中枢神经系统新型隐球菌病

中枢神经系统新型隐球菌病 KKME---专业医学搜索引擎 中枢神经系统新型隐球菌病 中枢神经系统新型隐球菌病，简称新型隐球菌病(Crytococcosis) 是由新型隐球菌感染引起的亚急性或慢性深部真菌病。新型隐球菌可以通过呼吸道、皮肤黏膜、消化道等途径侵入人体，在局部或经血流、淋巴循环侵及中枢神经系统、肺、淋巴腺、骨等组织，从而引起中枢神经系统有更高的亲和性，所以新型隐球菌病中，以中枢神经隐球菌病最常见。据国内外统计，中枢神经隐球菌病占隐球菌病的70%,80%。新型隐球菌根据其荚膜抗原性质，分A，B，C，D四个血清型。本菌侵入中枢神经系统(CNS)后，常现为脑膜炎或脑膜脑炎，并可进入脑实质内，形成血管炎和肉芽肿。 以往认为本病系罕见病。但近年来世界各地的报道日渐增多。其原因是:?使用攻击性更强的抗肿瘤药物;?长期应用广谱抗生素;?接受激素治疗的病人数增加;?获得性免疫缺陷病人数增加;?烧伤和外科大手术增多;?高价营养液输注;?应用更多的导管和修复器械;?诊断技术的提高。 一、病因与病理 新型隐球菌是一种酵母样霉菌。广泛地存在于水果、牛奶、草地、蜂巢、鸽粪中。其中鸽是人感染新型隐球菌的中间宿主，是主要的感染源。感染的主要途径是呼吸道(因为在正常人体内咽部可以分离出纯菌种，多数病人发病前有呼吸道感染或伴有肺部感染)，当然还可以由皮肤、黏膜或消化道侵入。 KKME---专业医学搜索引擎 人体抵抗力降低成为易感人群。如白血病、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、类风湿、肝肾疾患、结核、糖尿病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者，再如接受大量抗生素、激素、抗癌药物、免疫抑制剂治疗的人群。所以，从某种意义上讲，新型隐球菌是一种条件致病菌。 新型隐球菌的致病因素主要包括以下两个方面:?新型隐球菌的荚膜:这是该菌的主要致病因素。荚膜可作为屏障，同时可以抑制吞噬细胞调理因子与受体结合;?酚氧化酶:该酶可以氧化酚类，从而在菌的细胞壁形成黑色素沉积，抵抗宿主的杀伤。 新型隐球菌可以侵犯肺、中枢神经系统、骨骼、肾上腺等。但对中枢神经系统有更高的亲和性，其原因有以下几点:?中枢神经系统封闭性高，机体的免疫机能不易起作用;?有适合的营养物质和气体环境，利于荚膜形成;?该系统代谢最旺盛，葡萄糖含量低，可刺激酚氧化酶活性;?该系统有大量的儿茶酚胺，可作为酚氧化酶的底物;?由呼吸道感染的隐球菌经溶菌酶作用而发生变性，致病性减弱，但播散到脑膜后易恢复而致病。 隐球菌侵入中枢神经系统，常侵及脑膜、大脑、基底节、中脑、小脑及延髓等。其中以中脑、小脑、延髓及大脑额叶底面为甚。肉眼可见脑膜充血，脑回增宽，脑沟变浅;蛛网膜下腔内含胶冻样渗出物，以基底部为甚;脚间窝和脑沟内可见小的颗粒或直径为2,3mm的结节;典型病变冠状面上可见纹状体附近有2,3mm的囊状间隙，内有黏液样物。显微镜下，早期病变由大量繁殖的隐球菌组成，大部分浮于胶样黏液中，部分可被巨噬细胞吞噬，周围组织炎症反应轻，囊肿 KKME---专业医学搜索引擎 周围胶质细胞增生也不明显;晚期形成肉芽肿，出现大量巨噬细胞、异物巨细胞、淋巴细胞及浆细胞、上皮样细胞，最后形成瘢痕、玻璃样变。 病例上，根据隐球菌侵犯部位不同，可将中枢隐球菌分为脑膜型、脑膜脑炎型和肉芽肿型三型。 中枢隐球菌感染的病理生理是由隐球菌感染引起脑脊液循环障碍，从而出现高颅压以及基底部蛛网膜下腔内严重渗出而损害多数颅神经所组成，由于炎症不剧烈，所以常无明显发热及其他感染症状。 