我国天然维生素E开发生产近况

我国天然维生素E开发生产近况 由于天然维生素E(VE)与合成的维生素E(VE)相比具有生物活性高，食用安全的特点，而天然维生素E(VE)将部分代替合成维生素E(VE)在医药，保健品，食品, 化妆品的应用成为近年倍受关注的热点产品。近年来，国内天然维生素E的研究发展较快，已有10余家企业生产天然维生素E浓缩液，总生产能力已超过1000吨，而且还有不少生产企业准备投入天然维生素E行业。以下对我国天然维生素E的制备工艺，国内天然维生素E的生产开发现状进行了分析，并且对我国天然维生素E发展提出了若干建议。 一( 我国天然维生素E的生产工艺 1( 天然维生素E浓缩液制备工艺 以植物油脂，油渣，脱臭馏出物为原料制备天然维生素E浓缩液可以采用萃取法，超临界萃取法，酯化法，酶法，皂化法，蒸馏法，硅胶吸附法及凝胶过滤法等，下列图表1给出了这些方法各自所具有的特点。在实际天然维生素E浓缩液制备过程中, 需要将这些方法组合应用，这样才能得到所要求的天然维生素E浓缩液产品。目前，工业制备天然维生素E浓缩液一般采用脱臭馏出物为原料,采用酯化——分子蒸馏法组合工艺，除得到天然维生素E浓缩液主产品外，还可以得到植物甾醇，脂酸酯等副产物, 被认为是工业制备天然维生素E较为理想的工艺。 采用上述工艺制备天然维生素E浓缩液实际上是d-α，d-β，d-γ，d-δ生育酚及 d-α，d-β，d-γ，d-δ三烯酚8种生育酚的混合物，根据制备天然维生素E浓缩液原料的差异，所得浓缩液组成差别较大，这样浓缩液的生物活性，抗氧性能亦相差较大。一般而言，所得浓缩液d-γ，d-δ生育酚含量较高。而d-α生育酚含量较低，抗氧性能较好。但生物活性较低，为了提高浓缩液生物活性，需要对浓缩液作进一步的加工。以大豆油脱臭馏出物为原料得天然维生素E浓缩液中各种不同形态生育酚含量为d-α生育酚12%，d-β生育酚1%，d-γ生育酚64%，d-δ生育酚23%，50%天然维生素E浓缩液生物活性仅为50IU/g。 图表1:各种不同天然维生素E浓缩液制备方法特点 --------------------------------------------------------------------------------- 化学方法: --------------------------------------------------------------------------------- 酯化法 一般以脱臭馏出物，油渣为原料采用低级醇进行酯化，该 预 法操作简单，工艺成熟，维生素E损失小，易于工业化生产。 酶化法 一般以油渣，脱臭馏出物为原料，加入酯化酶使其催化酯化， 处 该法操作简单，条件易于控制，天然维生素E基本无损失， 但要大量得到专一性很强的酯化酶比较困难。 理 皂化法 一般以油脂，油渣为原料，加入氢氧化钠进行皂化酶化，该 法工艺简单，操作容易，但维生素E损失严重。 过 溶剂萃取法 一般以油脂，油渣，脱臭馏出物为原料，采用低级醇或低级酮 为萃取剂，该法过程操作简单，设备投资小，维生素E基本无 损失。但萃取效率较低 程 超临界萃取法 一般以油脂，油渣，脱臭馏出物为原料，采用二氧化碳为萃取剂, 该法过程操作简单，维生素E损失小。分离效率较高，但设备投资 较大，适用于大规模生产。 --------------------------------------------------------------------------------- 物理方法: --------------------------------------------------------------------------------- 分 蒸馏法 对经酯化，溶剂萃取法处理过的原料进行分离，分离 效率较高，工艺成熟，易于工业化。 