抗菌药物作用机制与细菌耐药性

抗菌药物作用机制与细菌耐药性 抗生素 陈国华 四川理工学院 化学与制药工程学院 研究抗菌药物作用机制 和细菌耐药性的目的 ? 指导临床和非临床的合理用药 ? 开发新的更为有效的药物 抗感染药物 一、定义:用于治疗病原性微生物(细菌/真菌/病毒/ 寄生虫等)引起的感染疾病的药物。 二、分类: 1、按病原性微生物 细 菌:β-内酰胺类、大环内酯类 真 菌:咪康唑、酮康唑 病 毒:阿昔洛韦 寄生虫:青蒿素、阿苯达唑 2、根据来源 天然: 微生物发酵 动植物提取 大蒜中大蒜素 黄连中的黄连素 海洋 鱼中的鱼素 人工合成: 半合成――阿莫西林等 全合成――氯霉素、喹诺酮 类 三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位 1、感染疾病、心脑血管疾病、消化 系统疾病是 影响人类健康的三大疾病 ? 城市情况:两管(心脑血管)、一瘤、 糖尿病 ?农村情况:消化、呼吸、传染病 2、感染疾病传播途径: 呼吸道传播(结核杆菌、流感病毒、 SARS) 消化道(污 染食物经口) 皮肤传播(皮肤损伤) 性传播(淋病奈瑟菌感染) 血液传播(乙肝、 爱滋病) 接触性传播(沙眼衣原体引起沙眼) 3、感染药物临床应用 术后预防 感染疾病治疗 基础疾病引发的合并感染 4、药物研发及市场份额 91―00年全球上市新药441个 其中抗感染药103个，占23%;心血管68个，占 15%;抗肿瘤及辅助药57个，占13%;神经、精神 系统54个;消化系统30个。 近年来有报道 估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。 我国化学药物制剂 销 售前10位的产品中，有6位是抗感染药物 青霉素G、先锋5号、阿莫西林、 氨苄 西林、罗红霉素、头孢氨苄 第十九章 抗生素 概述 1、定义:抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长 和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 2、特点:由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用 3、名称演变:抗生素――抗菌素――抗生素 60-70年 80年后 3、作用 抗 菌:真菌、细菌 抗肿瘤:博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫:巴龙霉素(氨 基糖甙类) 治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病:两性霉素B具有降胆固醇作用 他汀类 美伐他汀――桔青霉菌中产生 刺激植物生长:赤霉素 4、来源 微生物、动植物提取、人工合成 5、发展 40-50年代:微生物发酵得到 天然抗生素阶段 60年代:半合成抗生素阶段 70-80年代:半合成头孢类、大环内酯 类 90年代:三代口服及四代头孢类 1929年英国Fleminy 发现青霉素 未得到纯品 1941年英国Florey 提取得到青霉素纯品 1945年意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素 1955年英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C 1962年 半合成头孢菌素的诞生 70-80年代 头孢菌素的发展时期 80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢 6、分类 按抗生素的抗菌谱----适合临床用药 β-内酰胺抗生素 氨基糖甙类抗生素 按抗生素的化学结构 四环素类抗生素 大环内酯类抗生素 氯霉素类 7、抗生素的特点: ? ?选择性作用 一种抗生素只对一定种类的微生物 有作用，即抗菌谱。青霉素一般只对革兰氏阳性菌 有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们 的抗菌谱较窄。氯霉素、四环素等对多种细菌及某 些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。?选择性 毒力 抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力， 称为选择性毒力。通常抗生素可在极低浓度下有选 择地抑制或杀死微生物。选择性毒力是化学治疗的 基础。?耐药性 细菌在抗生素的作用下，大批敏感 菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代 谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。 8、抗生素抗菌途径 1、阻碍核酸的合成 ? 这类抗生素主要是通过抑制 DNA 或 RNA 的合成而抑制微生物细胞的正常生 长繁殖。 ? 如丝裂霉素通过与核酸上的碱基结合， 形成交叉连结的复合体以阻碍双链 DNA 的解链，影响 DNA 的复制。 ? 博莱霉素可切断 DNA 的核苷酸链，降低 DNA 分子量，干扰 DNA 的复制。 ? 利福霉素能与 RNA 合成酶结合，抑制 RNA 合成酶反应的起始过程。放线菌素 D 能阻止依赖于 DNA 的 RNA 合成。 2、干扰蛋白质合成 ? 能干扰蛋白质合成的抗生素种类较多，它们都能 通过抑制蛋白质生物合成来抑制微生物的生长， 而并非杀死微生物。 ? 不同的抗生素抑制蛋白质合成的机制不同，有的 作用于核糖体30S 亚基，有的则作用于50S 亚基， 以抑制其活性。 ? 吲哚霉素是色氨酸的类似物抑制氨基酸的活化; ? 氨基环醇类抗生素抑制蛋白质合成的起始; ? 四环素，封闭小亚基的氨酰位点抑制肽链的延伸; ? 嘌呤霉素使翻译提前终止。 3、影响细胞膜的功能 ? 某些抗生素，主要引起细胞膜损伤，导致细胞物质 泄漏。 ? 多粘菌素分子内含有极性基团和非极性部分，极性 基团与膜中磷脂起作用，而非极性部分则插入膜的 疏水区，在静电引力作用下，膜结构解体，菌体内 的重要成分如氨基酸、核苷酸和钾离子等漏出，造 成细菌细胞死亡。 ? 作用于真菌细胞膜的大部分是多烯类抗生素，如制 霉菌素、两性霉素等。它们主要与膜中的固醇类结 合，从而破坏膜的结构引起细胞内物质泄漏，现 出抗真菌作用。 4、抑制细胞壁的合成 ? 有些抗生素如青霉素、杆菌肽、环丝氨酸等能抑制 细胞壁肽聚糖的合成。 ? 细胞壁肽聚糖的 N-乙酰胞壁酸上的短肽链带有四个 氨基酸(即 L-丙氨酸-D- 谷氨酸-L-赖氨酸-D-丙氨酸) 的一条四肽链。而青霉素的内酰胺环结构与 D- 丙 氨酸末端结构很相似，从而能够占据 D- 丙氨酸的 位置与转肽酶结合，并将酶灭活，肽链彼此之间无 法连接，因而抑制了细胞壁的合成。 ? 多氧霉素( Polyoxin) 是一种效果很好的杀真菌剂， 其作用是阻碍细胞壁中几丁质的合成，因此对细胞 壁主要由纤维素组成的藻类就没有什么作用。 5、干扰细菌的能量代谢 ? 如抗霉素A、寡霉素等，是氧化磷酸化的 抑制剂。 8、作用机制 抑制细菌 细胞壁 β-内酰胺类 干扰蛋白质 合成 作用机制 干 扰核酸 的复制 氨基糖苷类/四环素类 作用细菌 细胞膜 多烯类、多粘菌素 利福霉素/博来霉素 9、生物合成 菌种筛选 培养基:生长必须物质――C源(淀粉/ 发酵 葡萄糖);N源(玉米饼等);无机盐 类 (S、P、Mg、Zn、K) 前体物质:定向合成某种结构抗生素 需无氧菌、搅拌、PH、t? 