短QT间期综合征

短QT间期综合征 短QT间期综合征 心脏杂志(ChinHeartJ)2006,18(4) 短QT间期综合征 胡武明,曾春来综述,韦铁民审校 (丽水市中心医院心内科,浙江丽水323000) 摘要:短QT间期综合征是一种由于心脏离子通道的基因突变导致相应的离子通 道功能异常,引起心肌细胞复极 加快,QT间期缩短而易致家族性心源性猝死的常染色体显性遗传的综合征.本文 就现有的研究对其流行病学,基 因研究,QT间期缩短机理,ll缶床现,治疗,预后等作一综述. 关键词:短QT问期综合征;心脏性猝死;常染色体显性遗传 中图分类号:R541.7文献标识码:A文章编号:1009-7236(2006)04-472-03 心脏性猝死中具有正常心脏形态结构的猝死占 20%…,常见的有长QT间期综合征(LQTS),Bruga- da综合征,特发性室速等.自1957年由Jerve, Lange和Nielsen等首先报道J-L-N综合征,以及 1963,1964年由Romano,Ward报道并发耳聋者称为 R-W综合征以来,先天性LQTS已经发现了7种类 型L2J,人们对它的诊治有了比较全面的了解.但 很少有人了解与此相反的疾病——短QT间期综合 征(SQTS),这一新发现的疾病具有与QT间期延长 者同样甚至更高的死亡风险.Gussak等在2000 年首先发现了先天性短QT间期现象,并于同年提 出了"短QT间期综合征"的概念.其特点是家族性 猝死,短QT间期和易致心房颤动,扑动,室性心律 失常,以及通过程控电生理刺激诱发心室颤动,是一 种常染色体显性遗传性疾病J.近年来,人们对这 一 疾病有了初步的了解和研究,下面就现已发表的 文献对这一新的疾病作一综述. 1流行病学 可见于各年龄段者,男女皆可发病,猝死者常见 于年轻人,其死亡风险伴随终生,在婴幼儿中也较常 见.但目前还没有统计学上的报道. 2基因研究及QT间期缩短机制 QT间期代表着心室的复极,QT间期与心室有 效不应期(ERP)成线性关系J.缩短QT间期的因 素有心率,高体温,高血钙,高血钾,酸毒症等,短 QT间期的形成可以是复极时的内向钠或钙离子流 的减少或是外向钾离子流的增加.Gussak等.认 作者简介:胡武明,住院医生Tel:(0578)2681216 Email:h-w-ming@tom.com 为,SQTS形成的可能机制是由于心肌细胞离子通道 先天性的内源性缺陷所致,而动作电位的缩短可能 有以下几种原因:?一过性外向电流(I.)的密度或 失活,再激活的动力学发生变化,后者的可能性更 大,因为单纯I.电流的增加虽然可以由于动作电位 的圆顶消失而使动作电位缩短,但其可以使维持心 肌收缩的细胞内钙耗竭.?IIlk.A什或I?电 流的密度增加或激活和(或)失活的动力学改变. ?晚期I.或I密度的减少.动作电位时程的缩短 应伴随不应期的成比例缩短,而不应期越短,越容易 发生波峰通过较短的折返途径,因为波长(不应期 ×传导速度)缩短J,从而可能使心律失常容易发 生.LQTS的形成是由于第7对染色体的HERG基 因突变导致外向I(快速延迟整流钾电流)减小,导 致动作电位时程及QT间期延长.相反,SQTS的形 成则是由于HERG突变导致外向I明显增加,从而 使动作电位及QT间期明显缩短.Gaita等对3个 短QT间期家族的成员抽取外周血对其中的白细胞 中的KCNH2核酸行PCR扩增,并用探针技术定位 C1764A为变异片段,其中的一个c硷基被替换成 了G或A硷基,使编码心肌细胞I(HERG)通道外 膜面S5-P环区的天冬酰胺酸被替换成了赖氨酸 (N588K),导致突变后的通道明显增加I在电生 理学上导致心肌细胞动作电位与不应期绝对缩短, 药物试验提示变异后的通道蛋白与相应受体阻滞剂 的亲和力明显减弱?,通道可能呈持续开放状态. Bellocq等…对1例70岁曾发生心室颤动经复苏成 功男性患者进行了基因研究,显示KCNQ1基因第 919位核苷由G变成了C的变异导致了KvLQT1第 307位的缬氨酸被替换成了赖氨酸,并引起I.(缓慢 延迟整流性钾电流)通道的结构异常使I.增加,导 致心肌复极加快,动作电位时程缩短.在对该患者 心脏杂志(ChinHeartJ)2006,18(4)?473? 的3年随访时间里,其心电图都表现为QT间期< 300ms,通过电生理刺激研究显示其心室肌细胞的 ERP~<180ms.提示,KCNQ1V307L的变异与SQTS 有明显相关性,可能也是SQTS的一个原因. 3临床表现 3.1症状和体征SQTS主要症状是阵发性心悸, 眩晕,晕厥,心脏性猝死,在患者无心律失常发作时 无其他任何器质性心脏疾病的阳性体征. 3.2心电图表现研究显示SQTS患者心电图中 QTc或QT间期短于300ms,并稳定持续存在,他们 的心电图中几乎看不到ST段,其T波形态呈对称 性的高尖波,且QT间期几乎不随着窦性心律周期 的改变而改变.