【doc】血液透析与抗凝剂

【doc】血液透析与抗凝剂 血液透析与抗凝剂 夏]血液透析与抗凝剂 艮457. 中国医学科学院基础医学研究所包玉生 虽然抗血栓材料的研究有很大进展,但目前应用 生物材料时还需要抗凝剂.经典的血液透析抗凝药肝 紊由于出血及其他副作用而逐渐被低分子肝紊取代, 其他抗凝剂如蛋白分解抑制剂,抗血小板剂虽然各有 特点,在血透治疗中有一定的价值,但由于各自的缺陷 很少耗够单独在血液透析中应用.目前对nafamostat mes[1ate(Futhan)进行了较多的研究,抗血小板剂E一 5510也有很好的前景.本文就血赦透析所用的抗凝剂 及其进展作一综述. 一 ,肝素 目前所用的肝紊是从哺乳动物(猪,牛)肺及肠粘 膜中提取,其基本构造是糖醛酸及葡糖胺相互交联结 合的酸性粘多糖,分子量为5000~30000道尔顿(平均 为12000~15000),即使基本构造相同.分子量却不相 同,其中含大分子量肝紊较多,抗凝作用主要通过血中 的抗凝血酶I,抑制促凝血酶原激酶.从而减少凝血酶 的生成. 肝紊其稳定的抗凝作用及使用方便对血液透析 作出了很大贡献,但近年来随着长期透析患者的增加 及透析指征的扩大,发现了许多问题,最严重的是出血 倾向-有时甚至影响患者的生命.还不断发现肝紊长期 应用的种种临床问题.主要有,血栓形成,改变血小板 及纤搭状态,个体问差异,加重贫血,血小板减少,过敏 反应,影响脂质代谢,游离与蛋白质结台力强的药物, 免疫抑制及可能干预骨代谢等促进血管壁释放脂蛋白 酯酶(LPL)分解中性脂肪.与钙结合使骨质疏松.也有 过敏反应的报道.It3. =,低分子肝素(udH) 1976年Andersson等偶然分离出了低分子肝紊 (分子量5000道尔顿以下),发现其不延长部分凝血活 酶时间(APTT),并耗抑制活化的X固子(xa)的活性. 分子量低于5000道尔顿,只有抗xa,抗?a及抗激肽 释放酶的作用.没有抗la,?a,?a的活性,固此与具 有大量高分子的肝紊相比.LMH由于延长APTT的 效果较弱,无助长出血的作用,同时具有抗血栓的作 用. 依据基本构造寡糖链的数目不同,通过抗凝血酶 I的凝血因子的抑制作用可分为两类:具有B,16(分 子量4000道尔顿)糖链者有抑制Xa,激肽释放酶,?a 等作用,而18十塘链以上(分子量5000道尔顿以上) 的同时具有延长APTT与抑制la,?a,XIa的作用. 其反应的形式是肝紊与凝血酶I的结合抑制xa,抑制 Ia需要肝紊,凝血酶I,Ia三者之间的结合 LMH的精制法主要使用酶法及化学解聚法,其化 学构造,分子量分布,生物活性,药理活性(抗凝血酶I 的亲台性等)混合物所占比例(非glco5amin.glycan) 等有差异.制剂同有不均一性. 有关LMH特点o,2.a3为: (1)LMH的抗Xa/APTT活性比肝紊高4,5倍, 半衰期较同等效价的肝紊长2,3倍,抗la的活性明 显低于抗Xa的活性,半衰期亦短. (2)皮下给药时LMH有90吸收入血,而肝紊为 20左右,活性持续时间也长,治疗深部静脉血栓,肝 紊每日须给药2,3次,而LMH每日只需给药一次. (3)LMH在抗Xa活性充分发挥的情况下,不弓I 起APTT及凝血酶时间延长,抗血栓效果的LMH量 与导致出血颐向的量之间的差达4倍上. (4)肝紊长期使用可与tn~J,板抗体产生的凝集,使 血小板减少,直接作用与导致的自然凝集,ADP凝集 亢进等有很重要关系.