亨丁顿舞蹈症家系的调查

亨丁顿舞蹈症家系的调查 ? 118?中国优生与遗传杂志2007年第15卷第8期 亨丁顿舞蹈症家系的调查 毕瑞明.付加芳(山东菏泽学院,菏泽274015) 摘要:目的寻找由DNA损伤引起的人类型缺陷,为人类遗传资源的收集与保藏 以及人类基因结构与功能的研究 打下基础.方法通过实地调查得到表型缺陷家系,然后进行系谱分析.结果得到一 个亨丁顿舞蹈症家系,4代16位成 员中有5例患者.结论亨丁顿舞蹈症(Huntingtondisease)是由DNA损伤引起的人类 表型缺陷;该病症符合常染色体显 性遗传. 关键词:常染色体显性遗传;家系;亨丁顿舞蹈症 中图分类号:R5962文献标识码:B文章编号:1006—9534(2007)08—0l18—01 SurveyofthefamilywithHuntingtondisease,B/Rui—ming,FUJia 一,.(DepaamemofLifeScienceofHezeUniversity, Shandong274015) Abstract:Objective:lookingforthehumanphenotypeblemishcausedbyinjuredDNA,colle ctingandstoringthehumangenetic resourcesarenecessaryinordertostudythestructureandfunctionofthehumangenes.Metho ds:ThestudyWasdonebyon—the— spotinvestigationandthepedigreeanalysis.Results:AfamilywithHuntingtondiseaseWaso btained.Therewere5casesin4genera— fionsinthisfamilyConclusion:Huntingtondiseaseisthehumanphenotypeblemishcausedb yinjuredDNA.Itiscompatiblewiththe autosomaldominantinheritance, Keywords:Autosomaldominantinheritance;Family;Huntingtondisease 随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来,人 类基因结构与功能的阐明将是今后人类遗传学工作的主要 内容,而人类遗传表型缺陷的收集与研究,是此项工作的基 础.因此,对遗传表型缺陷家系的调查与研究,不仅对人口 优生优育以及人类遗传资源的收集与保藏具有重要意义,而 且对探明人类基因的结构与功能十分重要.本文是一例亨 丁顿舞蹈症家系的调查与初步分析. 亨丁顿舞蹈症(Huntingtondisease,HD)是一种由脑细胞 死亡引发的致死性神经退行性遗传疾病,症状表现为舞蹈性 运动以及认知和行为障碍.罹患亨丁顿舞蹈症者各族裔人 士都有,患者一般到40,50岁时病症开始发作,少数人两岁 就开始发作.病症发作后病人慢慢失掉说话,走路,思考和 吞咽的能力,随着病情的不断加重,患者可能在10至25年 内死亡.本文调查的亨丁顿舞蹈症家族,4代中有5位患者, 通过系谱分析和实地考察,认为该病符合常染色体显性遗 传. 资料与家系 先证者:?4(图1),女,42岁,农民.患者自25岁生了 第一个女孩后,手脚开始不停抽动,随后病情日趋严重,至 今,智能已渐渐退化,说话不清楚,精神不济;全身日益消瘦; 下肢舞动不休,站立不稳,常常跌倒.经医院脑神经专家诊 断,确诊为亨丁顿舞蹈症. 家系调查:从先证者开始调查该家系,4代16名成员中 共有5位患者,其中男性4例,女性1例;5例患者病症表现 相似;家系中无近亲通婚史.家系图谱见图1.该家系最早 患有亨丁顿舞蹈症的是I1,其婚后生有1女1男,其中男性 lI3为患者;lI3的子女?4,?5,?6皆为患者;第4代家系 成员中至今还没有患者出现. I IJ III IV 图1一个亨丁顿舞蹈症家系图谱 讨论 1.系谱分析…从该亨丁顿舞蹈症家系4代系谱中可 看到,第一位患者是I1,系基因突变所致;在连续3代中,每 代都出现了患者;患者的双亲中,往往有一个是患者,同胞中 约1/2患病;男女均可发病.由此推断,该遗传病符合常染 色体显性遗传. 2.病因与病理人类亨丁顿舞蹈症是由第4号染色体 上的"亨丁顿"基因发生突变而引起的.只要父母之一有这 种突变基因,子女会有一半的机会携带该致病基因并发病. 目前认为,亨丁顿舞蹈症致病基因会生成对部分脑细胞有 毒的变异蛋白质,这种由脑细胞产生的变异蛋白能够杀死脑 细胞,还能引起临近脑细胞的毒性反应,使神经损坏而导致 运动能力障碍,精神错乱和认知减退,从而引发这种遗传性 的致死性神经退化疾病.亨丁顿舞蹈症的分子起源仍不十 分明了,人们还在继续探索中.本文调查的患有亨丁顿舞蹈 症的家系,是由于I1染色体上相关基因发生突变并遗传给 后代所致,至于具体的基因突变位点及发病机理,有待于进 (下转第60页) ? 60?中国优生与遗传杂志2007年第15卷第8期 死于肝肾功能衰竭,肝性脑病.1例经阴分娩产妇产后3天 死于消化道出血,肝性脑病.6例孕妇人院时已胎死宫内,病 情危重,除去2例已临产经阴道分娩,其他4例均急症行剖 宫取胎加子宫全切术,孕妇存活1例,该(例5)患者行人工 肝治疗,效果良好.