离 超临界萃取法 用于对天然维生素E浓缩液粗品进一步浓缩，采用二 浓 氧化碳为萃取剂，该法过程操作简单，维生素E损失 缩 小。分离效率较高，但设备投资较大，适用于大规 过 模生产。 程 硅胶吸附法 用于对天然维生素E浓缩液粗品进一步浓缩，分离效 率较高，但操作繁琐，工业化较困难。 凝胶过滤法 溶剂萃取法 用于对天然维生素E浓缩液粗品进一步浓缩，采用正 已烷为萃取剂，该法过程操作简单，维生素E损失小。 设备投资较小，但分离效率较低。 --------------------------------------------------------------------------------- 2( 高生物活性天然维生素E制备工艺 以天然维生素E浓缩液为原料制备高生物活性天然维生素E的关键是增加其中d-a生育酚的含量，将非d-a生育酚转化为d-a生育酚，图表2给出了以天然维生素E浓缩液为原料制备高生物活性天然维生素E各种工艺的特点，国外在此方面工艺比较成熟，但保密性较强，多受专利保护，国内在此方面工艺开发刚刚起步工业化尚有一定难度。我国自1995年已进行此方面的研究工作，已探索出一条适合我国国情的高生物活性天然VE制备工艺，所得VEd-a中生育酚的含量达95%以上，生物活性达1450Iu/g。 以天然VE浓缩液为原料制备高生物活性天然VE不同工艺路线的特点: 氯甲苯化—还原法:工艺过程较为复杂，对设备的腐蚀性较强，有一定的污染，非d-a生育酚的转化率尚可，产品质量一般，设备投资较小，属常压操作。 羟甲苯化—还原法:工艺过程较为简单，基本无污染，非d-a生育酚的转化率较高，产品质量较好，但设备投资较大，属高压操作。 胺甲基化—还原法:工艺过程较为复杂，基本无污染，胺类物质可以回收再利用，设备投资较小，属常压操作。该工艺还处于开发阶段。工业化有一定难度。 甲酰化—还原法:工艺过程较为简单，基本无污染，设备投资一般，非d-a生育酚的转化率较低，产品质量较差。 3、利用现代生物技术制备天然维生素E 通过富含维生素E的植物细胞的培养，获得天然维生素E，例如采用七叶树组织培养，然后通过适当分离纯化得到天然维生素E，它不受自然资源的限制，是规模获取天然维生素E的一条有效途径。目前这方面的研究工作刚刚起步，要投入工业化生产还有很多工作要做。 二、 我国天然维生素E生产与研究现状 近年来，我国天然维生素E的生产与研究发展较快，图表3中给出了国内天然维生素E的生产厂家，规模，采用技术及主要产品，由此可以看出，我国已形成规模生产天然维生素E浓缩液的能力，但在高活性天然维生素E方面尚不具有生产能力，天然维生素E的后续产品比较单一，我国近年天然维生素E的生产与研究方面进展主要表现为: 1、 我国已开发出具有自主知识产权的天然维生素E浓缩液生产技术，以脱臭馏出物为原料，经酯化，分子蒸馏(有时亦包含超临界萃取)，得天然维生素E浓缩液及植物甾醇，脂肪酸酯副产品，特别是分子蒸馏与超临界萃取在天然维生素E工业化中的成功应用，为我国天然维生素E浓缩技术工业化提供了保障。 2、 在高活性天然维生素E方面，虽然目前尚不具备生产能力，但在这方面的研究工作已经展开，实验室研究工作已取得相当进展，适合我国国情的高活性天然维生素E 制备工业化正在进行之中。 3、 在天然维生素E后续产品的开发方面，西南合成药厂和浙江新昌制药股份有限公司已开发出天然维生素E的药物制剂，北京天维康有限公司已开发出天然维生素E的保健产品，另外有一些天然维生素E的后续产品正在研究开发之中。 4、 在天然维生素E生产原料方面，为提高脱臭馏出物天然维生素E的含量，减少在植物油脂精炼过程天然维生素E的损失，对植物油脂精炼过程进行优化，这方面的研究工作亦在进行。 5、 采用现代生物技术获取天然维生素E的研究工作亦在进行之中。 