而LMH这些作用较小. (5)肝紊与脂蛋白酯酶(LPL)的亲和性强,耗将血 管壁中存在的LPL游离到血液中,LPL活性增强.中 性脂肪被分解,血中游离脂肪酸上升,易诱发透析中的 心律不齐,而LMH与LPL的亲和性低,很少有使LPL 及游离脂肪酸上升的报道. (6)与抗APTT,抗la活性相比,LMH的抗xa 活性很难被鱼精蛋白中和,并且其中和作用制荆间也 有差异.鱼精蛋白只能中和LMH抗xa活性的40, 60%,能完全中和抗la的活性,耗使凝血时间正常而 设有安全性方面的问题. (7)肝紊首先分布于血管壁及网状内皮系统中. 然后在肝内脱硫酸.主要经肾脏排泄.LMH与血管壁 结合较肝紊弱,在肝脏与肾脏中的代谢较困难.可直接 从肾驻排泄到尿中. (8)对高血脂患者,长期应用肝紊耗进一步使血 脂上升.LMH则对血脂无显着影响. L^ r7 LMH临床应用中的问题是如何监涣】其量,肝素可 用APTT或活化凝血时间(ACT)来监测,LMH无延 长APTT及ACT作用,添加了X丑的全血凝时间是简 单-迅速地反映治疗结果的参数.单次静注40+5X— aIU/Kg能够进行安全有效的透析.活化全血凝时伺, APTT虽有一过性的延长,但适析完毕即可恢复到透 析前的水平,具有透析完毕后的止血困难及出血危险 性轻的特点】. 三,蛋白分解酶抑制荆 1.胍乙苯酯甲磺酸盐(gabexatemesilate, FOY)【] 为分子量417道尔顿的合成蛋白分解酶抑剖荆. 血中半衰期为2分钟.有优良的透析性,FOY对凝血 酶,xa,纤溶酶,激肽释放酶等凝血,纤溶因子有拮抗作 用.并且FOY对凝血酶及xa的抑制作用与肝素相似, 不需要抗凝血酶I(AT?I),依靠ADP,凝血酶,腔原 等有抑制血小板凝集的作用,其抗凝作用几乎只局限 于体外循环回路内,是最初的局部抗凝剂,但每小时需 用1600~2000rag-有消化道及头痛等副作用,由于价 格高致使用受限. 2.na:~amostatmesilate(Futhsn.NM)【 NM作为体外循环抗凝剂已有五年的历史,是继 FOY开发的蛋白分解酶抑制荆.可抑制凝血因子活 化.被血中的弹性蛋白酶分解-血中的半衰期为8分 钟-作为体外回路内的局部抗凝荆,对即使有出血灶的 患者也能安全使用,有肝素及低分子肝素所不具备的 优点.无活化血小板,促进血小板的凝集,与钙结合影 响骨质代谢,过敏反应等肝素所其有的副作用.作为一 种多种酶的抑制荆,在II缶床用量下能够抑制体外循环 所诱发的凝血纤溶系统的活化,凝血酶,X丑,纤溶酶,激 髋释放酶,古典朴体澈活途径的各种酶,同时能抑制血 小板凝集因子,也能抑制对人透析淀粉沉积症有重要 作用的滑膜纲胞活化,这些都是其他抗凝剂所不具备 的优点.其缺点主要是分子量为539道尔顿,可通过透 析器.弓f起回踌内特别是透析器后静脉惆的凝血.此药 带有正电荷,易吸附于带有负电荷的透析膜PMMA及 PAN膜上,降低活性碳的吸附船力,促进白细胞释放 白细胞介素一1.在治疗DIC时有报导可致血钾升高.但 在血赦净化时无影响. 3.SPGM(ONO.3307)[.】 新开发的4-sulh-moylenyl-4-guanidino-ben- zoatemetha~sul:Fonate胰蛋白酶,凝血酶,野溶酶,澈 肽释放酶等丝氨酸蛋白分解酶的强力抑制荆,作为血 液适析的抗凝荆,无蓄积性.对脂质无影响. 