提纯 坐落成都的一家抗生素产生 企业， 生产6-APA、7-ACA 生产规模 占地600亩;投资13亿人民币 6-APA 生产 250吨/ 月，可 合成阿 莫西 林 250*1.7 倍 需 七 千 吨 玉 米 每 月 7-ACA生产 60吨/月----可合成阿莫西 林60*1.8倍 / 9、抗生素在农牧业方面的应用 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪 的病毒性肺炎。 饲料中加入少量金霉素、土霉素可 使幼猪、鸡等生长加快 在 动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素 产生细菌耐药性的主要原因 抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择 压力(selective pressure)，使那些原来只占 极小比例的耐药菌(10 -6 ~10 -9 ，自发突变频 率)，迅速繁殖。 动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体 传递耐药细菌的储蓄库。 五、细菌对抗生素耐药性的生物化学机理 ? ? ? ? ?1、耐药菌产生导致抗生素失效的酶 β ,内酰胺环的破裂导致β ,内酰胺类抗菌素的失效 乙酰化导致氯霉素的失效 磷酸化，腺苷酰化或N,乙酰化导致氨基环醇类抗生 素的失效 ?2、耐药菌改变对抗生素敏感的部位 ?3、耐药菌降低细胞透过抗生素的能力 ? 合成一种通透障碍物 ? 由于基因突变而影响通透系统的某一部分，使转运功 能丧失 ? 产生转运抗生素的拮抗系统 4、耐药性的遗传结构和传播 染色体、质粒 第一节 ?-内酰胺类抗生素 作用机制及细菌耐药性 β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有 β-内酰胺环基团的一类抗生素。包括青霉 素类、头孢菌素类、其基本结构前者为6氨基青霉烷酸(6-APA，后者为7-氨基头 孢烷酸(7-ACA)。 作用机制:主要是抑制细菌细 胞壁的生物合成。 一、β-内酰胺抗生素的结构特征 NH2 NH O ?指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 ?是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 CH2CH2COOH ?和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长。 ?因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学 性质不稳定易发生开环导致失活。 二、分类:经典结构药物 青霉素类(Penicillins) H RCH2CONH N O H S RCONH 头孢菌素(Cephalosporins) X H S 7 8 6 N1 5 2 4 3 A O COOH COOH X = H- or CH3COOCephalosporins 1、两者结构特征及性质比较 均含COOH，酸性、与碱可成盐 NH 均含内酰胺环，张力大、易水解 o 五元氢化噻唑环 H H 六元部分氢化噻嗪环 RCH2CONH X H S C6 氨基侧链R改变， RCONH 7 6 5 4C3 R改变， C7氨基侧链及 3 8N 1 N 2 A 活性不同 活性不同、药代不同 COOH O O S 抗菌谱窄 抗菌谱广 COOH X = H- or CH3COOCephalosporins 分类:非典型结构药物 碳青霉烯(Carbapenem) 6 7 O 青霉烯(Penem) S 4 5 3 1 2 N O 6 7 4 5 3 N1 2 氧青霉烷 (Oxypenam) O 亚胺培南(泰能) Carbapenem Penem 单环的β-内酰胺 (Monobactam) 3 4 2 6 7 O 5 4 3 1 N 2 O N 1 Oxypenam 克拉维酸 氨曲南 Monobactam O R C NH S N O O N O OH S H3 C N O OH SR H3 C N O R C O H N COOH X S N O O R C H N X O COOH R COOH COOH COOH CHCH2OH CH3 CH3 à ? é ? ? ? ? à ? é ? ? ? ? SCH2R βà ? ? ? ? ? ? à ? ? ? ? ? ? ?? ? ? ? ? 内酰 胺类 抗生 素的 基本 结构 特征 ? ?? ? ? ? ? ? N O O R C H N COOH R ? ?? ? ? ? ? ? N O O R C H N X COOH R ? ?? ? ? ? ? ? ? ? N O SO3H 三、青霉素及半合成青霉素 (一)青霉素G 1、来源:霉菌属的青霉菌发酵液中提 取 天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等 P264 其中PG的活性最高、产量最 高 H H 5 N 1 NH O 2、结构: CH2CONH 6 4 S 3 构型:2S，5R， 6R O 7 2 4 5 H 1 N S COOH H 6 H O O 2 OH 青霉素类结构组成 P261 四氢噻唑环 四氢噻唑环 酰胺侧链 H H H H 2CONH RCH2CONH RCH2 S S RCH2CONH RCH2CONH N N O O HH HH SS NN OO 6-酰胺侧链 COOH COOH 6-氨基青霉烷酸 6-氨基青霉烷酸 COOH COOH (6-aminopenicillanic acid) (6-aminopenicillanic acid) β-内酰 胺环 β-内酰胺环 3、命名: 4、Penicillins的性质 ?Penicillins类化合物母核由β-内酰胺 环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个 环的张力都比较大 ?Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭， 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻， 使β-内酰胺环破裂 NH O 4 5 S H N O 6 H O 2 OH H 1 H H S Penicillins理化性质 RCH2CONH N O 1)白色结晶、略溶于水 2)COOH，酸性:可成盐，溶于水，肌注静脉 PG-Na易吸潮; PG-K引起局部疼痛 3)稳定性:内酰胺，水解 水溶液，4?时，可保质4-5天 室温， 24h 粉针剂，有效期2年 临床用粉针剂，现用现配 COOH 4)对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解 P262 OH+ 青霉酸 NH H O S H ? -CO2 青霉噻唑酸 HgCl2 青霉醛 青霉胺 -CO -CO 2 O OH- or Enzyme O OH OH+ or Enzyme O NH S H O OH 2 H N Penicillonic Acid H N HH O OH OHHgCl2 O NH S H N HH O Penicilloic acid NH 2 NH HgC l 2 O Penilloaldehyde + CHO SH COOH Penicillamine Penilloic Acid OH 在胺(RNH2)、醇(ROH)的作 用下也发生水解 5)对稀酸不稳定，发生重排;P261 PH=4 青霉二酸 H+ -CO2 青霉醛 青 霉胺 S H N NH O H O H S H N O pH=4.0 O + S H N H H O 重排 OH HOOC N N H O OH H + OH O 对羰基亲核反 应 + CHO 分解 Penillic Acid NH2 NH O COOH SH Penilloaldehyde Penicillamine 6)对强酸不稳定，重排 PH=2 or HgCl2 P261 ? 