有2例在本院行常规产前检查,因诊断 及时,取得良好结局,产妇及新生儿均存活.所有患者在及 早终止妊娠同时积极行保肝等对症治疗,及时处理各种并发 症.见表1. 表l病例诊疗经过及预后 序号萎掌雷言分娩方式耋鸶新生儿结局 讨论 1.AFLP是发生在妊娠晚期的少见并发症,多见于高龄 初产妇,尤其是双胎及多胎妊娠者,其病因未明,大多数学者 认为是脂肪代谢障碍引起的多脏器损害;也有学者认为药 物,毒物或病毒可以引起肝脏脂肪样变化,如在妊娠期间使 用大量四环素后也可出现同样肝脏病变….也有学者将 AFLP,妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜,溶血性尿毒症综 合征,DIC,Hellp综合征等疾病统称为妊娠血管性微血管病, 其病因有待于进一步探讨. 2.提高对AFLP的诊断水平,早期诊断与治疗,及时终 止妊娠是改善AFLP预后的关键.早期诊断的关键在于警 惕非特异性的临床表现及实验室检查,发生在孕晚期的非特 异性的消化道症状如恶心,呕吐,乏力等,有时出现上腹不适 或隐痛,要考虑早期AFLP的发生,其病情多在2周内迅速恶 化,出现皮肤,巩膜进行性黄染,出血倾向明显,少尿,肝功能 衰竭等,一旦出现肝功能衰竭及凝血功能障碍性出血时已属 晚期.本病实验室检查有特征性的变化,贫血,血中性粒细 胞升高,血小板减少,肝酶升高,高胆红素血症,低蛋白血症, 血尿素氮和肌酐增加,凝血机制障碍,低血糖,病毒性肝炎的 血清学指标多阴性,肝脏超声表现为"亮肝";肝脏活检是诊 断AFLP的"金". 3.终止妊娠的时机:AFLP一旦确诊,无论病情轻重,均 应及时终止妊娠.原因如下:(1)起病急,病情迅速恶化,如 果不及时治疗,会危及母儿生命;(2)AFLP迄今尚无产前恢 复的报道,只有在胎儿娩出后,患者的肝功能才能得到改善; (3)本病发生在妊娠晚期,绝大多数在妊娠35周以后,胎儿 已基本成熟,及时分娩对胎儿成熟度影响不大,若不及时终 止妊娠,病情恶化,死胎的发生率升高,反而对胎儿不利. 关于分娩方式的选择:多数学者认为,自然分娩及引产 会加重病情,有弊无利J,而剖宫产能改善母儿预后,并主张 尽快实行剖宫产.4J,如有严重凝血功能障碍指标者可考虑 同时行子宫全切术.及时剖宫产及必要的子宫切除,往往是 挽救成功的关键.本组4例存活孕妇中,3例在入院时出现 出血倾向,为防止产后大出血果断行子宫全切术,挽救了患 者生命. 4.加强综合支持治疗:对症处理也是AFLP的治疗关 键,包括积极地保肝治疗,纠正低血糖,维持有效的血容量及 水电解质平衡,补充凝血因子和纤维蛋白原等治疗,应用人 工肝治疗可以有利于产后肝脏的再生恢复,是一种非常有效 的治疗AFLP的方法. 综上所述,提高对AFLP的认识,早期诊断,及时终止妊 娠,配合有效的支持治疗,可以大大改善AFLP的预后,降低 孕产妇及围生儿的死亡率. 参考文献 [1]庄依亮,李笑天,主编.病理产科学[M].北京:人民卫生出版社, 2oo3.385—389. [2]金宪美,陈丽君.妊娠合并急性脂肪肝[J].现代妇产科进展, 2000,10:319—320. [3]PereiraSP,ODonohueJ,WendonJ,eta1.Maternalandperinatal outcomein8everepregnancy—relatedliverdisease[J].Hepatolog, 1997,26:1258—1262. [4]ReyesH,SandovalL,WalnsteinA,eta1.Acutefattyliverofpreg- nancy:aclinicalstudyof12episodesin11patients[J].JGut, 1994,35:101—106. 收稿日期:2007一O1—15 (上接第118页) 一 步的分子生物学检测和病理学研究. 3.防治亨丁顿舞蹈症是最可怕的疾病之一,目前 仍无药可医,尚无法改变病程或致命性后果,是医学上的一 个难.为延长患者寿命,提高生命质量,可进行一些辅助 治疗.脑细胞移植有助于亨丁顿舞蹈症患者延长生命;控制 舞蹈样动作可采用氟哌啶醇,奋乃静及利血平,丁苯那嗪;护 理主要是监护病人的日常生活.重点是对该遗传病的预防, 避免近亲结婚;及时检出致病基因携带者,进行遗传咨询;进 行植入前遗传学诊断,控制遗传病垂直传递;鉴别妊娠胎 儿基因型,防止受累婴儿出生. 亨丁顿舞蹈症是近年来分子医学研究最活跃的领域之 一 ,相信在不远的将来,人们最终会揭示此病本质,并从基因 诊断及基因治疗方面人手,达到控制或治愈本病的目的. 参考文献 [1]余其兴,赵刚,人类遗传学导论[M].北京:高等教育出版社& 施普林格出版社,2000.68—83. [2]GiorginiF,GuidettiP,NguyenQ,eta1.Agenomicscreellinyeast implicateskynurenine3一monooxygenaseasatherapeutictargetfor Huntingtondisease[J].NatureGenetics,2005,37:526—531. [3]李汶,卢光.植入前遗传学诊断的原理方法及适应症[J].遗 传,2002,24(3):315—319. 收稿日期:2007—08—22