四,Argatropan…" 依据精氨酸,苯丙氨酸等氨基酸前体具有抗凝血 酶作用合成的本药,其构造为氨胍戊酸前体,氨弧虎酸 骨架,喹啉骨槊,六氢毗碇骨槊三角构造,与凝血酶的 重要活性结合部位正电结合部位,芳香环结合部位,疏 水结合部位相结合.可选择性地灭活凝血酶.抑制纤维 蛋白原转化为纤维蛋白,从而发挥抗凝作用.虽然对作 为体外循环的抗凝剂进行了尝试,但目前主要用于闭 塞性动脉硬化症等的治疗. 五,扰血小板荆 抗血小板荆,有抑制血小板环氧化酶药物(阿斯匹 林)-作用于血小板膜阻止其与纤维蛋白原结合的血小' 板凝集抑制剂(氨苄瞎啶),磷酸二醢酶抑制荆(cilosta D1),血栓紊合成酶抑制荆(ozagre1),前判朦素及前列 环素前体(beraprost)等,其中用于体外循环领域的有 氨苄瞎啶,前列腺素等.有希望用于此领域的E-5510 正在进行临床试验. (1)氨苄瞎啶" 透析疗洼应用氪苄瞎睫的对象是延长人工血管及 内瘘的开放期,与肝素并用可防止透析器内凝血,维持 透析效率,也有防止肺栓塞及动脉血氧分压低下的报 道. 氪苄噻啶在体外抑剖血小板凝集作用较弱,口服 后24小时呈强力的ADP凝集抑制作用,血中的浓度 高峰虽然出现于l,3小时后,但此时前凝集抑制作用 很轻,其效果可能嵌椟于体内生成的代谢产物.氨苄瞎 啶的抗血小板作用与阿斯匹林相同,为不可逆,其效果 在血小板生存期持续存在,从给予氨苄噻健375mg/日 给药中及给药后凝集能力及出血时间随时问的变化来' 看,与阿斯匹林的只抑剖ADP凝集的继发凝集不同, 氨苄噻啶抑制原发及继发凝集,促进血小板凝集解离. 这说明氨苄噻睫抑制凝集反应的基本反应是纤维蛋白' 原与血小板粘蛋白GPl/II的结合.氨苄噻睫抑剖除 高浓度凝血酶及PGG导致的凝集以外的所有凝集. 总之.氨苄瞎啶是ADP凝集的挣异性抑制荆.与阿斯 匹林不同,因此期望其对ADP有重要作用的病态发挥 特殊的效果. (2)前列腺素(PG)及其前体 前列朦素有作用于血小板及作用期短的特点,缺 点是扩张血管及降压作用,PG中的PGE不能用于体 外循环,多用的是PGk,其前体及PG.PG1抑制血 小板凝集作用强,作为体外循环的抗凝药颇引人注目, 但在血液中不稳定.失活快.需冷冻保存.PH变化能加 速其失活,使用困难.为了改良PGI,的缺点开发出了 日车医学舟绍1994年第19卷第1O期 PGI前体.自1983年来开发的有OP41483,CS一570, CG一4203,ZK36374等,副作用与PGIz相似,但较之为 轻,从而限制了这些药物不能进行单独应用0. (3)E一5510 最近开发出的E一5510除了有强有力的血小板抑 制作用外,还有抑制血小板粘附及释放的作用.可发挥 强有力的抗血栓及ADP,腔原,抑制凝血酶等弓『起的血 小板凝集及血小板与腔原的粘附.是一特殊的抗血小 板制剂.口服应用2~8rag后快速吸收.可进入到血小 板内,血小板内的药物浓度与凝集抑制作用有良好的 相关性.其名称为cyano一5.5-his(methoxy-pheny1)4一 pentenoicacid,分子式为c!oH19NO4.分子量337. 38E. 已确认.E一5510的抗血小板作用机理为: ?抑制花生四烯酸从血小板游离}?抑制环氧化 酶活性l@抑制磷酸二酯酶}?TXA.的拈抗作用l? 降低细胞内游离钙的量.对凝血能力,圩溶能力及血管 壁产生PGIz亦无影响. 健康人13服E一5510后.用腔原(1pg/mg)作为凝 集诱发物质,可根据Born法测定血小板的凝集能力. 