口服药物的吸收

口服药物的吸收 第二章 口服药物吸收2013-2-13 1第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收 膜转运(membrane transport): 物质通 过生物膜(或细胞膜)的现象。膜转运是 重要的生命现象之一 。 药物的吸收(absorption): 是指药物从给药部位进入体循环的过程。2013-2-13 2 一、生物膜结构与性质(一)生物膜的结构细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1)经典模型 由Danielli与Davson提出细胞膜经典 模型(classical model)脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2)液态镶嵌模型 由Singer和Nicolson提出生物膜液 态镶嵌模型 (fluid mosaic model)流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白3)晶格镶嵌模型 由Wallach提出晶格镶嵌模型脂质运动呈小片的点状分布?解释了稳定性2013-2-13 3 上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图2013-2-13 4(二)生物膜性质1.膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。2.膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。3.膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。2013-2-13 5(三)膜转运途径1.细胞通道转运 transcellular pathway:- 药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。-存在多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。2.细胞旁路通道转运 paracellular pathway -是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。 -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。 2013-2-13 6 二、药物转运机制 药物跨膜转运机制示意图2013-2-13 7(一)被动转运定义:被动转运(passive transport) 是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。1(单纯扩散 单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。单纯扩散属于一级速率过程，服从Fick’s扩散定律: dC/dt -DAkCGI - C/h当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度， P,DAk/h 。则上式可简化为: dC/dt PCGI2013-2-13 82(膜孔转运(membrane pore transport):药物通过含水小孔转运的过程。 上皮细胞膜上有约0.4,0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。 膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子(如钙离子)，其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过。 被动转运的特点是: ?药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度荻茸 恕??不需要载体，膜对药物无特殊选择性。 ?不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细 胞代谢抑制剂的影响。 ?不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。 2013-2-13 9(二)载体媒介转运 定义:借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而 被吸收的过程称为载体媒介转运(carrier-mediated transport)。 1(促进扩散 促进扩散(facilitated diffusion) 又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下， 由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程不耗能)。 例:甲氨喋呤进入白细胞 2(主动转运 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜 低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运(active transport)。2013-2-13 10主动转运的特点有: -逆浓度梯度转运; -需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的 ATP提供; -需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性; -主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当 药物浓度较高时，转运可出现饱和现象; -结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结 合位点，影响药物的转运和吸收; -受代谢抑制剂的影响; -有结构特异性和部位特异性。2013-2-13 11 被动转运与载体媒介转运速率示意图2013-2-13 12载体: 离子泵: Na-K-ATP Ca2泵 I 2泵 药物外排泵”(drug exflux pump)，P-糖蛋白(P-glycoprotein): 可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。 2013-2-13 13 (三)膜动转运 定义:(membrane mobile transport) 是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内 或从细胞内释放到细胞外的转运过程。入胞作茫?ndocytosis) 出胞作用(exocytosis) 胞饮作用(pinocytosis): 摄取的药物为溶解 物或液体 吞噬作用(phagocytosis):摄取的物质为大分子 或颗粒状物2013-2-13 14 三、胃肠道的结构与功能 胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、 小肠、大肠三部分组成。2013-2-13 152013-2-13 人体胃肠道解剖图 16 胃肠道生理和药物吸收部位 pH 长度(cm) 表面积 转运时间胃 1,4 , 小 0.53 hr十二指肠 4,6 20,30 较大 6 sec空肠 6,7 150,250 很大 1.57(hr)回肠 6.5,7.5 200,350 很大盲肠/右结肠 5.5,7.5 90,150 较小 1480 hr左结肠/直肠 6.17.5 2013-2-13 17 (一) 胃 胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，吸 收面积有限，酸性药物可吸收。 成人每天分泌约2 L胃液。胃液含有以胃蛋白酶为 主的酶类和0.40.5的盐酸，具有稀释、消化食 物的作用。 胃上皮细胞 层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供的表面覆盖着一层1.01.5mm厚的黏液 了一层 保护层。 口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散 和溶解。2013-2-13 18 (二)小肠 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约23,，直径约4mm。 十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液， 帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。 小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁kerckring，并拥有大量指 状突起的绒毛villi。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分， 长度约0.51.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋 巴管，是物质吸收的主要部位 。 小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体--派伊尔氏 结(Peyer’s patches，PPs)，与微粒吸收密切相关。 2013-2-13 19 (二)小肠 小肠绒毛示意图 小肠微绒毛示意图2013-2-13 20