二、临床表现 本病多见于男性，男性患者占70%，6个月至76岁均可患本病，以20,40岁常见，约占60%。 (一)前驱期 起病隐匿、缓慢或呈亚急性，病人可以表现为头痛、低热、周身不适、食欲不振等非特异性症状。但头痛常是患者的最明显症状。头痛为前额或/和后枕部的肿胀、钝痛，有的患者还可以伴有恶心、呕吐。偶见以剧烈头痛、恶心、呕吐起病的。 (二)临床表现期 头痛加重，为持续性、弥漫性头痛。伴恶心、呕吐、眩晕、不发热。由于视神经受损，可以出现视物模糊不清甚至失明;动眼、滑车、外展神经受损可以出现眼睑下垂、复视;病变波及脑实质时可以出现精神症状，痫性发作。 临床表现期最突出的表现是脑膜刺激症状。病人表现为颈抵抗甚 KKME---专业医学搜索引擎 至强直，Kerning氏征和Brusinsk氏征阳性。颅内高压征(头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿)是临床表现期的另一突出表现。 此外，患者还有感觉、运动障碍，膝、跟腱反射减弱或消失，病理征阳性。 也有报道，脊髓隐球菌感染，形成脊髓压迫的病例。本病无统一分型，有人根据感染部位及病理生理，建议将中枢隐球菌病分成脑膜炎型、脑膜脑炎型及假瘤型，而临床意义不大。 三、辅助检查 (一)脑脊液检查 1.压力多数病人脑脊液压力增高，有的可达4.0kPa，平均为1.94,3.84kPa。 2.外观清亮或微混浊，有少数病例可呈乳白色或淡黄色。 3.细胞多数患者有白细胞增高[(1,50)×107/L]，细胞分类以淋巴细胞为主。 4.生化改变多有蛋白质增高，糖和氯化物降低，而以糖的降低最为明显，发生率约占93.6%。有的甚至降为0。 5.脑脊液霉菌检查脑脊液涂片，墨汁染色，可发现隐球菌。镜下可见隐球菌颇为特殊的圆形菌体染成深蓝色，无核、荚膜染色较淡，为双层反光圈，菌体大小不一，一般较淋巴细胞小。出芽的菌体呈葫芦状或哑铃状。脑脊液离心后墨汁染色可以提高隐球菌的检出率。国内有报道称，用颈椎侧方穿刺的收集脑脊液，离心后墨汁染色，其隐球菌的检出率明显高于用腰穿收集脑脊液的方法，且该法较小脑 KKME---专业医学搜索引擎 延髓池穿刺、侧脑室穿刺安全、痛感小。 (二)脑电图检查 没有特异性、大多数呈弥漫性异常。 (三)血清、脑脊液隐球菌荚膜抗原检查 大多数病人(90%)荚膜抗原阳性。 (四)头颅CT检查 可见脑室扩大、脑积水、脑实质中低密度灶。 (五)头颅MRI检查 可见脑水肿、脑室扩大。T1加权表现为低密度灶，T2加权表现为高密度灶。 (六)其他 脑脊液乳胶凝集试验代替一般的墨汁染色，诊断敏感性及特异性均可提高。新型隐球菌抗原酶联免疫测定，具有快速、灵敏的特点。抗隐球菌胞浆抗原的单克隆抗体的应用，也有助于诊断。 四、诊断 中枢隐球菌病的诊断并不困难，但由于对该病没有足够的认识和警惕，误(漏)诊率仍很高。有一组648例中枢隐球菌病分析，发现有误诊记载的竟达311例，误诊的疾病有38种之多，其中最多见的是误诊为结核性脑膜(脑)炎，其次为颅内肿瘤(或占位病变)及散发性脑炎。可见高度重视中枢隐球菌病非常重要。 凡有以下特点:?隐匿性起病;?临床上以颅内高压和脑膜刺激征为主要表现，尤其伴有?、?、?、?对颅神经损害;?脑脊液有 KKME---专业医学搜索引擎 炎性改变，尤其是以糖降低，甚至特别低为主，都应想到中枢隐球菌病。要做脑脊液墨汁染色查找隐球菌，而且要反复检查。 有人认为有下述情况的都应做脑脊液的隐球菌检查:?疑为结核性脑膜(脑)炎;?疑为颅内占位病变兼有不规则低热;?颅内高压，辅助检查未确定为颅内占位病变;?恶性肿瘤、慢性消耗性疾病以及长期应用肾上腺皮质激素基础上出现脑膜炎的症状和体征;?