而有的患者心电图及动态心电图具 有右束支阻滞及电轴左偏的特点,其心律失常主要 是阵发性房颤,房扑,室性早搏,室速,室颤【71. 3.3心脏电生理检查Gaita等71对2个家族的多 名SQTS患者进行了心内电生理研究,刺激部位在 右室心尖及右室流出道,并采用不同的程控起搏周 期,在右室流出道处刺激诱发出室性心动过速或心 室颤动,且通过程控S1S2或S1$2S3刺激,这些患者 的心房,心室的ERP明显地短于正常人的下限,心 房ERP<160ms,心室ERP为(145?13)ms,且很容 易引起房颤(特别是有自发性房颤者),室性心动过 速及心室颤动.在给予静脉应用氟卡因后,大多未 诱发出室颤. 3.4各种其它检查完善的实验室检查如心脏彩 色超声,心室造影,心脏MRI,运动试验,心率变异, QT离散度等并未发现SQTS心脏结构及其它的 异常. 4治疗 4.1植入式心脏复律除颤器(ICD)治疗Gaita 等对两个家庭的5个SQTS成员安装了ICD,在其 后的随访中未见猝死发生,但ICD的应用却产生了 一 些不良后果,主要是由于对T波的过分感知产生 了不适当的放电,引起患者严重的心理上的抑郁,特 别在年龄较小的儿童中是不适宜的_l21"J. 4.2药物治疗从理论上讲,任何基因或药物的干 预,只要能减少显着异常增加的II电流,即能延 长QT间期从而改变心电图的异常,增加心肌细胞 动作电位的ERP.但Gaita等?对6位患者进行了 研究,研究药物为氟卡因,索他洛尔,伊布利特,氢 化奎尼丁,并通过12导联体表心电图描记,对比基 础心电图与用药后心电图,结果显示IC和III类抗 心律失常药物并不能显着延长QT间期,而奎尼丁 则可使QT间期从(263?12)ms延长到(362?25) ms[QTc从(290?13)ms延长到(405?26)ms], 使心室的ERP延长到I>200ms,通过程控刺激心室 颤动不再发生.而且出现了sT段,对称性的高尖T 波波峰降低,而氟卡因只能轻微延长QT间期,且主 要是延长QRS的时程.其中两人由于奎尼丁的副 作用而改用了氟卡因治疗,在此后的随访中,均未观 察到晕厥,室性心律失常的发生. 因此,目前认为治疗短QT间期综合征的首选 方法是植入ICD,那些不愿植入ICD或已植入ICD 而经常经受不恰当放电者,可以选用奎尼丁治疗,不 能耐受奎尼丁的患者则可以给予氟卡因治疗.奎尼 丁是否是植入ICD治疗的替代方法尚需进一步 随访. 5预后 目前研究显示,SQTS患者心源性猝死发生率非 常高,患者常在婴幼儿时发生猝死,但也可到青壮年 时猝死,相对来说,老年人发生猝死者要少.安装 ICD后可预防猝死的发生.根据Gaita等进行的药 物研究显示,奎尼丁,氟卡因具有减少心室颤动或猝 死的发生,提示这两种药物可能具有改善预后的 作用. 总之,SQTS是一种由于心脏离子通道的基因突 变导致相应的离子通道功能异常而引起心肌细胞复 极加快,QT间期缩短而易致心源性猝死的常染色体 显性遗传的综合征.目前全世界对SQTS正在进行 积极的研究,人们对它的认识才刚刚开始,对它的预 后,人群中的发病率还没有统计学上的研究,基因学 研究尚未得出非常明确的结论.目前对此疾病的治 疗也仅限于ICD与少数几种抗心律失常药物,今后 趋势将是对上述研究的完善以及在基因治疗方面的 进一步研究. 参考文献: [1]ZipesDP,WellensHJ.Suddencardiacdeath[J].Circulation, 1998,98(21):2334—2351. [2]KeatingM,DunnC,AtkinsonD,eta1.Consistentlinkageofthe longQTsyndrometotheharveygas一1locusonchromosome11[J]. AmJHumGenet,1991,49(6):1335—1339. [3]JiangC,AtkinsonD,TowbinJA,eta1.TwolongQTsyndrome locimaptochromosomes3and7withevidenceforfurtherheteroge— neity[J].NatGenet,1994,8(2):141—147. [4]SehottJ,CharpentierF,PeltierS,eta1.Mappingofageneforlong QTsyndrometochromosome4q25—27[J].AmJHumGenet, ? 474?心脏杂志(ChinHeartJ)2006,18(4) 1995,57(5):1114—1122. [5]LIUWL,HUDY,LICL,eta1.Mutationanalysisofpotassium channelgenesKCNQ1andKCNH2inpatientswithlongQTsyn— drome[J].ChinMedJ,2003,116(9):1333—1335. [6]GussakI,BrugadaP,BrugadaJ,eta1.IdiopathicshortQTinter- val:anewclinicalsyndrome?