青霉酸+青霉醛酸 H+ or HgCl2 青霉醛 + NH b O NH H O S H O OH N O NH S H N HH O OH O b CHO HOOC Penaldic Acd a H HOOC Penilloic Acid a β-环开裂,-CO2 O Penilloaldehyde -CO2 NH CHO β-内酰胺环对 水、光、热、酸、碱、酶、醇、 胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失 临床用药指导 为什么penicillin不可口服, 为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水 为何静脉输注需在1h左右 说明β-内酰胺环 的完整性与活性密切相关 O NH H O S H H N OH O 40―70年代，PG疗效确切，作用强 几十万单位/1天;疗程3-5天 O NH H O S H H N OH O 目前几百--几千万单位/1天，疗程7天左右 因细菌产生耐药性 7)聚合反应:在生产、储存中，内酰胺开 环，发生分子间成酰胺的聚合反应成高聚物 8)鉴别反应:羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反 应，用于鉴别(与NH2-0H/0H-;FeCl3) 5、用途:G+引起的局部或全身感染 优点:安全、价廉、疗效确切 缺点:代谢快 -------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 过 谱 -------广谱的青霉素 敏-------皮试 1)如何解决在体内作用时间短问 与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代 谢 与胺类的碱性物成难溶性盐―― . 普鲁卡因青霉素 COOH酯化 青霉素产生过敏原因: 外源性过敏源―― 原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子 内源性过敏源――生产、储存、使用中 β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物 青霉素在临床使用时，对某些病人 易引起过敏反应，严重时会导致死亡。 使用前应进行皮试 (二)半合成青霉素衍生物 耐酸的 半合成青霉素 耐青霉素酶的 半合成青霉素 半合成 青霉素 广谱的半合成 青霉素 1、耐酸青霉素结构特点: 天然青霉素V对酸稳定 因C6侧链含吸电子基团-O降低 侧链羰基上氧的电子 R 青霉素V -CHCO NH ? 密度，不能对内酰胺进攻。 ? R= HO- R= -CHCO NHR构型 R构型 阿莫西林 氨苄西林 2、耐酶青霉素结构特点及原理 ? ? ? ? 发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定 人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与 酶活性中心结合 又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转， 而降低分子与酶活性中心作用的适应性 加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用 C-6侧链含大基团,空 间位阻作用。 苯唑西林,氯唑西林等 (P265) 苯唑西林 (Oxacillin Sodium) 3、广谱青霉素结构特点 天然青霉素N结构(P264)侧链含NH2对G-作用增强的特 点 1)合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等 青霉素N R=HOOCCH (NH2)C3H6CO- 2)-NH2用COOH;SO3H替换， 得到羧苄和磺苄青霉素 3)侧链的NH2与取代的酸酰化， 得到哌拉西林等，抗菌谱更广 (三)半合成青霉素的合成 PG经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶 解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)， 青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶 H CH2CONH H 6 5 N 1 4 S H 3 NH 酶裂解 H 6 5 N 1 4 S 3 6-APA (6-氨基青霉烷酸) 6-APA是半合成青霉素的原料 O 7 2 COOH PG O 7 2 COOH 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合 (1)酰氯法 (2)酸酐法 H2N H O S H H N OH O (3)DCC法 6-APA 酰氯法 OH DCC法 HCl NH2 H O Cl 酸 酐法 O R' R NC N RCOOH O O OH NH2 H NH H O S H H N OH O R' R NH H O S H H N OH O O NH H O S H H N OH O O O 临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备 NH2 H O NH S H H N H O O OH COONa NH2 H O NH S H H N H O O ONa OH O N O O HN H O S H H N OH O ONa N O O HN H O S H H N ONa O CH3OH 半合成青霉素典型药物 ? 阿莫西林(Amoxicillin) ?链为对羟基苯甘氨酸， 有一个 手性碳原子， 临床用其右旋体，其构型为R-构型 共含4个手性C 阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应 OH NH2 H O NH S H H HN O OH H2N H O NH S H H N H O O OH OH O NH S H H N HH O HN H O NH O OH n OH H2N H O OH NH S H H N HH O HN H O OH O OH S H O OH H N H O 青霉素的构效关系 3位二甲基为 非活性基团 3个手性中心构 型是必须基团 NH O S H H O H N OH O R基的不同影响活 性、抗菌谱、稳定 性、肠道的吸收 6-位的-H被-OCH3取代 增加对β-内酰胺酶的稳定性 2位的羧基是保持活性 的必需基团，当羧基 被酯化后，可提高生 物利用度起到前药作用。 