疑为脑病以及长期应用化疗药物、广谱抗生素的病人出现脑膜炎或颅内高压的临床表现;?AIDS病人出现脑膜炎或颅内高压的临床表现。 中枢隐球菌病的确诊是要在中枢找到隐球菌(如在脑脊液中或脑活检)。 五、鉴别诊断 中枢隐球菌病应与以下疾病鉴别: (一)中枢结核性感染 中枢隐球菌病与中枢结核性感染的临床表现很相似，但以下几点有助于两病的鉴别:?中枢结核性感染常伴有肺部结核，约占85%左右;?中枢结核性感染常伴有发热、盗汗等中毒症状;?脑脊液中蛋白明显增高，甚至可以出现“结膜”现象，糖和氯化物都降低，但以氯化物降低更为显著;?脑脊液可发现抗酸杆菌;?抗结核治疗有效。 (二)颅内绦虫感染 该病具有以下特点:?流行于东北、华北、西南地区;?急性或亚急性起病;?可发现皮下结节，活检可查到绦虫;?脑脊液绦虫免疫学试验阳性;?头颅CT表现为多发性小圆形低密度灶或环形密度增 KKME---专业医学搜索引擎 高区。 (三)颅内占位性病变 以颅内高压征为主要表现。头颅CT检查有助于诊断。 (四)颅内其他炎症 1.病毒性脑炎一般病程较短，脑脊液常仅有细胞、蛋白轻度增高，糖和氯化物不降低，治疗效果好。 2.化脓性脑膜炎脑脊液蛋白及细胞数明显增加，细胞分类以中性粒细胞为主，全身中毒症状重。 六、治疗 (一)传统抗真菌治疗的回顾 50年代初至80年代末，用于CNS新型隐球菌感染治疗的主要药物有:两性霉素B(amphotericinB，AmB)、5-氟胞嘧啶(flucytosine，5-FC)、咪康唑(miconazole)等。 1.AmB属于多烯类抗生素，含有一个氨基和一个羧基，主要作用于细胞膜的甾醇，使菌体渗透性改变而溶解破坏，并具有免疫佐剂作用，曾是治疗CNS新型隐球菌感染的首选药物。本药体内分布受血-脑屏障影响，口服吸收差，肌注刺激性大，常需静脉滴注加鞘内注射用药。主要毒副作用有发热、静脉炎、肝肾损害和胃肠道反应。近年AmB酯类制剂已获准临床使用，它减低了AmB的毒性。目前已有3种酯类制剂:?AmBisome，将AmB包被在脂质体内，已在欧洲应用数年;?AmB脂类复合物(ABLC)，在AmB间有脂类分子的条带，最近在美国获许可证;?AmB胶体分散体(ABCD)，为成层的与 KKME---专业医学搜索引擎 AmB结合的盘状脂类结构，已在欧美上市。剂量均为3,5mg/kg。动物实验和一些临床试验显示，AmB酯类制剂的抗真菌活性与AmB相似。Leenders等使用AmBisome4mg/(kg?d)3周与AmB剂量0.7mg/(kg?d)3周对照治疗艾滋病合并新型隐球菌性CNS感染，两组疗效相近，但AmBisome组肾毒性明显轻于AmB组。另一项治疗研究证实，使用ABLC1.2,5mg/(kg?d)或AmB0.7,1.2mg/(kg?d)6周，结果ABLC抗隐球菌活性与AmB相似，但肾脏和血液系统毒性明显低于AmB。当前AmB酯类制剂价格相对昂贵，且临床试验较少，因而暂不能普遍使用，但有应用前景。 2.5-FC抗真菌谱较窄，仅对新型隐球菌和念珠菌感染有效，单用易产生耐药性，抗菌活性较AmB差。优点是口服吸收好，能透过血-脑屏障。脑脊液浓度为血浆浓度的64%,68%，常与AmB联用。迄今，在隐球菌脑膜炎治疗中仍有价值。 3.咪康唑为70年代推出的广谱抗真菌药。主要作用是抑制剂胞膜甾醇的含成。临床适用于AmB无效或不能耐受其毒性反应者。缺点是体内分布受血-脑屏障影响，与AmB联用时减低后者疗效。 (二)新型抗隐球菌药物的应用 1.氟康唑1981年Richardson等发明了新型三唑类抗真菌制剂-氟康唑，并于1990年先后在欧美上市，使真菌病的治疗发生了根本性的变化。