伏立康唑原料药车间工艺设计毕业设计说明书（已处理）

伏立康唑原料药车间工艺毕业设计说明书（已处理） 伏立康唑原料药车间工艺设计毕业设计说明书 伏立康唑原料药车间工艺设计 目 录 摘 要 I Abstract II 第一章 产品概述 2 1.1 产品名称及分子式、分子结构 2 1.2产品药理作用及适应症 2 1.3 药代动力学 2 第二章 工艺流程概述 2 2.1生产工艺流程框图 2 2.2 RIN-1的合成 2 2.3 RIN-2的合成 2 2.4伏立康唑的合成 2 2.5成品伏立康唑(RIN)质量 2 第三章 物料衡算 2 3.1计算与原则 2 3.2还原(氢解脱氯)的物料衡算 2 3.3 成盐的物料衡算 2 3.4游离的物料衡算 2 第四章 能量衡算 2 4.1 计算方法与原则 2 4.2热量衡算基础数据的计算和查取 2 4.3 还原工段物料衡算 2 4.4 成盐工段能量衡算 2 4.5 拆分工段物料衡算 2 第五章 设备选型 2 5.1 选型方法和原理 2 5.2 部分标准设备的选型 2 第六章 车间布置形式 2 6.1车间布置的方法与原理 2 6.2厂房布置 2 6.3车间设备布置 2 第7章 劳动安全 2 7.1一般生产区安全 2 7.2车间药物安全 2 7.3车间安全 2 第八章 三废防治及综合应用 2 8.1三废论 2 8.2三废处理 2 第九章 管道布置设计 2 9.1管道设计的基础资料 2 9.2 管道设计的基本要求 2 第十章 劳动保障与安全生产 2 10.1 车间安全生产守则 2 10.2 环境卫生 2 10.3 生产装置安全操作要则 2 小 结 2 致 谢 错误!未定义书签。 参考文献 2 摘 要 伏立康唑是一种光谱三唑类广谱类抗真菌药。其适应症有:治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌和镰刀菌引起的严重感染。伏立康唑主要用于免疫缺陷患者进行性的、可威胁生命的感染。 本设计中,伏立康唑由氢解脱氯、手型拆分、游离再经回收、干燥、精制得到。设计包括:产品概述、工艺流程设计、物料衡算、热量衡算、设备计算与选型、典型设备设计、车间布置设计、劳动保护、“三废”处理及其综合利用与工程经济。 设计利用办公软件Microsoft Word进行了物料衡算、热量衡算、设备选型与计算,同时利用AutoCAD软件绘制了带控制点的工艺流程图,车间平立面布置图,局部配管图,非典型设备图。 关键词:伏立康唑;抗真菌药;工艺设计 Abstract Voriconazole is a broad-spectrum triazole antifungal spectrum. The indications are: treatment of invasive aspergillosis. Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections including C. krusei. Treatment of the foot bacteria and actinomycetes serious infections caused by Fusarium. Voriconazole is mainly used for immunocompromised patients progressive, life-threatening infections. In this design, voriconazole by the liberation of hydrogen chloride, hand-type split, free and then recycled, dried, refined get. Design includes: Overview, process design, material balance, heat balance, calculation and selection of equipment, the typical equipment design, plant layout design, labor protection, "three wastes" treatment and its utilization and engineering economics. Designed to use office software Microsoft Word were material balance, heat balance, equipment selection and calculation, while taking advantage of AutoCAD software to draw a flow chart with control points, workshops and facade layout, local piping diagram, atypical equipment Figure. Keywords: Voriconazole; antifungals; process design第一章 产品概 述 1.1 产品名称及分子式、分子结构 通用名:威凡,匹纳普,莱立康 化学名:2R,3S-2-2,4-二氟苯基-3-5-氟嘧啶-4-基-1-1H-1,2,4-三唑-1-基-2-丁醇 英文名:Voriconazole Powder for Solution for Infusion 化学结构: 分子式:C16H14F3N5O分子量:349 1.2产品药理作用及适应症 1.2.1 产品药理作用 伏立康唑是第三代合成的三唑类广谱抗真菌药,为氟康唑衍生物,具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点,尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好。可静脉注射或口服,口服具有良好的生物利用度,适于胃肠道功能正常的病人,特别是肾功能衰竭、不宜采用静脉注射用的溶剂??环糊精的病人。 