青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率 因其存在共同的抗原决定簇――青霉噻唑 基， 因而存在交叉过敏现象 青霉素类药物临床用青霉素皮试，青霉素 过敏， 其他青霉素类药物禁用 四、半合成头孢菌素 半合成 头孢菌素 天然头孢菌素C及头霉素C结构 两者疗效差、无临床疗效意义 但其对酸、酶比青霉素稳定(结构拼合原因) 与青霉素交叉过敏小 毒性小 头孢菌素C (Cephalosporin C) HOOC NH2 O H N OCH3 S N COOH O O NH2 头霉素C O (Cephamycin C) 头孢菌素 C的结构特点与稳定性 母核由β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。 四 元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小 环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电 子对共轭 比青霉素更稳定。 半合成头孢菌素结构改造部位 2 H 7 8 6 1 N 1 3 5 S RC HCO NH 4 3 4 CH2O CO CH3 O 2 COOH 1、影响抗菌谱;2、影响对酶的稳定 性(OCH3, 头霉素类);3、影响抗菌效力(S用O替换成 拉氧头孢);4、影响药 动学及药效学 半合成头孢菌素的特点 种类多:可变部位多 抗菌谱广:G+ G- 过敏反应小:药典无明确皮试要求 对酶稳定，疗效好:中、重度感染应用 多数药物可口服:一代、二代、三代均有 价格较贵:三代口服及拇 ? 交叉过敏低的原因 P272 半合成头孢菌素分类 第四代 第三代 第二代 第一代 3位含有带正电荷的季铵基团，增 加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌 活性。 对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品 种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。 对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用 较为优异。主要特点为:抗酶性能强，抗菌谱广。 对G-的β-内酰胺酶抵抗力较弱，较 易产生耐药性。 半合成头孢菌素合成方法 用化学方法:亚硝酰氯法或硅酯法;酶解法不适合 H H S 头孢菌素C NH2 N O CH2OAc COOH 氢化催化 H NH2 H S 7-ACA 7-ACA及7-ADCA PG 合成 N O CH3 是合成半合成头孢 菌素的重要原料 7-ADCA COOH 去乙酰氧基头孢霉烷酸 典型药物:头孢氨苄(Cefalexin) P273 DIANXING H CONH H NH2 ? H 结 构: S N O COOH CH3 构型:6R，7R;7位侧链为R构型 作用:一 代头孢，G+;口服效果好 意义:C-3位取代基的改变，得到好的药物 典型药物:头孢噻肟 (Cefotaxime Sodium) 结构 甲氧肟基对β -内酰胺 酶有高 度的稳定作用 N N O H2N S O H N H H S N O O 2-氨基 噻唑基团可以增加药物与 细菌青霉素结合蛋白的亲和力 O O ONa 作用:属三代头孢，对G-敏感;对酶稳定 S O N C N OCH3 C C-7侧链 H2N 顺式OCH3，增加了对酶的稳定性 2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高 故耐酶、广谱 顺式活性, 反式40-100倍，光照构型转换， 故注射时应避光、快速滴注 拉氧头孢(Latamoxef) 5位S被O置换成氧头孢烯类，属非天然的 β-内酰胺类抗生素， 为全合成开辟的新路， 如拉氧头孢P279作用同三代头孢。 结构 H COOH H N OCH3 O N O HO O N O OH N S N N β -内酰胺酶稳定，血药浓度也比较高而持久 五、β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因 ? 产生β-内酰胺酶，灭活β-内酰胺类抗生素 改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入 ? 菌体发挥抗菌作用 改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低 抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用 ? ? 流出泵机制:将菌体内抗生素泵出而产生耐药 β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因 8%因靶蛋白亲和力改变 12%因外膜通透 障碍 80%因产β-内酰胺酶 文献:中国临床药理学杂志. 1998;14(1):53 三、克服细菌对β-内酰胺抗生素 产生耐药性的对策 ? 一个好的β-内酰胺类抗生素，能够有效地抑制 粘肽的合成，则必须具备以下三个条件:? ? 1)有好的渗透性,使药物能达到作用部位; ? 2)对β-内酰胺酶稳定，使β-内酰胺环不被酶解; ? ? 3)对靶酶，即对青霉素结合蛋白有高的亲和力， 从而抑制PBPs的酶活力,使细菌生长抑制或死 亡。 β-内酰胺酶抑制剂的发展 1、早在20世纪40年代中期,已清楚地了解 到抑制β-内酰胺酶能增强青霉素G的效力。 抑制β-内酰胺酶的早期工作,包括抗β-内 酰胺酶血清应用可能性的研究,以及各种 可能成为β-内酰胺酶抑制剂的有机化合 物的筛选。在这些化合物中,某些化合物 显示了较弱的抑制活性,没有一个有希望 可用于临床。 β-内酰胺酶抑制剂的发展 2、20世纪60年代随着半合成青霉素的出现,发现 某些青霉素(如甲氧西林、乙氧萘青霉素和异 恶唑类青霉素)有这种酶抑制剂的作用,又重新 唤起了人们对β-内酰胺酶抑制剂的兴趣,并开始 研究结合其它青霉素使用时的协同作用。但由 于半合成青霉素作为β-内酰胺酶抑制剂有着很 大的局限性而没能应用于临床。尽管如此,这些 药物在临床上的潜在效果是清楚的。 β-内酰胺酶抑制剂的发展 3、 20世纪70年代初,开始从微生物中筛选β-内酰胺酶 抑制剂的研究,使这一研究领域出现了转机。抑制 β-内酰胺酶的作用首次在一株橄榄色链霉菌中被检 测到,这种作用是由β-内酰胺族化合物产生的,这些 化合物被称为橄榄酸。某些产生β-内酰胺酶的致病 菌,包括肺炎克雷伯氏菌和金葡菌,在橄榄酸存在时, 由于它抑制了β-内酰胺酶,使这些致病菌对氨苄青 霉素和羟氨苄青霉素变得敏感。但在另一些病原菌 中,橄榄酸的作用则很小,这是因为它穿透细菌细胞 壁或细胞膜的能力较差,且其在体内代谢很快,最终 没能用于临床。 β-内酰胺酶抑制剂的发展 4、虽然橄榄酸是一种β-内酰胺酶抑制剂,但在临 床上无应用价值。尽管如此,对微生物的筛选 工作仍在不断开展。终于在1976年从棒状链霉 菌的代谢产物中分离得到了具有强β-内酰胺酶 抑制作用的化合物,定名为克拉维酸(或称棒酸), 它没有橄榄酸的缺点。 克拉维酸钾/棒酸(Clavulanic Acid) 结构 H O 5 N O 4 3 OH 乙烯基醚结构的存在使 β-内酰胺环更不稳定 H O OH N 1 O 构型:2R;5R;3Z式;和异?唑环并合 OH O 性质:易吸潮、不稳定、分解变色 作用:与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用; 本身无抗菌活性。 