氟康唑主要作用于真菌的细胞色素P450，破坏菌体结构，但对动物和人类细胞的P450作用轻微，因此毒性小。血浆蛋白结合率为12%，半衰期(T1/2)为30小时，80%以原型从尿中排泄，在组织、 KKME---专业医学搜索引擎 体液中分布广泛，能透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的62%，生物利用度高达90%，与其他具有相互作用的药物少，因而得到迅速广泛的使用。目前，氟康唑用于治疗各种真菌感染，包括新型隐球菌脑膜炎和黏膜及播散性念珠菌病。Saag等进行的首次大规模临床试验中，艾滋病并发新型隐球菌性CNS感染患者口服氟康唑200mg/d与每日静滴AmB0.4,0.5mg/kg的总疗效相当。但在氟康唑治疗组中，脑脊液隐球菌培养转阴所需时间较AmB组长，治疗第2周内病死率较高。Yamaguchi等单用氟康唑(200,400mg/d)治疗19例隐球菌脑膜炎，有效率为89%。 氟康唑与其他抗真菌药物联合使用可提高疗效。Nguyen等证实，在鼠试验性隐球菌脑膜炎治疗中，氟康唑与5-FC联用有协同作用。BALB/c小鼠脑膜炎模型中，应用氟康唑、AmB及5-FC可发挥最大的抗真菌活性。Saag等对新型隐球菌性CNS感染患者于第2周用AmB治疗，并随机加用或不加用5-FC，嗣后8周随机加用氟康唑或伊曲康唑巩固治疗，总疗效较Saag的结果有所提高。Mayanja等在一项随机对照临床研究中，对58例艾滋病并发稳球菌脑膜炎随机分两组，30例患者接受氟康唑200mg/d2个月和5-FC150mg/kg?d2周联合治疗，另28例单用氟康唑200mg/d治疗2个月。2个月后两组仍生存者继续用氟康唑每次200mg，每周三次，治疗4个月，结果联合治疗组第2周病死率明显低于单用氟康唑组，前者6个月后生存率显著高于单独治疗组，严重头痛等颅高压症状也较轻。 氟康唑在非艾滋病合并隐球菌脑膜炎治疗的资料还不多，Antony KKME---专业医学搜索引擎 等报告在糖尿病合并新型隐球菌脑膜炎患者治疗中效果满意，认为可替代AmB和5-FC，并可克服后两药难于耐受的毒副反应。 氟康唑有口服和静脉注射两种用药途径，多数情况下能替代两性霉素B的鞘内注射。成人应用剂量是首日400mg，以后200,400mg/d，但也有采用高剂量(800,1000mg/d成人)治疗的报道;儿童3,6mg/kg?d，疗程至少6,8周，慢性或亚急性脑膜炎可延长至6,12个月，甚至更长;艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者，为防止复发，有时需无限期地使用，日剂量至少100mg(成人)。 2.伊曲康唑为另一种新型三唑类抗真菌药，1992年在美国批准使用，目前只有口服胶囊上市，静脉注射制剂正在试验中。伊曲康唑主要在肝脏代谢，作用机制类似于氟康唑，作用于真菌的细胞色素P450。伊曲康唑对亚急性或慢性隐球菌感染有疗效，可作为治疗非威胁生命的荚膜组织胞浆菌和芽生菌病的首选药物。在某些真菌如曲霉菌感染中，伊曲康唑与AmB具有相似的应答率。宿主免疫功能尚存时疗效较好，对于免疫功能严重损害者，开始以AmB治疗，取得初期应答后，可采用伊曲康唑进行巩固治疗。 用伊曲康唑治疗新型隐球菌性CNS感染的报道尚不多，单用伊曲康唑治疗者更少。在一项大规模、多中心、多药联合的双盲试验中，将新型隐球菌脑膜炎治疗分成两步，第一步(初期)采用 AmB(0.7mg/kg?d)+5-FC(100mg/kg?d)或单用AmB2周，存活者接用(第二步)伊曲康唑(400mg/d)或氟康唑(400mg/d)8周作为巩固治疗。