应用E一55100.3mg几乎无影响,用lmg1,4小时后 显示5O的抑制.3rag50的抑制至步持续8小时以 上.10mg80的抑制持续8小时以上,24小时前后恢 复到前值0. 最近,对无尿狗不用肝索只用E?5510成功地进行 了血液透析.透析前l小时口服E一55100.1mg/kg.应 用PMMA及再生圩维索膜透析器,碳酸氢盐透析液. 血流为3~4ml/分.透析4小时.透析器及浦壶内适析 终了时几乎无凝血,在这种情况下,给与E一55101小时 后血小板的凝集受到明显抑制,持续到适析终了,血浆 TXBz浓度亦有明显变化.血浆E一5510浓度1小时后 达到高峰.此后逐渐下降.无出血及其它合并症及副作 用,血小板及白细胞无变化.ACT轻度延长.APTT时 间不变. 对人进行的血疆透析试验,肝索减量.或根据病倒 只用E-5510可进行4小时的血液透析,目前正进行着 血液透析体外循环回路内的抗血栓及预防TIA发作 的临床试验0. 随着血疆透析中红细胞生成索的应用及贫血的改 善,体外循环回路内容易形成血桂.今后人工脏器将被 长时间应用,特别是体内埋植,为了维持其机能必须开 发使用优良抗血栓性材料的人工脏器.为了预防人工 脏器血栓的形成,必须开发13服使用简单,速效,作用 时间长,有特异性抗血小板机能,抗凝血酶作用,有抗 x丑作用以及出血倾向及其它副作用少的药物. 参考文棘 [1]JoachimSehrader}肾t适析35(5){143. 1993 [2]小熊兴.AnnualReview血液高中史等 编中央躔学社东京1990,i66一i78 [3]长褶信治他t集中治疗5:139,1993 [4]盒森直明他:肾t透析28:965.1990 [5l西山敏朗他人工脏器2O8,1991 [6]拾尾武文他:肾t透析35(8):155.1993 [7]田中国义他t人工脏器16:522.1987 [8]岩根太朗他:肾艺透析(别册):49,1990 [9]秋泽忠男:肾t适析35(5):149.1993 [10]秋叶隆他r人工脏器20:1314,1991 [11]松井泽明他:人工脏器l2:71.1983 [12]枪井泽明他人工脏器i3:717.1984 [13]关口孝他t人工脏器15:1293,1986 [14]小林快三他t新药t临床28t1032.1979 [15]石桥光义他t人工脏器15:946.1986 [16]池田康夫:日本临床50:366.1992 [17]TeraokaS,etal;TrammAmSocArtifIn- ternOrgans36{212.1990 水杨酸钠的副作用 由于静脉注射镇痛,解热剂一水杨酸钠导致患者 死亡的事故连续发生,对该药效用的重新评价工作最 近结束.结论是.对水杨酸钠的使用也要考虑到副作 用的问题,值得注意. 该药于1954年被日本厚生省认可.广泛地应用 于神经痛和风湿痛的镇痛,解热.1978年日本厚生省 曾提出它有可能引起患者休克.在使用上应予注意的 警告.但在此之后的1981年就发生了一名66岁男性 为治疗感冒.静脉注射水杨酸钠而休克死亡的事故. 1986年和1993年又分别出现一名65岁男性及一名 48岁女性因此死亡的事故.1985及1991年有两名感 冒患者注射水杨酸钠出现休克.经抢救后治血.有关 水杨酸钠效果和安全性的再评价工作仍在继续.同时 还将对用法,用量,效能,效果等进行适当地改定. 《朝日新闻}1993年7月21日 潘玖潘玮译迟宁校