是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂 2 COOK 组成奥格门汀 的两种化合物的结构 O N O H CO2H HO OH HCOCHN H2N O N S CH3 CH3 COOH 棒酸 羟氨苄青霉素 组成替门汀的两种化合物的结构 O N O H CO2H OH S HCOCHN NaOOC O N S CH3 CH3 COOH 棒酸 羧噻吩青霉素 β-内酰胺酶抑制剂的发展 5、 1978年Englikh等报道了青霉烷酸及其 砜类的β-内酰胺酶抑制剂。其中青霉烷 砜(舒巴克坦)就是一个很好的β-内酰胺酶 抑制剂。它本身不具抗菌活性,但它在较 低的浓度时,对?、?、?和?型酶都具 有很强的不可逆抑制作用,它与多种β-内 酰胺类抗生素联合使用能产生明显的协 同作用,从而对大部分耐药菌的最低抑菌 浓度降至这些抗生素的敏感范围内。 β-内酰胺酶抑制剂的发展 5、克拉维酸是第一个被应于临床的β-内酰 胺酶抑制剂,它具有氧杂青霉烯的化学结 构,它本身所具有的抗菌活性很弱,但它与 羟氨苄青霉素组成的复合剂奥格门汀、 与羧噻吩青霉素组成的复合剂替门汀 (timentin)都具有很好的协同作用。 β-内酰胺酶抑制剂的发展 6、优立新(unaysn)是氨苄青霉素与青霉烷 砜的复合剂, 舒普深(sulperazon)是头 孢呱酮与青霉烷砜组成的复合剂,这两个 品种已经上市 。 β-内酰胺酶抑制剂 O O O 舒巴坦(Sulbactam) (青霉烷砜) 口服吸收差 O O H S S 3 H O 6 O 5 7 H 4 1 N 2 OH N COONa O H O S N N N 他唑巴坦(Tazobactam) 抑酶活性及抑酶谱 最强 O N COONa 舒它西林(Sultamicillin) NH2 H 氨苄西林 NH S H H O H N O O O O 舒巴坦 O O S H N O H O Sultamicillin 舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以1:1 以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为 舒它西林，口服具有较好的疗效 含β―内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂 阿莫西林/克拉维酸:5/1 替卡西林/克拉 维酸:15/1 氨苄西林/舒巴坦:2/1 头孢哌酮/舒巴坦:1/1 哌拉西林/他唑巴坦:8/1 力百汀 特美汀 优立新 舒普深 特治星 组成优力新的两种化合物的结构 O S O O O CH3 CH3 COOH HCOCHN H2N O N S CH3 CH3 COOH 舒巴坦 氨苄青霉素 组成舒普深的两种化合物的结构 HO HCOCHN HN N O O S CH2S COONa N N N N N O S O O O CH3 CH3 COOH C O O N N C2H5 CH3 舒巴坦 头孢哌酮 组成他佐西林的两种化合物的结构 O S N O O CH2N CH3 COOH N N CHCOHN O O N HN O CON NC2H5 S CH3 CH3 COONa 他佐巴坦 氧哌嗪青霉素 舒他西林的化学结构 O S N O CH3 H3C CH3H3C COOCH2OOC S N O NHCCH NH2 β-内酰胺酶抑制剂的作用机制 克拉维酸对β-内酰胺酶的活性位点有 高亲和力,能 与催化中心相结合,以竞争性 抑制剂的方式发挥作用。随后与酶分子 中的丝氨酸的 羟基发生反应,通过β-内酰 胺羰基和β-内酰胺环打开而使酶酰化 (图)。 克拉维酸的作用机制 O C O N COOH 酶 O 酶 HN O COOH HO HN O COOH O 酶 酶 ? ò C O N O OH COOH 酶 O HN O COOH OH ? ó 克拉维酸的作用机制 这个反应和β-内酰胺酶与敏感底物如苄青霉素之间 发生的反应是一样的。 对于一般敏感底物,酰基-酶复合物迅速水解释放出 活性酶和无抗菌活性的产物。 而由克拉维酸与酶形成的酰基-酶复合物则相对比 较稳定,水解很慢,或者与酶发生进一步反应而达到更 稳定。因为β-内酰胺环的水解及随后的恶唑烷环打开 暴露出了反应基团,在活性部分形成稳定的共价键。 产生这种类型的抑制作用的化合物被称为自杀性 抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。由于这些反 应具时间依赖性,因此克拉维酸可称是一个进行性抑 制剂。 克拉维酸的作用机制 酶与克拉维酸的内酰胺环反应,生成强 的结合物(I)后,酶暂时被抑制,随后一部分 水解为原来的酶和克拉维酸,另一部分脱 酰化反应产生反应性很强的衍生物(?和 ?),再与酶作用形成无活性的不可逆的蛋 白质(酶)结合物(?、?和?),即酶被不可 逆地钝化、抑制剂本身也被破坏。 六、非经典的β-内酰胺抗生素 1、亚胺培南(Imipenem) S H O N H OH O H OH N H NH2 Imipenem 本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆 菌有高效。 其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分 解失活。临床其和西司他丁(Cilastatin)合并 使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem 在肾脏中不被肾肽酶破坏 人体内β-内酰胺酶-----肾脱氢肽酶抑制剂的研究开发? 肾肽酶的发现及作用机制 1976年发现的硫霉素(thienamycin)是第一个 天然的碳青霉烯类抗生素,它开辟了β-内酰胺抗 生素研究的新纪元。硫霉素具有广谱、高效、 对细菌产生的β-内酰胺酶稳定等显著特点,但由 于其化学不稳定,难以应用于临床。硫霉素的 N-亚胺甲基衍生物-亚胺配能(imipenem)的获得, 不仅解决了硫霉素的化学不稳定性,而且还进一 步提高了其抗菌活性。亚胺配能是第一个用于 临床的碳青霉烯类抗生素。 ,,,肾肽酶的发现及作用机制 亚胺配能在尿中回收率极低的原因经Kropp 等人的研究发现:在人肾脏中存在着一种酶-肾 脱氢肽酶 (Dehydropeptidase-I,DHPI.E.C.3.4.13.11),简称肾肽酶,对其降解所致。肾 肽酶存在于肾小管近端的刷状边缘微细绒毛上, 当碳青霉烯类从肾小球滤过和从肾小管分泌时 被其降解。它的作用类似与细菌的β-内酰胺酶, 是人体内的β-内酰胺酶。 1、亚胺培南(Imipenem) S H O N H OH O H OH N H NH2 Imipenem 本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆 菌有高效。其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分 解失活。临床其和西司他丁(Cilastatin)合并 使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem 在肾脏中不被肾肽酶破坏 肾肽酶底物脱氢二肽及类似物硫霉素和亚 胺配能以及肾肽酶抑制剂西司他丁的结构 OH SCH2CH2NHR COOH R=H 硫霉素 R=CH=NH 亚胺配能 N O R H2N O H H N H3C R1 H COOH O CH3 H R H N H COOH R=L-HO2CCHCH2-S(CH2)4 NH 2 西司他丁 脱氢二肽底物 有青霉烷结构的青霉素G 与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较 OH O H N H N O COOH H S CH 3 CH 3 H H 3C H S N NH 3 O COO 碳青霉烯是一组新型β-内酰胺类抗生素，与传统的具有青 霉烷结构的抗生素相比，其母核的五员环上由碳代替了硫， 且2，3位之间存在一个C=C双键，另外，其6位羟乙基侧 链为反式构像。 