[J].Cardio/ogy,2000,94(2):99 — 102. [7]GaitaF,GiustettoC,BianchiF,eta1.ShortQTsyndrome:afamil. ialcauseofsuddendeath[J].Circulation,2003,108(8):965— 970. [8]GussSB,KastorJA,JosephsonME,eta1.Humanventricularre. fractoriness:effectsofcyclelength,pacingsiteandatropine[J]. Circulation,1976,53(3):450—455. [9]GussakI,BrugadaP,BrugadaJ,eta1.ECGphenomenonofidio. pathicandparadoxicalsh0nQTintervals[J].CardElectrophysiol Rev,2002,6(1—2):49—53. [10]BrugadaR,HongK,DumaineR,eta1.Suddendeathassociated withshort?QTsyndromelinkedtomutationsinHERG[J].Circula? tion,2004,109(1):30-35. [11]BellocqC,vanGinnekenAC,BezjinaCR,eta1.Mutationinthe KCNQ1geneleadingtothesh0nQT?intervalsyndrome[J].Circu? lotion,2004,109(20):2394—2397. [12]PassmanR.Inappropriateimplantablecardioverterdefibrillatorther- apyinthesh0nQTsyndrome:oldprobleminanewdisease[J].., CardiovascElectrophysiol,2003,14(12):1278—1279. [13]SchimpfR,WolpertC,BianchiF,eta1.CongenitalshortQTsyn— dromeandimplantablecardioverterdeftbrillatortreatment:inherent riskforinappropriateshockdelivery[J].JCardiovascElectrophysi- oZ,2003,14(12):1273—1277. [14]GaitaF,GiustettoC,BianchiF,eta1.sh0nQTsyndrome:phar- macologicaltreatment[J].JAmCollCardiol,2004,43(8):1494 — 1499. (收稿日期:2004—12—31;接受日期:2005-04-20) (上接第468页) [2]PaulyDF,PepineCJ.Ischemicheartdisease:Metabolicapproaches tomanagement[J].Clin,2004,27(8):439—441. [3]LopasohukGD.Targetsformodulationoffattyacidoxidationinthe heart[J].CurtOpinlnvestigDru,g$,2004,5(3):290—294. [4]Sole哪,JeejeebhoyKN.Conditionednutritionalrequirements: Therapeuticrelevancetoheartfailure[J].Herz,2002,27(2):174 — 178. [5]JacksonG.Clinicalsignificanceofmetabolicapproachtocoronary heartdisease[J].EurHeartJ,1999,20(suppl1):29. [6]DyckJR,ChengJF,StanleyWC,eta1.Malonylo0en~fmeadecar. boxylaseinhibitionprotectstheischemicheartbyinhibitingfatty acidoxidationandstimulatinggluco~oxidation[J].CircRes, 2004,94(9):e78一dg4. [7]ApsteinCS.Increasedglycolyticsubstrateprotectionimprovesische. miccardiacdysfunctionandreducesinjury[J].AmHeartJ,2000, 