三、 我国天然维生素E生产所面临的挑战与对策 1、 生产原料不足将严重制约我国天然维生素E行业的发展。我国每年实际生产精炼植物油500万吨，按生产每吨植物油副产5公斤脱臭馏出物中天然维生素E含量5% 计算，我国脱臭馏出物中天然维生素E的总资源仅120吨，另外有部分脱臭馏出物出口，同时有些油脂企业分布偏远，脱臭馏出物难于收集利用，实际可供利用脱臭馏出物天然维生素E的资源不足1000吨，目前国内已建成天然维生素E浓缩液的生产能力达到1550吨，另有些企业准备加入天然维生素E的生产行业，这样势必造成天然维生素E 的原料脱臭馏出物供应紧张。为此，我们可以进行以下几方面的工作。 图表3 我国天然维生素E主要生产厂家概况 ------------------------------------------------------------------------- 生产厂家 设计生产能力(t/a) 主要产品 ------------------------------------------------------------------------- 北京天维康有限责任公司 200 天然VE浓缩液、保健品 河北华泰堂有限责任公司 200 天然VE浓缩液 陕西天维生物制品有限公司 150 天然VE浓缩液 安徽科苑应用技术开发公司 100 天然VE浓缩液 南京天舒生物公司 100 天然VE浓缩液 武汉凯迪精细化工公司 100 天然VE浓缩液 山东广通叶绿素公司 100 天然VE浓缩液 江苏泰兴新光生物制品公司 100 天然VE浓缩液 西南合成制药厂 100 天然VE浓缩液、药物制剂 浙江新昌制药股份有限公司 200 天然VE浓缩液、药物制剂 宁波化工控股集团公司 100 天然VE浓缩液 浙江海正药业股份有限公司 100 天然VE浓缩液、药物制剂 ------------------------------------------------------------------------- (1) 对油脂加工企业的精炼工艺进行不断优化改进，减少在油脂精炼过程中VE 的损失，提高脱臭馏出物中维生素E的含量。 (2) 目前用于天然维生素E生产的原料，一般要求VE的含量在3%以上，而对于 VE含量较低的脱臭馏出物，油渣难于利用，开发适应原料粗糙的天然维生素E 的浓缩工艺，充分利用宝贵天然VE资源。 (3) 目前所采用的天然VE浓缩工艺的收率还较低，一般收率在70%左右，对该工艺可进行改进。 (4) 利用现代生物技术，开辟制备天然维生素E的新途径。 (5) 企业应当加强自律，避免盲目建厂，造成浪费。 2、 合成维生素E及硫辛酸的迅速发展将对天然维生素E造成强有力的冲击。近年国产合成天然VE得到较大的发展，合成维生素E的主要原料三甲基氢醌，异植物醇的国产化极大的降低合成VE的生产成本,目前合成VE的实际年生产能力已超过7000吨, 仅浙江新昌制药股份有限公司合成的年生产能力就达3500吨，合成VE与天然VE在价格上明显占有优势。另外VE的替代品硫辛酸的开发成功亦将对天然VE的市场造成冲击。对此，我们可以: (1) 改进现有天然VE浓缩工艺，提高收率，降低成本。 (2) 加速高活性天然VE的生产工艺研究，尽快实现工业化。 (3) 加快天然VE在医药、保健品、食品及化妆品方面的应用研究，提高天然VE 的附加值。 3、 加入WTO也将对我国天然VE行业造成影响。国际上天然VE总产量目前在5000 吨左右，主要天然VE的生产厂家包括美国ADM公司年生产能力为2400吨，Henkel公司年生产能力1800吨，日本的Eisai公司年生产能力1200吨，此外有些国际知名大公司亦准备投入天然维生素E行业，这样势必造成国际市场天然VE竞争加剧。我国天然VE的生产规模与生产技术与这些国际知名公司均有一定差异，为了我国天然VE行业健康发展，我们应当: (1) 尽量避免国内天然VE生产企业的无序竞争，加强彼此联合，形成整体。 (2) 利用国内天然VE的原料与地理优势，与国际知名天然VE生产企业建立合资企业，寻求共同发展。 (3) 加强天然VE的生产与应用技术的开发形成技术优势，在不断开发国内市场的同时，积极拓展国际市场。 天然维生素E是一种具有广阔市场前景的热门产品，我国天然VE工业近年得到较快发展，天然VE浓缩技术已日趋成熟，并形成相当生产规模，但在高生物活性天然VE生产技术与后续产品的研究开发上，与国外仍有较大差距。我国天然VE行业将面临原料供应紧张，合成VE与硫辛酸等替代品的市场冲击，国外天然VE生产企业的竞争的挑战, 通过不断技术创新与开发，我国天然VE工业必将得到更大的发展。 DSM公司点评维生素行业 VC看法:VC价格目前稳定，国内5大厂家在上海原料药展会上宣布停产检修，意图是提价。这已经成为近几年常用一个议价手段，也是国内VC企业话语权反映。提价另一个目是提高明年长单价定价基础。三季度末开始是新长单签约时间，2009年长单从不到10美元/kg签到12-13美元/kg，5大家希望能稳定或者提高这一价格基础。 国内目前有一些企业在寻求复产，但目前只有河南拓洋在国内有一定销售，规模很小。其他企业还没有产品销售，预计今年内不会对现有格局产生影响。VC投资规模、工艺门槛还是有一定壁垒，小企业很难去竞争，成本太高。 对VE看法:VE生产工艺比较复杂，有两个关键中间体，全部合成步骤一共有20多步。目前只有BASF、DSM、新和成、浙江医药掌握，这四家实际上控制了全球供应。去年四季度到今年一季度，下游去库存化导致需求减少，也引发价格下跌。二季度开始，经济逐步复苏，下游开始补库存，推动价格上涨。目前VE价格有180元/kg成交，进一步上涨空间有限。 国内有西南合成宣布复产VE，但是量据了解不大，不会对现有格局产生影响。 VE主要去向是饲料行业，全球畜牧产品生产恢复增长，对VE需求有提升，但从长期看，终端需求增长速度很慢。 对VA看法:VA与VE有一些共用中间体，两者价格也有一定比例关系。VE价格稳定前提下，VA价格不会有大波动。国内VA生产企业除了新合成、浙江医药，还有厦门金达威。新合成在VA方面有优势。金达威产品销售给中牧比较多，由于中牧参股金达威，因此价格上不容易提高。 对VB2看法:VB2价格也已经反弹，之前广济基本上控制了中国出口大部分，但是VB2工艺门槛不高，很多企业加入竞争，导致产能迅速放大，价格下跌。现在除广济外，宁夏启元、迪赛诺、山东新发都有VB2。广济在河南孟州建立新厂，成本可以再降低，湖北老厂可能停产。VB2价格再涨空间很小，因为企业之间还没有提价默契。 对泛酸钙看法:泛酸钙市场价格还是没有起色，主要原因是鑫富药业与山东新发竞争。鑫富还在扩产，最终可能有1万吨产能，可以满足全球需求。其他一些小厂也在生产，包括山东华晨等。这一产品近期没有太多涨价可能。 Vc、Ve 2007-2010.10间的价格走势图,同比大幅下降 现在VE的价格同比前三年是大幅下降的，原料、人工成本却是上升 合成VE中间体开发应用正逢时 ve是一种常用的药品兼营养保健品，在其他领域也有着重要的用途。商品ve可分为天然ve和合成ve两类，目前合成ve占全球总商品量的80,以上。ve已成为国际市场上用途广泛、产销量极大的主要维生素品种，同vc、va一起成为维生素系列的三大支柱产品。 世界合成ve的生产状况 世界合成ve的生产主要集中在西欧和日本。长期以来，世界ve市场基本被德国巴斯夫公司、瑞士罗氏公司、法国罗纳,普朗克公司和日本高砂香料公司所垄断。 我国由于没有完备的生产技术，合成ve中间体一直未能自行生产，而是主要依赖进口。由于ve产品成本高、产量较低、限制了在我国的广泛应用。因此，合成ve中间体的生产成为制约我国ve发展的“瓶颈”。 