 床试验结果令人失望后,选择性地开发了布洛芬.人们发现布 洛芬的半衰期比较短并且胃肠道耐受性良好.布洛芬1966年在 英国上市,197,~在美国上市.而在英国,1983年布洛芬成为 第一个可以通过非处方药方式销售的非甾体抗炎药;第二年 (1984年),布洛芬在美国也成为非处方药.布洛芬是一种非 选择性环氧化酶(COX)抑制剂,最近的证据明:其抗炎特 性是通过白细胞活性调节,减少细胞因子产生,自由基抑制和 信号转导等原因达成的.布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛 作用.布洛芬的应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默 氏病(老年痴呆症)中具有的防护作用. 布洛;=是由StewartAdamg博士发现的.最初,研究疗效 相当但严重不良反应更少的治疗类风湿性关节炎的替代药物. 82lCONTINUINGMEDICALEDt,~TIONVo1.’19.?.32005.3.’15 而其他药物如保泰松,发生粒细胞缺乏症的危险性很高;而皮 质类固醇类药物,在使用剂量比普通处方剂量稍高时,则带来肾 上腺抑制以及其它的不良反应如胃肠道溃疡等的高危险性. A出ms决定寻找一种具有良好胃肠道耐受性的药物,这个特性 对目前所有的非甾体类抗炎药来说都特别重要. 在2O世纪50年代,许多研究都在寻找治疗类风湿性关节炎 的新药.在筛检出来的替代药中,布洛芬虽然不是最有效的, 却是最安全的.在1964年,布洛芬成为最有发展前途的候选药 物. 布洛芬的第一个随机临床试验是由TomCha]mers1尊士在 英国爱丁堡北部综合医院的风湿性疾病中心进行的,试验选择 了六个类风湿性关节炎病人.在16年2月,他说,在一星 期的治疗中,每天300-600n1g的布洛芬和每天3.6g的阿司 匹林效果相同.在英国随着临床经验的积累,治疗类风湿性关 节炎的推荐剂量也由最初的剂量增加到每天1200n,直至 最后的每天2400n1g.在1974年布洛芬引入美国时,其治疗 类风湿性关节炎的推荐剂量已经是每天3200n1g.经过多年 关节炎治疗的成功应用和广泛的,给人深刻印象的安全积 累之后,1983年在英国和1984年在美国,布洛芬成为了非处方 药(OTC),每天的推荐剂量是1200n1g. 在前列腺素的作用还没有被发现而且抗炎类药物的作用机 理还没有弄清楚之前,布洛芬的成功开发是对Adam口其同事 坚定不移精神和艰苦工作的巨大鼓励.随后的实验室和临床研 究证实:就治疗效果与靶器官毒性相比而言,布洛芬的性能比 非常好. 2布洛芬的药理学和药物代谢动力学 布洛芬是一种效果适中的非甾体类抗炎药.它有可预测的 药物代谢动力学,而且没有因代谢物而产生的潜在毒性. 布洛芬是外消旋的混合物;非活性形式是R(一)结构体, 大约-60~/o的非活性形式经生物转化成活性的S(+)结构. 在健康志愿者中,S(+)异构体的消除半衰期是1.9,3.44, 时,而R(一)异构体的消除半衰期是1.6-4.24,时.布洛芬在 棼?-彳?快速持久去痛 骨关节炎病人中的半衰期与健康人相似,但是在一些类风湿性 关节炎病人和肾脏功能不全的病人中可能有轻微的增加,在某 些老年病人中可能显着延长.在70岁以上并有肾脏损害的病人 或有高血压的病人中,S(+)结构体的血浆浓度一时间曲线下 面积(AUC)是升高的.有肝脏疾病的病人,消除半衰期有轻 微的增加,但是代谢物的血浆浓度仅有轻微的降低.尽管在减 轻疼痛方面男女之间有显着差异,但是在药物代谢动力学方面 男女之间没有区别. 共价构体的活性形式,布洛芬S(+)辅酶A也 能够抑制前列腺素的产生.除了抑制前列腺素的合成外,布洛 芬的其它作用也可能有助于它的抗炎特性,包括减少炎症前细 胞因子的产生,如白细胞介素lB,肿瘤坏死因子0【,氮氧化 物和白细胞来源的白三烯,还可能对氧自由基的产生及通过 核因匿道(NF)KB的信号转导有抑制作用.一些对细胞因 子产物和NFKB通道的影响可能影响COX-2的产生. 3临床特点 3.1止痛与扑热息痛一样,毫无疑问布洛芬最初是用作骨关节 炎疼痛的治疗药物.