目前已经上市和即将上市品种简介 HO H3C N O COOH H H H S N H NH ? H2O 亚胺培南 CH 3 H 3C H H N O COOH H S NH 2 COOH 西 司他丁 NH OH H H 3C N O COOH H S N CH 3 O COOH N H OH H H 3C 帕尼培南 H CH 3 N S N N COO N H 3C 倍他米隆 OH H H CH 3 S N O COOH N H H 3C O O N CH 3 美罗培南 比阿培南 羟苯胺培南 β-内酰胺类抗生素的研究动向 目前临床应用的β-内酰胺类抗生素除青霉素G和 V是天然产物外，其余均为半合成产品。这类半合 成产品的主要研究动向可包括以下几个方面的内容: (1)增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗菌谱和 提高抗菌活性; (2)增强对β-内酰胺酶的稳定性; (3)力图将上述两方面的改进表达在同一个新化合物上; (4)在青霉烷砜中寻找具有特色的新β-内酰胺酶抑制剂。 近年研究的主要动向为: (1)提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和临床上 难控制细菌等活性，寻找新一代头孢菌素; (2)大力发展口服头孢菌素，研究开发中的基本上 都是第三代的品种; (3)探索具有双重作用的头孢菌素，试图连接抗菌 作用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗 菌谱、增强抗菌活性改善药代动力学性能。 青霉素类β-内酰胺抗生素的研究进展 尽管临床应用的青霉素类的品种不如 头孢菌素类的品种多，但由于这类品种 具有疗效确切，毒副作用小以及价格便 宜等优点，仍然广泛应用于临床。表所 示为2001年日本、美国和中国等国临床 选用的青霉素类β-内酰胺抗生素品种。 五、其他非典型β-内酰胺类抗生素的研究进展 1、青霉烯类; 2、单环类 ; 3、碳 头孢烯类 2、单环β-内酰胺抗生素――氨曲南(Aztreonam) HO O O H N H N H N O N O O OH S O H2N S 第一个全合成单环β-内酰胺类抗生素 对需氧G-有很强 的活性(包括绿脓杆菌) 对需氧G+和厌氧菌作用较小 对β-内酰胺酶稳定 可透过 血脑屏障 副反应少 Loracarbef的化学结构 主环合成 二. 常用内酰胺抗生素母核 6-APA(青霉素G钾盐) 7-ACA GCLE 工业发 酵产品 工业合成产品 1. 经济价值 6-APA(青霉素G钾盐) 346.49 60/kg 20.7894/mol 7-ACA 272.18 550/KG 217.755/mol GCLE 321.8 600/kg 289.62/mol GCLE最低等值收率 = 20.7894/289.62×100%=7.2% 7-ACA最低等值收率 = 20.7894/217.744×100%=9.5% GCLE现有原料成本约为: 380元 2. 技术价值 2.1 GCLH/GCLE可为其它头孢抗生素的母核起始原料 1. 2. 基团保护 PCl3 1. Ph3P/NaI, RCHO 2. 脱保护 R=H, 7-AVCA 头孢克肟(Cefixime ) 头孢地尼(Cefdinir ) R=CH3， 7-APCA 头孢丙烯(Cefprozil ) 7-AMCA 头孢泊肟酯(Cefpodoxime) 3-SR-7-ACA 头孢替坦(Cefotetan) 头孢孟多(Cefamandole) 头孢西丁(Cefoxitin) 第四代头孢 头孢噻啶(Cefaloridine) 头孢他啶(Ceftazine) 头孢匹罗(Cefpirome) 头孢吡肟(Ceffepime) 头孢噻利(Cefoselis) 2.2 6-APA到GCLE合成研究为其它头孢单 体提供技术支持 ?. 青霉素G为原料的 扩环合成工艺研究 CH2Cl2 [O] ? Morin重排时中间体捕捉 捕捉剂 捕捉剂 ArSO2Br 中间体2 X=S, 捕 捉剂:P(OR)3 X=O, 捕捉剂: PR3 中间体1 R=Cl, 捕捉剂: Cl2, NCP, NCS, NBS R=SR1, 捕捉剂: ArSO2NH4, 2-巯基苯并噻唑 开环方法 关环 活性中间体反应传递 ? 硫头孢其它关键中间体的演化合成 R=SR BuSnH/CuCl NMP R=Cl SR 7-ANCA 头孢布烯 头孢唑肟 PCl3, toluene 1. Br2, -80~00C 2. SO2Cl2 NH3, DMF 1. I2, 2. P(C6H5)3 3. RCHO, Na2CO3 GCLH/GCLE 7-AMOCA 头孢沙定 7-ACCA 头孢克洛 R=H, 7-AVCA: 头孢克肟, 头孢地尼 R= CH3, 7-APCA: 头孢丙烯 ? 6-APA扩环合成关系图 X=S 氧头孢 GCLH/GCLE 第三节 氨基糖苷类抗生素? (Amiaoglycoside Aatibiotics) 一、概述 这类抗生素的基本结构是:碱性环己多元醇 做为甙元与氨基糖类缩合 而成甙类。结构中 均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无 机酸及有机酸成盐， 临床用其硫酸盐。 构成单元结构 H 2N HN HO HO NH OH H N OH H 2N NH2 NH HO HO NH2 OH 链霉胺 1,3-二胺基肌醇 CH 3 OH HN H HO N CH3 HO OH 2- 脱氧链霉胺 放线菌胺 ? ? ? ? ? 极性化合物，水溶性高，脂溶性低， 胃肠道难吸收 与血清蛋白结合率低， 不失活代谢，经过肾小球滤过排出 肾毒性， 对第八对脑神经毒性(耳毒性) 抗菌机制:干扰蛋白质的合成 1、与细菌核蛋白体30s亚基结合，使其不能形成30s始动复合物; 2、引起辨认三联密码错误; 3、抑制70s始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动; 4、抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白质脱落，肽链中氨基酸 顺序排错，导致错误蛋白质合成; 5、抑制70s复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。 抗菌谱:G+、G-、霉菌 临床常用药:庆大霉素、链霉素、卡那霉素、 阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等 耐药性 ? 产生灭活酶改变氨基糖苷类结构 ? 通过改变细菌膜通透性而发生非特 异性 耐药 ? 氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性 二、典型药物:链霉素 1.结构 HO HO H2N HO O O O CH3 OH CHO NH HO OH NHCH3 HN O OH NH NH2 NH 结构特点:N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍 含1个 仲胺、2个胍基、1个醛基 2.