139(2pt3):S107一Sll0. [8]FontbonneA,CharlesMA,ThibultN,eta1.HyperinsuHnemiaasa predictorofcoronaryheartdiseasemortalityinahealthypopulation: thepsprospectivestudy15?year—follow—up[J].Diabetologia, 1991,34(2):356—365. [9]KingGL,GoodmanAD,Buzneys,eta1.Receptorandgrowth?promo- tingeffectsofinsulinandinsulin?likegrowthfactorsoncellsfrom bovineretinalcapillariesandaorta[J].JClinInvest,1985,75(3): 1028—1035. [10]Fath—OrdoubadiF,BeattKJ.Glucose—insulin—potassiumtherapyfor treatmentofacutemyocardialinfarction:Anoverviewofrandomized placedbo—controlledtrials[J].Circulation,1997,96(4):1152一 l156. [11]DiazR,PaolassoEA,PiegasLS,eta1.Metabolicmodulationof acutemyocardialinfarction.TheECLA(EstudiosCardiologicos Latinoamerica)CollaborativeGroup[J].Circulation,1998,98 (21):2227—2234. [12]LazarHL,ChipkinS,PhilippidesG,eta1.Glucose—insulin.potassi. amsolutionsimproveoutcomesindiabeticswhohavecoronaryartery operations[J].AnnThora~Surg,2000,70(1):145—150. [13]LopaschukGD,BarrR,ThomasPD,eta1.Beneficialeffectsoftri? metazidineinexvivoworkingischemicheartsareduetoastimula- tionofgluc0seoxidationsecondarytoinhibitionoflong?chain3-ke— toacylccenzymeathiolase[J].CircRes,2003,93(3):e33一e37. [14]MacinnesA,FairmanDA,BindingP,eta1.Theantianginalagent trimelazidinedoesnotexeflitsfunctionalbenefitviainhibitionof mitochondriallong—chain3-ketoacylccenzymeathiolase[J].C/rc Res,2003,93(3):e26一e32. [15]GrynbergA.Effoctorsoffattyacidoxidationreduction:promising newanti?ischaemicagents[J].CurrPharmDes,2005,11(4):489 — 509. [16]StanleyWC,MarzilliM.Metabolictherapyinthetreatmentofis. chaemicheartdisease:Thepharmacologyoftrimetazidine[J]. FundamClinPharmacol,2003,17(2):133—145. [17]SteglaG,GrollierG,GallayP,eta1.Arandomizeddoubleblindtrial ofintravenoustrimelazidineasadjunctivetherapytoprimaryanglo- plastyforacutemyocardialinfarction[J].胁JCardiol,2001,77 (23):263—273. [18]ImagoR,SmolenskiRT,NarkiewiczM,eta1.InfluenceofL-cami. tineanditsderivativesonmyocardialmetabolismandfunctioninis— chemicheartdiseaseandduringcardiopulmonarybypass[J].Car- diovascRes,2001,51(1):21—29. (收稿日期:2004—12-23;接受日期:2005-06.11)