在初期治疗阶段,布洛芬也是关节炎病人 止痛的首选药物.作为止痛药,布洛芬是安全有效的.同时与 特异性COX-2抑制剂相比,其优点是所需要的总花费较少. 与其它非甾体类抗炎药如可待因和扑热息痛相比,布洛芬 镇痛和抗炎效果更好.临床上,镇痛(1200mg/d)和抗炎 作用(2400?1g/d)所需的剂量有明显的不同.在高剂量时, 其主要的作用是抑制COX一2并在一定程度上抑制COX—l:表现 为使炎症前细胞因子产物,氧自由基,氮氧化物,过(氧化) 亚硝酸盐及白细胞粘附因子表达降低. 在更低剂量时,特别是用于非处方药或OTC时,布洛芬通 过影响神经系统的COX-2或COX-I,氮氧化物和介导疼痛感觉 的受体作用而发挥外周与中枢的止痛作用.布洛芬的止痛作用 可能主要是由于S(+)异构体抑制了背角和脊髓丘脑中心的 COX-2,并抑制了氮氧化合物合成酶. 继续医学教育2005年3月第19卷第3期I8,3 3.2安全布洛芬的耐受性良好,作为OTC药物用于止痛剂量 时,各种不良反应极低.另外,在毒tin面与其它的非甾体类 抗炎药相比,布洛芬在抗炎剂量时,有相对极低的胃肠道不良 反应.同样,与其它非甾体类抗炎药相比,虽然在有肾功能缺 损的老年人中可能引起血压升高,但在肾功能正常的病人布洛 芬的肾脏不良反应较低.急性间质性肾炎非常罕见(1/5033- 1/10ooo),肾乳头坏死的报道也非常少.肝脏不良反应罕 见. 4布洛芬的应用前景 布洛芬与其它非甾体类抗炎药一样,与减少认知功能损害 及降低随后发生的阿尔茨海默氏病的发生率有关(与不用药相 比).它的作用机理还不清楚,但是可能与抑制血小板功能继 而抑$lJCOX-1或影响p一淀粉样物引起的炎症有关.在治疗囊 性纤维化肺炎症状时,布洛芬的抗炎作用可能非常有用.长期 应用布洛芬和其它非甾体类抗炎药可以使发生结肠癌的危险性 降低,但是布洛芬是目前唯——个可以使乳腺癌危险性降低的 药物. 布洛芬是一个寻找有效镇痛和抗炎但却具有非常低的不良 反应的药物研究的产物.试验和临床证据表明:它既有效又安 全,其安全记录是其作为止痛药成为非处方药的主要因素.布洛 芬的耐受性良好可能是布洛芬新应用发展过程中的重要因素. 5中国发展15年 布洛芬的不足之处是其半衰期短,一天需服3_14次才能满足 缓解症状的要求.即使如此,血药浓度的波动也会使疼痛再 现,特别是夜间.而多次给药所带来的峰值血药浓度又容易导 致毒副作用的产生.因此,需要一种较普通剂型疗效稳定,并 84fCONTINUINGMEDICAL[tI.~ATIONVo1.19.No.32005.3.15 棼曩得快速持久去痛 且药效可延长的布洛芬新剂型.芬必得缓释胶囊就是为满足上 述要求,采用意大利专项技术加上史克公司的先进制药技术生 产的剂型,并于1991年在中国上市. 值得骄傲的是,在2c~6;k城市的品牌调查中表明芬必 得知名率为960/0,忠诚率为61%,与此同时,加O4年的专业数据 显示芬必得在中国止痛药市场的市场占有率处于第一位,为 38%.由此可知,芬必得无可争议地是中国止痛药市场的第一品 牌,也必将以其安全的成分,优异的质量,卓越的临床表现继 续成为中国止痛药领域的领军者! 芬必得先进的缓释技术可以: 1. 使布洛芬的有效血药浓度维持过夜.从而防止晨僵和疼痛的再现 2使布洛芬的血药浓度控制在适宜水平,避免多次给药导致峰值过高 起的副作用和谷值过低造成症状再次出现 3.使胃肠道中的局部浓度较低,最大限度地减少对胃肠道的刺激 4使服药次数减少到每天两次(早.晚各一次).增强了患者服药依从性 中美史克公司一贯的优异品质要求又使芬必得胶囊拥有如下优势 1. 产品优级率达1?% 2自上市15年来.没有因为产品质量造成的顾客投诉 3.有效期长达3年(其他厂家基本为2年) 4室温留样长达4年.药品质量稳定无变化 自芬必得胶囊上市以来.经过国内15年临床使用.它的优越性已被广大 患者和医师所认可.正因如此.它也获得如下名誉: 11995年.获国家科技成果证书 21995年.作为第一个缓释胶囊品种载入中国药典 32000年.再次载入中国药典 421201年.获国家高新技术产品称号 5葛兰素史克全球唯一供货商 【收稿日期:2005—02—28