第三十二章 胰岛素及口服降血糖药

第三十二章 胰岛素及口服降血糖药 第三十二章 胰岛素及口服降血糖药 第三十三章 影响其他代谢的药物 胰岛素及口服降血糖药INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS 糖尿病: 综合治疗原则:饮食疗法,药物治疗,体力锻炼。 胰岛素Insulin 来源:由β细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。由A、B链～为二硫键以共价键相连。65年我国首先合成牛胰岛素。多由猪、牛胰岛提取～也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得。 体内过程:口服无效。iH 正规胰岛素可iv～余不能。T1/2 9-10,～作用可持续数小时。为延长时间～用碱性蛋白与之结合～再用少量锌使之稳定～注射后?沉淀?缓慢释放吸收。为混悬剂～不能iv。 药理作用:调节血糖～促进合成代谢。 1.糖代:1,促进组织对糖的转运与摄取,2,加速糖元合成～抑制分解,3,加速糖的氧化,4,抑制糖元异生。 2.脂代:促进合成、贮存、转化～减少脂肪分解和酮体生成。 3.蛋代:促进蛋白质合成～抑制分解。 作用机制:胰岛素受体由2个α～两个β亚单位构成～为跨膜糖蛋白。α亚单位在膜外～含胰岛素结合部位。β亚单位跨膜～有3个结构域～N端在膜外～C端在膜内～为蛋白激酶结构域。胰岛素与受体结合后?激活β亚单位上酪氨酸激酶?酪氨酸残基磷酸化?胞内活性蛋白的磷酸化级联放大?生物效应。 临床应用:治疗糖尿病的唯一效佳药物～对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。1,胰岛素依赖型糖尿病～自身免疫性损伤所致。2,非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制及口服降糖药治疗效果不佳者。3,发生各种急性或严重并发症者～如酮症酸中毒、高渗性昏迷、胰岛切除后。4,合并重症感染～消耗性疾病～高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病。5,细胞内缺钾～心梗心律失常的防治。 不良反应:1,过敏:牛胰岛素发生率较高～可用猪、高纯度或人胰岛素代替。2,低血糖:极易发生的并发症～短效类多见～严重者可出现惊厥、意识模糊、昏迷以短效类多见。3,胰岛素抵抗,耐受性,～无酸中毒及其内分泌疾病引起继发性尿糖情况下～胰岛素用量超过200μ者。原因复杂:?血中抗胰岛素物质?～血中大量游离脂肪酸～皮质素?～酮体妨碍了组织对GS的摄取和利用。?抗胰岛素受体抗体,ALRA,。?受体数量变化,受体下调,。?靶C膜上GS转运系统失灵。4,注射部位皮下脂肪萎缩或增生:与局部吸收不规则有关～更换注射部位。 赖氨酸脯氨酸胰岛素Insulin Lysine Proline 通过重组DNA技术合成类似物。将氨基酸顺序颠倒～将原β键中28位脯氨酸变为赖氨酸～29位赖氨酸变为脯氨酸。具有明显的胰岛素类似物生物效应。为速效类制剂～作用同胰岛素。随时调整剂量。防低血糖反应。 口服降血糖药Oral Hypoglycemic Drugs 磺脲类:根据发展分为第一代～第二代,强数十倍,。双胍类。α-葡萄糖苷 1 酶抑制药。胰岛素增敏药。餐时血糖调节药。 磺脲类: 本类药物作用和不良反应基本相似～但作用强度和作用时间不同。 药理作用和作用机制 胰岛βC上有磺脲受体。D+R?DR?阻滞ATP敏感钾通过～阻止钾外流?膜去极化?钙通道开放?钙内流??触发胞吐作用～?胰岛素释放。 1.降血糖作用:对正常人及胰岛功能尚未完全丧失者均有效。1,刺激胰岛βC释放胰岛素,2,?肝脏对胰岛素的水解速度,3,增敏胰岛对葡萄糖的刺激反应,4,胰高血糖素分泌,5,?靶C对胰岛素的敏感性,6,?胰岛素受体数目和亲和力。 2.抗利尿作用:格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌～对尿崩症有效。 临床应用: 非胰岛素依赖型糖尿病且饮食控制无效的轻、中型病例。不宜用于依赖型。 不良反应: 1.低血糖:长效者多见～注射GS。肝、肾功能不全和老年患者～不用氯磺丙脲。 2.消化系统:胆汁淤滞性黄疸。肝损、少数、定期检查。 3.造血系统:WBC?多见～定期复查。 4.皮肤损害:过敏性皮炎等。 5.CNS:氯磺丙脲大剂量时～精神错乱～嗜睡～共济失调等。 双胍类 二甲双胍(甲福明) metformin、苯乙双胍(苯乙福明) phenformin。 机制:1)糖元异生。2)?肝内葡萄糖的生成。3)?组织对G.S的敏感性。4)组织对G.S的摄取。5)?肠道对GS的吸收。 临床应用:单独用于II型糖尿病、肥胖者～与磺脲类合用于对磺脲类疗效不满意者。对I型者～在胰岛素治疗过程中血糖明显不稳定者～可加用双胍类。 不良反应:1.胃肠道:有金属味、注意缓慢增加剂量～餐时服～发生率可?。2.过敏。3.乳酸血症:少见、严重。 α-葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖Acarbose、伏格列波糖、米格列醇。 作用:弱。在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶?延缓葡萄糖的生成及吸收。作为辅助用药。 应用:1,轻II型在饮食治疗基础上加用,2,采用磺脲类治疗～餐后高血糖控制不理想的II型者,3,胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。 胰岛素增敏药 罗格列酮rosiglitazone、吡格列酮pioglitazone、环格列酮 ciglitazone、恩格列酮englitazone。对II型及心血管并发症有较显著效果。 罗格列酮 Rosiglitazone 作用:?外周组织器官对胰岛素的敏感性。为细胞核过氧化物酶体增殖活化受体,PPARr,选择性激动药。药物与该受体结合后?激活胰岛素反应基因?调节基因活化:??胰岛素的敏感性,??肝脏葡萄糖生成,??肌肉～脂肪组织对葡萄糖的转运和摄取。 应用:用于有胰岛素抵抗者～II型患者～可与其他口服降糖药合用～6-12周产生最大效应。 2 不良反应:活动性肝病或转氨酶明显?者禁用～应经常监测肝功能。 餐时血糖调节药 瑞格列奈 Repaglinide 特点:快～15,起效～1h达峰值。T1/2 1h。餐前用药。 应用:II型～老年人～但18岁以下～75岁以上不用。 思考 1.胰岛素与口服降糖药作用机理的异同点有哪些, 2.肥胖发病机制。 参考文献 1.周宏灏主编.药理学,第一版,北京:科学出版社～2003 2.向继洲主编.药理学,第一版,北京:科学出版社～2002 3.杨世杰主编.药理学,第一版,北京:人民卫生出版社～2001 4.芮耀诚主编.现代药物学,第一版,北京:人民军医出版社～1999 5.叶维高主编.内科学,第五版,北京:人民卫生出版～2001 3 4