1.2.2 产品试用症 侵入性曲霉菌病,对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病感染(包括克鲁斯念珠菌)以及由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染。主要用于进行性、有致命危险的免疫损害患者。 1.2.3 不良反应 总体情况:在治疗试验中最为常见的不良事件为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的,导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。 1.3 药代动力学 一般药代动力学特点分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤的患者研究发现,每日2 次口服伏立康唑,每次200mg 或300mg,共14 天,其药代动力学特点(包括吸收快,吸收稳定,体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有可饱和性,所以其药代动力学呈非线性,暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2 次,每次200mg 增加到每日2 次,每次300mg时,估计暴露量(AUCτ)平均增加2.5 倍。当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后,24 小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量,仅为每日2 次, 多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6 天时达到稳态。吸收:口服本品吸收迅速而完全,给药后1-2 小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药,且与高脂肪餐同时服用时,伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。胃液pH 值改变对本品吸收无影响。分布:稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6 l/kg,提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中,对8 名患者的脑脊液进行了检测,所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。代谢:体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450 同工 酶,CYP2C19,CYP2C9 和CYP3A4代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体内研究表明CYP2C19 在本品的代谢中有重要作用,这种酶具有基因多态性,例如:15-2的亚洲人属于弱代谢者,而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明:弱代谢者的药物暴露量(AUCτ)平均比纯合子强代谢者的暴露量高4 倍,杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2 倍。伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物,在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱,对伏立康唑的药理作用无显著影响。排泄:伏立康唑主要通过肝脏代谢,仅有少于2%的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后,多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性(94%)在给药(静脉滴注或口服)后96 小时内经尿排出。伏立康唑的终末半减期与剂量有关。口服200mg 后终末半减期约为6 小时。由于其非线性药代动力学特点,终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除 第二章 工艺流程概述 2.1生产工艺流程框图 详见附录一。 2.2 RIN-1的合成 2.2.1 RIN-1合成的化学反应式及操作过程 2.2.2 RIN-1合成的操作过程 操作过程:将1000L甲醇、100Kg RIN-0加入到反应釜X-00中,搅拌溶解;依次加入乙酸钠、质量分数为5%的Pd/C 6.5Kg;抽真空将釜内的空气用氮气置换三次,通入氢气约L保持压强为103KPa,常温下反应3h。反应完毕,打开排空阀,压入氮 气将釜内氢气排空,打开底部出料口开关,将反应液放至中转罐,釜内残余物体用甲醇冲洗,合并液体至中转灌,转移至反应釜X-019中,将反应釜X-019底端出料口与离心机SWS600连接进行离心操作;固体回收处理,离心液储存于中转灌X-026中,将中转灌X-026中的离心液压回反应釜X-019,减压蒸馏,溶剂回收,残余固体加入二氯甲烷和水溶解,搅拌0.5h,控制温度滴加40% NaOH溶液,调解pH至10.5-11.5,静置分液,有机层储存于中转灌X-026,水层用二氯甲烷萃取,水层弃去进行污水处理,合并有机层。有机层压入反应釜X-019,水洗,保留有机层,在X-19中减压蒸干有机层,溶剂回收,固体加入异丙醇打浆,搅拌2h,离心,离心液回收处理,固体40-50?下常压干燥得目标产物RIN-1。RIN-1,类白色固体,熔点 124~128?,收率:60-70%。 2.2.3工艺流程图 2.3 RIN-2的合成 2.3.1手性拆分的化学方程式 2.3.2 RIN-2合成的操作过程 将RIN-1、丙酮加入至反应釜X-019中,搅拌溶解,加入R---樟脑-10-磺酸,继续搅拌,再加入甲醇,加热回流溶解,冷冻水冷却控制温度在18-22?搅拌6h,将混合物抽入SSW600离心,离心液回收处理,固体在40-50?下常压干燥得类白色固体RIN-2,收率35-45%,熔点:185.5-189.5?。 