近年来，我国合成ve的两种关键的原料三甲基氢醌和异植物醇的生产技术取得了一定的突破，使合成ve得以迅速发展。但是由于合成ve市场需求较大，目前三甲基氢醌和异植物醇的技术、产量和规模远远不能满足规模生产ve的需求，因此加速发展合成ve的中间体三甲基氢醌和异植物醇，就成为我国合成ve产业发展的关键。 三甲基氢醌 三甲基氢醌又名2,3,5-三甲基对苯二酚，为白色针状结晶，纯品熔点在170?,172?之间，难溶于水，可溶于醇、酮等有机溶剂。工业化合成三甲基氢醌主要有1,2.4-三甲苯法、间甲酚法两种方法。其中间甲酚法具有工艺短、产品收率高、污染小等优点，是目前三甲基氢醌主要的合成工艺方法。 世界主要的三甲基氢醌生产公司有德国巴斯夫公司、瑞士罗氏公司、日本chuo kaseihin公司等，总生产能力约为1.8万吨/年。德国巴斯夫和瑞士罗氏两公司的产品除供应本部使用外，还有一定量的商品供应市场，目前世界市场上的三甲基氢醌主要是上述两个公司的产品。 近年来，国内的浙江化工研究院等企业成功开发了间甲酚法合成三甲基氢醌技术，推动 了我国三甲基氢醌生产。目前主要的生产厂家有:浙江新昌化工厂、成都六菱化工厂、台州市精细化工有限公司等，总生产能力约为2000吨/年。 异植物醇 异植物醇是由4个异戊二烯分子首尾相接而构成的双萜类的二十碳不饱和烯叔醇。纯净的异植物醇为无色油状液体，可燃烧，不溶于水，易溶于醇、酮等有机溶剂。异植物醇可以由化学法合成或者以天然原料来合成，主要化学合成法有罗氏法、异丁烯,甲醛法、异戊二烯,格氏试剂法等，天然原料则选用松节油等。 罗氏法由瑞士罗氏公司开发，我国目前采用的合成方法主要是自行开发的罗氏法，如我国西南化工研究院开发的生产工艺等。罗氏法生产的异植物醇和各种中间体，产品质量好，操作易控制，生产设备基本无腐蚀，目前世界上绝大多数异植物醇的生产装置采用该法生产。 异丁烯,甲醛法是由德国巴斯夫公司开发的，美国路迪亚公司、法国罗纳,普朗克公司、日本高砂香料公司曾采用该法建有装置。该法步骤少，但反应中大量的含氯有机废水处理困难，设备腐蚀严重，产品质量较差。 松节油法是由英国bba公司和美国壳牌化学公司开发的以α,蒎烯合成芳樟醇的生产工艺。另外，国外天然法合成异植物醇的方法还有采用从天然山苍子油中提取柠檬醛，利用柠檬醛与丙酮缩合制备异植物醇的方法。由于受到原料资源的限制，该法只能小规模生产。 上世纪80年代，世界ve需求快速增长导致异植物醇短缺，刺激了异植物醇的发展，国外在此时相继新建和扩建了许多装置。目前国外主要生产厂家有，瑞士罗氏公司、法国罗纳,普朗克公司、德国巴斯夫公司、德国赫司特公司、美国路迪亚公司、日本高砂香料公司等，总生产能力约为2.5万吨/年，产量约为1.9万吨/年。现多采用或改用罗氏法生产。 国内异植物醇研究开发与生产起步较晚，目前正处于发展阶段，近年来在研究与生产上取得了一定的突破。目前的主要生产厂家有:浙江新昌化工厂、重庆西南合成制药厂、上海第二制药厂等。总生产能力约为1500吨/年，而国内1999年异植物醇消耗量约为4000吨，产不足需十分严重。据悉，河南一家乡镇企业日前新建了一套数千吨级的生产装置，一定程度上缓解了供需矛盾，促进了我国合成ve的生产与发展。 合成ve的生产与发展依赖于中间体三甲基氢醌和异植物醇的生产与发展。近年来我国这两种产品的生产技术有了突破性的进展，有效促进了合成ve的发展，但是产量和规模还远远不能满足工业化的需求。 目前我国合成ve有医药工业、食品工业、日用化学工业的需求正在迅速增长，而且出口形势十分看好，发展前景光明。同时，我国三甲基氢醌和异植物醇的生产技术已趋于成熟，是我们大力发展合成ve及其原料极好的机遇。《中国化工报》2001.08.23 文/肖梅 新和成的VE、VA合成工艺路线 新和成(002001):维生素E及其衍生物合成进展 引言 维生素E(Vitamin E)是不同异构体生育酚总称。