性质: 1)碱性:三个碱性中心，临床用H2SO4盐 2)水解:甙键。PH=5-7.5稳定 3)氧化还原性:-CHO基团 [O] [H] 链霉酸 双氢链霉素 无活性 仍有活性 制剂中为什么避免与H+、OH-、O2接触 副作用:肾毒性、耳毒性 耐药原因:细菌产磷酸转移酶等钝化酶 作用:抗结核、尿路等感染 二、卡那霉素及其衍生物 (Kanamycin and its Derivatives) HOH 2C HO H 2N O HO R1 O R2 R3 CH 2R 4 O OH O H2N NH2 药物 R1 R2 R3 R4 A OH OH OH NH2 B NH2 OH OH NH2 C NH2 OH OH OH 妥布 NH2 H OH NH2 ? 化学稳定性较好，在 加热或酸碱条件下也不 失去抗菌活性。 ? 对R因子酶不稳定 易产生耐药性 ? 带有R因子的革兰阳性菌，会产生“氨基糖苷 钝化酶”，使氨基糖苷类抗生素失活; 钝化酶――氨基糖苷转移酶 ? 氨基糖苷磷酸转移酶(APH)，使C3’羟基磷 酸化; ? 氨基糖乙酰转移酶(AAC)使C6’的氨基乙酰 化 ? 氨基糖腺苷转移酶(ANT)使C2’’的羟基腺 苷化 耐药性改造 APH HOH 2C HO H 2N R R 1 2' 2 O O 1' NH2 R3 CH 2R 4 AAC HO HO 2' O O 1' NH 2 NH 2 O OH OH CH2 NH 2 1'' HO 2'' OH O H2 N 1 2 ANT HO 2' O O 1' NH 2 NH 2 O HOH 2 C HO H2 N 1'' HO 2'' OH O HN 1 2 O OH O HOH 2 C HO CH2 NH 2 H2 N 1'' HO 2'' OH O HN 1 2 O 阿贝卡星 阿米卡星 ? 立体阻碍作用 三、阿米卡星(丁胺卡那霉素) 为半合成氨基糖苷类抗生素 由天然卡那霉素+氨基羟丁酰基制备而的 抗菌谱广、对酶稳定、毒性小、 L(-)活性,D(+) 目前临床常用:对绿脓、大肠、金葡菌作用强 硫酸依替米星(爱大霉素)，自创一类新药。 庆大霉素的衍生物，半合成，副作用小 庆大霉素:作用、毒性 阿米卡星(Amikacin) 合成路线 O HOH 2C HO H 2N HO 2' O O 1' NH2 OH OH O O N O DMF O O O N OH O HOH 2C HO H 2N H O N O O HO HO O O CH 2 NH O O OH O H 2/Pd-C OH OH HOH 2C H 2N O HO HO O OH OH O CH 2NH O O 1'' HO 2'' OH O H2 N 1 2 卡那霉素A O O H N O CH 2NH2 苄氧羰氧基丁二酰 亚胺 HO OH O H2 N NH2 L-(-)-4-苄氧羰基氨基丁酸-N-羟基丁二酰亚胺酯 OH O HN NH 2 HOH 2C HO H 2N O HO HO O OH OH O CH 2NH 2 OH O HN O OH NH2 NH 2 阿贝卡星 ? 阿大苏打 三、庆大霉素C及其衍生物 (Gentamycin and its Derivatives) R 2HNR 1 HC O H 2N NH 2 HO O NH OH NH 2 O HO ? 1963年小单孢菌 ? 广谱的抗菌素 革兰阴性 菌，大肠杆菌，铜绿假 单胞菌，肺炎杆菌、痢疾杆菌 失活P417 R 2HNR 1 HC O H 2N NH 2 O HO O NH OH NH 2 O HO ? 内酰胺 抗生素失活(C1酰化) 四、新霉素类(Neomycins) ? P418 第四节 四环素类抗生素? (Tetracycline Antibiotics) 一、天然四环素结构特点 R4 O OH 11 9 8 10 H H 12 OH 4 N R4 7 OH O R3 8 7 RR3 2 6 6 H 11 R R2 1 R1 55 H H N 4 4 N(CH3)2 4 OH 1 OH H 3 8 5 6 7 R3 R2 H R1 O 1 2 D 9 10 OH H 9 10 C R4 A 3 3 2 OH CONH2 2 CONH B 12 OH OH 1 O H2N 11 O O 12 OH 2 O 苯 并蒽环结构,C-4为α结构,是由放线菌产生的,天然有 四环素 土霉素 金霉素 R1 H OH H R2 OH OH OH R3 CH3 CH3 CH3 R4 H 53年得到 H 50年得 到 Cl 48年得到 近年来四环素类抗生素新药开发不理想 二、作用:广谱抗生素，G+、G-、部分立 克 次体、病毒? 娴?三、作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成 与细菌中的Mn+ 形成金属离子络合物 立体结构特征 R4 R 3R 2 R 1 N(CH3 )2 H H OH CONH2 OH O OH O 四、理化性质:黄色结晶性粉末 1、酸碱两性:Ar10-OH、=C3-OH为酸性 C4 ? N= 为碱性。可溶酸碱 临床用其碱，成HCl盐 R4 7 8 H 9 10 OH 11 O 12 OH 6 H R3 R2 R1 5 N 4 OH 1 O 2 3 OH CONH2 2、稳定性:P410 PH=2 脱水产物(C6-OH;C5α-H) OH OH H OH H N O OH 1)在酸性条件下发生消除反应,失活 OH O H OH H N H+ OH O H H OH O H3C OH OH H H O H3C OH2 OH N H H O H2N H2N O OH H H OH -H2O OH H -H OH O H2N + O H OH H N OH O H CH3 H O H H3C H O H2N Anhydrotetracycline 2)pH2-6,C-4二甲胺基易发生差向异构化,失活 PH=2-6 差向异枸化( C4-N;由 α?β ) 难易:土(氢键),四,金(位阻) OH O OH H OH H OH H N H H HO O OH OH O H2N H3C OH H OH HN OH O H2N H3C OH OH H H O H O OH H H N OH OH H H O OH H N OH H OH O H H HO O H2N H3C H3C OH H OH H O O H2N 4-Epitetracycline 3)OH-下C环开裂,失活 PH,7 OH O OH H 成内酯(C环， C6-OH;C11=O ) OH H OH H N O OH H OH H N OH OH O H OH O H3C OH OH H H O H3C O OH O H H O H2N H2N O O H OH H N O H OH H N H OH O H3C OH O O H OH H O H3C H H O O H2N H H O O H2N N H3C H OH O H2N O H H O H OH 考试安排 ? 考试时间:2011年12月28日 14:30~16:30 ? 考试地点:N1-204 ? 考 试类型:闭卷 4) 和金属离子的反应 含OH、C=O、=C-OH等基团，可与Mn+生成不溶 性螯合物, 如成Ca、Mg、Fe盐等,生成不同色 OH O OH H H OH H N OH O M n+ O H OH H N OH O Mn+ H OH O H3C OH H H O H2N H3C OH H H O H2N 孕妇及儿童为何不可用四环素:牙齿变黄、骨骼生长抑 制 五、临床用缺点:耐药性严重 吸收不好，血药浓度低 影响骨骼生长 六、半合成四环素类抗生素的结构改造 1、C6-OH:是不稳定(差向、脱水等)和吸收差的主要原因 且不是必须基团 去掉C6-OH，强力霉素(去羟基土霉素) 稳定性、活性、吸收性均增加 2、 C6-CH3:也不是必须基团,如米诺霉素等; 米诺霉素为C7 - H被二甲氨基取代,C6去掉CH3 和OH的四环素结构.