结果第一步治疗结束后，两药联合组和单药组脑脊液阴性率分别为60% KKME---专业医学搜索引擎 和51%。第二步结束后伊曲康唑和氟康唑组脑脊液阴性率分别为60%和72%，两组效果接近，Chotmongkol等进行了一项开放的前瞻性试验，对50例艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者分成两组，一组以AmB+5-FC+伊曲康唑(400mg/d)，另一组使用AmB+5-FC对照治疗，结果6周后两次脑脊液真菌培养阴转率3药联合组(100%)明显高于对照组(90%);以后使用伊曲康唑400mg/d维持治疗，平均用药326天，结果仅2例出现播散性隐球菌病，2例出现肝脏毒性反应，说明伊曲康唑可有效地预防隐球菌脑膜炎的复发，伊曲康唑与其他抗真菌药物联合应用也可能取得满意的效果。 伊曲康唑疗效优于酮康唑，但当与其他由P450所代谢的药物同时使用时，可能发生严重的相互作用，特别与特非那定、阿司咪唑和西沙必利同时使用，可发生严重的心律不齐，故使用时应予监护以防意外。成人治疗剂量为200,400mg/d，婴幼儿及儿童的使用剂量仍在探索中。疗程与氟康唑相似。 从新近的资料看，新型隐球菌性CNS感染治疗宜采用分阶段联合用药，一般在使用2,3药联合应用(2周左右)达到初期应答后，再用单药进一步维持或巩固治疗。初期应答与脑脊液隐球菌抗原滴度、血清白蛋白水平、CD4数量以及药物剂量高度相关。氟康唑作为巩固治疗略优于伊曲康唑，已作为艾滋病合并新型隐球菌脑膜炎维持治疗的首选药物。虽然抗真菌治疗取得了突出的进展，但对新药的临床使用仍需进一步积累经验。对于新型隐球菌性CNS感染的治疗，尚需明确伊曲康唑与氟康唑联合使用的作用，以及在非艾滋病患者中 KKME---专业医学搜索引擎 治疗隐球菌感染的最佳方案。近年来发现艾滋病患者伴发本病者可高达10%，用新药Huconazole，既能口服，且疗效好，副作用小，又能改善预后。 (三)对症治疗 中枢隐球菌感染最突出的症状是颅内高压症，而且也是引起死亡的最主要原因。所以积极有效地控制颅内压对于该病的治疗起着举足轻重的作用。 1.保持呼吸道通畅，有缺氧的要予吸氧，同时给予促进能量代谢的药物，如ATP、辅酶A等，有高热的病人要注意全身及头颅降温。有痫性发作的要切实有效的给予控制。烦躁不安的病人要予适当的镇静。 2.降颅压:可采用脱水治疗及细胞膜稳定剂的应用。?20%甘露醇快速静滴或静推。可用20%甘露醇125ml静滴，每日4,8次，间歇期可用速尿10,20mg静推。?肾上腺皮质激素加入液体中静滴，除有降颅压作用，还可以防治抗真菌药物的毒副作用。 3.注意水电解质平衡。 4.外科治疗，对于颅压增高不能控制者，可考虑颞肌下降压手术，伴有脑积水者，可考虑行脑室引流或脑室腹腔分流术。 5.积极支持治疗。 6.脑保护剂应用。 7.康复治疗，在积极病因治疗、对症治疗基础上，早期康复治疗对于肢体功能恢复有重要作用。包括患肢位置摆置、按摩、针灸等方 KKME---专业医学搜索引擎 法。 七、预后 中枢神经系统隐球菌病治疗不当病死率仍很高。目前病死率仍在18%,37%之间。引起死亡的主要原因有:脑疝，治疗中并发症，如水电解质紊乱、消化道出血、全身衰竭、延误诊治、药物剂量不足。 临床治愈的病人可遗有肢体活动障碍、梗阻性脑积水、蛛网膜炎等后遗症。 八、预防 (一)慎用诱导免疫功能低下的药物。 (二)严格使用抗生素，防止滥用。 (三)增强体质。 (四)减少与传染源接触。 (五)早诊断、早治疗。 (六)发展有效的疫苗。如合成新型隐球菌血清型A葡萄糖醛酸木甘露聚糖(GXM)结合疫苗。 KKME医学网