自然界存在α-、β-、γ-和δ-四种类型的生育酚，通常所说的维生素E是指α-生育酚。维生素E本身具有显著的抗氧化、消除体内游离基、预防癌症发生、提高机体免疫力等功能，是人类生命活动中不可缺少的维生素。但是由于维生素E苯环上带羟基，本身轻易被氧化，不再具有维生素E的生物活性，这给维生素E产品的制备、储存等带来许多不便。维生素E酯化修饰旨在将维生素E转化成其衍生物形态，可改善其稳定性、解决其水溶性差问、提高其表面活性等等。维生素E酯类衍生物在医药、化妆品、食品等领域的应用前景受到人们的日益关注，具有较高的研究价值和广阔的开发前景。 维生素E的合成 工业合成的维生素E基本上是非光学纯的混合物，其基本合成策略是以2,3,5-三甲基氢醌(TMHQ)和异植醇(IPL)为原料，通过吡喃环构筑合成的(见图1)。一些维生素E类似物也采用此合成策略。 除此之外，还有很多其它的合成策略，如利用Wittig反应合成维生素E类似物侧链，通过Grignard试剂连接母核与侧链合成维生素E等。 图1 维生素E的工业合成路线 从20世纪70年代末开始，维生素E的不对称合成得到了普遍重视，维生素E的不对称合成包括手性苯并吡喃环母核和手性侧链的合成。Chen等利用天然产物胡薄荷酮 R-(，)-pulegone的手性支链，将其与手性砌块联接出手性维生素E的侧链;Nozawa等用(，,,)-chroman-2-methanol为原料将酶促用于维生素E母核骨架不对称合成;Yoda等利用酞基脯氨酸的内醋化，经酸性水解、脱溴得苯并吡喃环母核骨架，ee值大于98%。 维生素E酯类衍生物的特点及应用 维生素E酯类衍生物是维生素E与一种羧酸或类似化合物发生酯化反应而得。一般这种羧酸或类似化合物有一定的药理作用，与维生素E反应后生成的酯类衍生物不但同时具有两者的生理、药理作用，而且能够消除羧酸本身可能具有的副作用。研究表明通过酯化反应可以有效地保护许多功能生物分子，非凡是对含有不饱和双键或芳香环的功能分子更有效。维生素E的酯衍生物在酸性或生理条件下可以缓慢水解释放出游离的维生素E分子，维生素E的生理活性并没有受到损害。 维生素E的酯类衍生物的化学稳定性、水溶性和表面活性得到提高，生理活性和药理功效得到增强，在医药、化妆品、食品及饲料等领域应用广泛。维生素E酯具有天然VE的抗氧化性质，维生素E乙酸酯、琥珀酸酯等临床上适用于治疗维生素E缺乏症、流产、不育症及更年期综合症，对抑制肿瘤细胞生长的作用非常明显，可治疗动脉硬化症、冠心病、高血压等病症。乔治等在介绍了维生素E及其酯的化合物在制备用于局部治疗粘膜疾病的药物中的应用。维生素E酯不但可用于预防和治疗白内障、溃疡病，还可用作美化皮肤化妆品和除臭剂的有效成分，而且是高活性的抗氧化剂、抗过敏和消炎剂及抗紫外线剂。维生素E的亚油酸酯、油酸酯、亚麻酸酯均可作为其中具有润湿作用的有效成分，从而达到防止皮肤老化的目的。维生素E的亚麻酸酯、磷酸酯、烟酸酯等可作为生发养发剂。维生素E的烟酸酯、乙酸酯、琥珀酸酯等可作口腔清洁剂。生育酚酯可用于防晒霜，如维生素E的山梨酸酯、异硬脂酸酯、蓖麻油酸酯等都具有吸收紫外线、保护皮肤的作用。 维生素E衍生物的合成 维生素E苯并二氢吡喃母环上的6位羟基是最理想的化学修饰点。维生素E衍生物的合成多数是在维生素E分子的6位羟基上连上相应的基团，再在相应的基团上进一步连接其它基团。 维生素E琥珀酸酯的合成 维生素E琥珀酸酯(TOS)是维生素E衍生物中研究最深人、应用最广泛的一种。早在1954年，Cawley等就发明了一种不使用催化剂合成生育酚琥珀酸酯的工艺(见图2):将生育酚与琥珀酸酐反应，经沉淀、过滤、洗涤、干燥、蒸馏、色谱纯化、重结晶即可得到尖状结晶生育酚琥珀酸单酯。