活性最强、用于临床 半合成四环素类抗生素 (Doxycycline) (Minocycline) 盐酸多西环素 ? 合成P412 第五节 大环内酯类抗生素? (Macrolide Antibiotics) 一、大环内酯类开发历程 50年代:红霉素 70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙红霉素 80年代:罗红霉素,阿奇霉素,克拉霉素 二、结构特点 O 9 10 HO 8 7 OH OH 11 12 13 14 O 1 O 6 5 4 3 O HO O N 2 O OCH 3 OH O 为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的 -OH 与一些糖类以甙键相连。 抗菌谱:多数G+、少数G- 、支原体、衣原体; 与其他抗生素交叉耐药小 三、红霉素 1、1952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色 链丝菌产生，有 三种结构相似的组分混合: A:活性强 B:活性小,毒性大 C:活性小于A 红霉素A为活性代表;B及C为杂质 2、性质: 碱性:含叔按结构，显弱碱性 水解:内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定 脱水环合:H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应 3、作用:耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感 4、缺点:?水溶性差，只能口服 ? 与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素(注射用) ? 因易在胃中破坏―将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯: 如琥乙红霉素(利君沙)，可口服 半合成红霉素 对C9 =O 、C6 -OH的改造; C-9=O与C-6-OH发生脱水环合,失效 罗红霉素:C-9=O还原成肟C9=N衍生物 增加了稳定性;14环 阿齐霉素:C9=O还原成肟，C9=N-OH 贝克曼重排,扩环成15环,活性更强,半率期长 克拉霉素: C6-OH进行甲基化 阿奇霉素 第六节 氯霉素类抗生素? (Chloramphenicol Antibiotics) NHCOCHCl2 氯霉素结构 HO O 2N O 2N ? ? CH CH OH CH2OH 1 H (R) (R) 2 HN H O Cl H 3 OH ? 含2个 C Cl 本品为天然抗生素中可 全人工合成的抗生素 氯霉素的立体结构 NO2 NO2 NO2 NO2 HO H C C 1R 2R H H C C 1S 2S OH H H H C C 1S 2R OH HO C C 1R 2S H H NHCOCHCl Cl2HCCOHN 2 NHCOCHCl Cl2HCCOHN 2 CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH D-(-)-Threo L-(+)-Threo D-(+)-Erythro L-(-)-Erythro D(-) 苏阿糖 CHO HO H H OH L(+) 苏阿糖 CHO H HO OH H D(-) 赤鲜糖 CHO H H OH OH L(+) 赤鲜糖 CHO HO HO H H 氯霉素立体构型 O 2N NHCOCHCl2 ? ? CH CH OH CH2OH 构型:1R， 2R(-);D(-)苏阿糖型;活性最强 命名:母核选者以1，3-丙二醇 或二氯乙酰胺 名 称:1R,2R-(-)- N-[α-(羟基甲基)- β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺 合成P427 O 2N COCH3 为起始原料 溴代 ――成盐――水解成胺――酯 化― ―羟醛缩合――选择性还原(?)苏阿 糖型――酯水解――酸碱中和――拆 分――D(-)苏阿糖型――成酰胺 O O2N O O Br2, C6H5Cl O2N (CH2)6N4, C6H5Cl Br O O2N Br (CH2)6 O C2H5OH, HCl, H2O O2N (CH 3CO)2O, CH3COONa NH 2 HCl O2N NHCO CH 3 p-Nitro-α -aminophenylacetone O OH HCHO, C2H5OH pH7.2-7.5 O2N Al[OCH(CH 3)2]3, CH3CH(OH )CH 3 NHCO CH 3 HOH2C O2N NHCO CH 3 HOH2C p-Nitro-α -acetamido-β -hydroxyphenylpropanone OH OH (? )-Threo-1- p-nitrophenyl2-acetamidopropane-1,3-diol HCl, H2O O2N NH 2 HCl HOH2C 15% NaOH O2N NH 2 HOH2C Resolution (? )-Threo-1- p-nitrophenyl2-aminopropane-1,3-diol HO HO O2N 1 H (R) (R) 2 H2N H Cl2CHCOOC H3, CH3OH 3 OH O2N 1 H (R) (R) 2 HN H O H 3 OH D-(-)-Threo-1- p-nitrophenyl2-aminopropane-1,3-diol Cl 性质 微苦:成酯为琥珀氯霉素(丁二酸) 酰胺/RX:水解，强酸/强碱 O2N:还 原成H2N，重氮化偶合等 作用:伤寒、副伤寒首选 副作用:引起再生障碍性贫血 甲砜霉素(Thiamphenicol) 抗菌谱相似 HO H 抗菌活性,氯霉素 H3CO2S (-)与 (+)活性相似 Thiamphenicol HN H O Cl O O S CH3 H OH Cl 由氯 霉素结构中的-NO2 被甲基亚砜 林可霉素及其衍生物 (Lincomycin and its Derivatives) H3 C CH 3 N 8 CH 3 R R1 H N H OH O OH 1 2 SCH3 OH O ? 林可霉素 A R=OH, R1=H ? 克林霉素 R=H, R1=Cl 磷霉素(Fosfomycin) H O H ONa P ONa o ? 肺炎、脑膜炎、败血病、痢疾、尿 路和 皮肤软组织感染 合成方法 PCl3 OH (CH 3CH2 )3 N Cl O P O OH 丙炔醇 O O P O 重排 45 0C NH 2 丙炔基二叔丁基磷酸三酯 O O P O C CH 2 Pt-C/H 2 O O P O H C CH3 O P OH OH H 2O 2, ( CH 3 CH 2) 3N H CH3 CH 2CH 2OH 水解 H 3C H H O H OH P OO NH 3+ 强酸性阳离子交换树脂 NaOH H O H ONa P ONa O ? 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