2.3.3工艺流程框 2.4伏立康唑的合成 2.4.1化学方程式 2.4.2操作过程 依次将纯化水、二氯甲烷、RIN-2加入至反应釜X-21中,搅拌,从储液罐中滴加40%的NaOH溶液,调pH至10.5~11.5,停止搅拌,静置分液,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,水层弃去。有机层用纯化水洗涤,水层弃去,有机层用无水硫酸钠干燥,离心,固体收集处理,离心液减压蒸馏得白色固体,固体用异丙醇溶解,通过管道压入洁净区,冷却降温至0?,搅拌2h,离心,液体回收,固体在40-50?下真空干燥12h,粉碎过80目筛,取样送检,检测合格后,进行外包装得成品伏立康唑(RIN)。收率:89.2%。 2.4.3工艺流程框图 2.5成品伏立康唑(RIN)质量标准 包装:5Kg/桶含量:?98.5% 熔点:129-132摄氏度旋光度:-55.0?~-60? 黑点?7个/20g;255nm有最大吸收; 单杂?0.5%,总杂?1.0%;光学异构体?0.5%; 干燥失重?0.5%;含氟 14.7%~17.9% 硫酸盐?0.02%氯化物?0.002%重金属?0.1% 第三章 物料衡算 3.1计算方法与原则 3.1.1物料衡算的目的 生产工艺流程框图只是定性地表示,在由原料转变成最终产品的过程中,要经过哪些过程及设备,在图中一般以椭园框表示化工过程及设备,用线条表示物料管线及公用系统管线,用方框表示物料。这种框图只有定性的概念,没有定量的概念,只有经过车间物料衡算,才能得出进入与离开每一过程或设备的各种物料数量、组分,以及各组分的比例,这就是进行物料衡算的目的。车间物料衡算的结果是车间能量衡算、设备选型、确定原材料消耗定额、进行化工管路设计等各种设计项目的依据。对于已经投产的生产车间,通过物料衡算可以寻找出生产中的薄弱环节,为改进生产、完善管理提供可靠的依据,并可以作为检查原料利用率及三废处理完善程度的一种手段。 3.1.2物料衡算的依据 在进行车间物料衡算前,首先要确定生产工艺流程示意框图,此图限定了车间物料衡算的范围,以指导设计计算既不遗漏,也不重复。其次要收集必需的数据、资料,如各种物料的名称、组成及含量;各种物料之间的配比,主、副反应方程式、主要原料的转化率、总收率及各部收率等。本设计中物料衡算部分中的物料组成、含量及投料比主要取自专利文献有关盐酸丙怕他莫的合成工艺。 3.1.3物料衡算基准 本设计中的化工过程均属间歇操作过程,其计算基准是将车间所处理的各种物料量折算成以天数计的平均值,从起始原料的投入到最终成品的产出,按天数平均值计将恒定不变。由设计任务规定的产品年产量及年工作日,计算出产品的平均日产量,日产量确定后,再根据总收率可以折算出起始原料的日投料量,以此为基础就完成车间物料衡算。 本设计中,伏立康唑成品的含量为:99.5% 3.1.4假设工艺参数 第一步还原收率 ,第二步收率第三步游离收率,总收率为77.1% 3.1.5伏立康唑合成所用原料及中间体物性参数 表 3-1 原料及中间物性参数表 分子量 g/mol RIN-0 420 RIN-1 349 RIN-2 581 RIN 349 1885 无水99%) 142 异丙醇(98%) 60 丙酮(99%) 58 R---樟脑-10-磺酸(99.5%) 232 甲醇(98%) 32 NaOH(40%) 40 乙酸钠 82 密度g/0.79132.68 0.814421.330.78 0.785 40% 1.431.52 3.2还原(氢解脱氯)的物料衡算 3.2.1反应方程式 3.2.2 衡算过程(收率65%) 进料量 RIN-0的每日纯品投料量 1060.941? 99.5%RIN-0的实际每日投料量 1066.273? 其中杂质量99.5%RIN-0实际投料量-RIN-0每日纯品投料量 1066.273-1060.941 5.332? 甲醇用量 甲醇 对应26.5?RIN-0 0.7913134 106.03? 甲醇:RIN-0配比106.03:26.54.00:1 甲醇用量RIN-0实际投料量配比 1066.2734.00 4265.092? 98%甲醇用量4352.135? 其中杂质量98%甲醇用量-甲醇用量 4352.135-4265.092 87.043? 98%甲醇:RIN-04352.135:1066.2734.082:1 98%甲醇的日投料体积V 5343.846L 乙酸钠用量 乙酸钠用量16?(对应26.5?RIN-0) 乙酸钠:RIN-0(配比)16:26.50.6038:1 乙酸钠用量RIN-0实际投料量配比 1066.2730.6038 643.816? 99.5%乙酸钠用量 647.051? 其中杂质量99.5%乙酸钠用量-乙酸钠用量 647.051-643.816 3.235? 99.5%乙酸钠:RIN-0647.051:1066.2730.6069:1 pd/c用量 5%pd/c用量3.34?(26.5?RIN-0) 5%pd/c:RIN-03.34:26.50.126:1 5%pd/c用量RIN-O实际每日投料量配比 (相对于1003.573?RIN-0)1066.2730.126134.350? 甲醇(冲洗)用量 甲醇用量(对应于26.5?RIN-0) 0.791330 23.739? 23.74? 甲醇:RIN-0配比23.74:26.50.8958:1 甲醇用量RIN-0每日实际投料量配比 (1003.573?RIN-0) 1066.2730.8958 955.167? 98%的甲醇用量 974.660? 其中杂质量98%的甲醇用量-甲醇用量 974.660-955.167 19.493? 98%甲醇用量:RIN-0974.660:1066.2730.914:1 98%甲醇每日投料体积V 1196.754L 二氯甲烷用量 二氯甲烷用量 1.335 202.92? 二氯甲烷:RIN-0配比202.92:26.57.657:1 二氯甲烷用量RIN-O每日实际投料量 (1003.573?RIN-0) 1066.2737.657 8164.452? 99%的二氯甲烷用量8246.922? 其中杂质量99%二氯甲烷用量-二氯甲烷用量 8246.922-8164.