Telsuya等发明了一种TOS的制取方法，用乙酸作溶剂，无水乙酸钠作催化剂，克服了反应混合物因酯化温度过高等因素而变黑的问题。Ikuo等发明的工艺则采用叔胺类有机碱作催化剂达到避免过高反应温度的问题，在低于40?的条件下进行反应，经过较短的时间(3,4h)即可完成酯化反应，反应产物基本上不着色。 图2 TOS的合成路线 相对于国外，我国起步较晚，基本是在海外学者的研究基础上，对反应物、反应条件、反应工艺等加以改进，也获得了不错的研究成果。赵亚平报道了以石油醚为反应介质，用叔胺(三乙胺、四甲基乙二胺)为催化剂合成天然生育酚琥珀酸单酯生产工艺，具有工艺简单、反应温度低，时间短、分离纯化简单等优点，比较适于工业化生产。杨亦文则报道了以天然α-生育酚和琥珀酸酐为原料，以三乙醇胺为催化剂，以高压反应釜为反应设备的生产工艺。孙登文等采用乙酸作溶剂、无水乙酸钾为催化剂，通过单因素实验和正交试验优化，生育酚的转化率达90%以上。 维生素E亚油酸酯的合成 维生素E亚油酸酯是研究较深入的一种维生素E衍生物，可用作肿瘤抑制剂，也可用于配制高档化妆品，对皮肤、头发具有营养、保湿、抗衰老等作用。Horie、Djerassi和Millis用维生素E与亚油酸经亚硫酰氯化制得的亚油酰氯进行反应，通过柱层析分离得到维生素E亚油酸酯，总收率78%(见图3)。 图3 维生素E亚油酸酯合成路线 国内张静和孔祥文以维生素E、亚油酸和亚硫酰氯为原料合成了维生素E亚油酸酯，改用硅胶(O.074,0.049mm)作吸附剂、石油醚(60,90?)作洗脱剂进行柱色谱分离纯化得纯品，总收率提高到90.5%。并且利用维生素E与三氯化铁生成蓝色络合物的现象，提出一种快速、简易的酯化终点控制方法。 维生素E糖苷的合成 1933年Helferich和Schmitz-Hillebrecht首次对α-生育酚低聚糖苷的制备进行了研究，主要生成β型的糖苷物质。1997年Lahmam和Thiem报道了用三氟化硼的乙醚溶液、四氟化锡成功地合成了一系列糖苷化合物，但锡盐是有毒催化剂且难以从产物中分离出来。随后Satoh和Miyamataka等用Helferich方法也对α-生育酚糖苷的制备做了一些研究，但产率都不算很高。 用以上方法制备一些单糖或二糖的α-生育酚糖苷通常伴有副产物的生成且存在着许多缺陷，药物、化学研究工作者就开始寻求其它的方法来合成。Chatterjee和Nuhn报道用无水FeCl3作催化剂合成α-生育酚糖苷，得到了较好的回收率(45%,50%)。2002年，Witkowski和Walejko报道了一个改进的α-生育酚糖苷合成方法，使用ZnCl2、FeCl3或SnCl4等不同的Lewis酸作为催化剂，在减压条件下反应合成了相应的α型和β型糖苷的混合物(见图4)。 图4 α-生育酚吡喃型葡萄糖苷的合成路线 其它维生素E衍生物的合成 金永大等利用环氧乙烷与维生素E进行开环聚合反应合成维生素E聚乙氧基衍生物，不但可以达到保护维生素E免受氧化破坏的目的，而且还可以赋予维生素E非离子表面活性剂功能。金永大等还在聚乙氧基维生素E的基础上，让聚乙氧基进一步与丙烯酸或甲基丙烯酸进行酯化反应制备了维生素E聚乙氧基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，使维生素E的亲水和亲脂性能得到显著改善。杜伯等以3种不同的路径分别合成了阿司匹林维生素E酯(见图5)，通过比较，确定以酰氯为酰化剂的合成方法产率较高，成本低，适合工业化生产。 图5 阿司匹林-维生素E酯的合成路线 展望 具有高活性和多种药理功能的维生素E衍生物在医药、日用化工及其它领域都具有相当高的应用价值。相对于国外，目前国内维生素E衍生物的合成研究还比较薄弱，今后研究的重点应是开发新的维生素E衍生物产品及合成工艺的优化、质量的提高以及通过揭示其构效关系系统来指导应用开发。