祖秀光再谈非洋地黄类药物的临床应用

祖秀光再谈非洋地黄类药物的临床应用 再谈非洋地黄类药物的临床应用 河北医科大学第二医院心内科 祖秀光 高子涵 传统观念认为，心功能不全主要是由心肌收缩力异常导致心脏搏出量减少不能满足机体的需要，从而产生的一系列症状和体征。因此，数百年来正性肌力药物曾是治疗心力衰竭最重要的药物。然而，近20多年来随着神经内分泌学说的提出，ACEI、β受体阻滞剂等药物因具有改善心室重构及改善长期预后的效果，在心力衰竭的治疗已占有了极其重要的地位，非药物治疗也飞速发展，主动脉内球囊反搏、左心辅助、血液滤过等正逐渐发挥着作用，心脏再同步化治疗(CRT)也被推荐用于心力衰竭的治疗，并逐渐成为大家关注的热点问题。而大量研究明正性肌力药物会增加心力衰竭患者死亡率，其在心力衰竭的治疗中似乎已退居二线。但这些药物又有其他药物不可替代的改善患者血流动力学、缓解症状、提高患者生活质量的作用，国内外指南仍肯定了其在心力衰竭尤其是收缩功能不全的有症状心衰治疗中的地位。 正性肌力药物分为洋地黄类药物和非洋地黄类药物两类。洋地黄作为传统的正性肌力药应用于心衰已200余年,但因其易中毒，变力性效应有限, 难以完全满足难治性心力衰竭治疗的需求。上世纪70年代，随着对心功能不全认识的加深，血流动力学监测手段的完备，一批高效低毒的非洋地黄正性肌力药相继问世。本文将主要对非洋地黄类正性肌力药物的临床应用进行概述。 1 非洋地黄类药物分类及代表药物 非洋地黄类药物主要包括以多巴胺、多巴酚丁胺为代表的β受体激动剂和以米力农、氨力农为代表的磷酸二酯酶抑制剂两类。近年来发现的以左西孟旦为代表的钙增敏剂也被列入非洋地黄类药物。 1.1 多巴胺 多巴胺的作用呈剂量依赖性:在低浓度(<2μg/kg?min)时, 其仅作用于外周多巴胺受体，降低外周阻力，改善肾脏血流，增强机体对利尿剂的反应性;中等浓度(2~5μg/kg?min)时, 多巴胺可激活β肾上腺素受体, 使心肌腺苷酸环化酶活性增加, 催化三磷酸腺苷(ATP) 转变为环磷腺苷(cAMP)，cAMP通过增加钙通 道的开放，使肌浆网释放钙离子增加, 使细胞内钙离子量增加, 从而 [[1]]发挥正性肌力作用;大剂量(> 5μg /kg?min)时, 作用于α受体，增加外周血管阻力, 这一作用对低血压患者可能有益, 但因其增加后负荷、肺动脉压和肺循环阻力，故有可能使心衰恶化。小剂量(2 ~ 3μg /kg?min)静脉滴注多巴胺用于有低血压和尿量较少的失代偿性心力衰竭, 可改善肾血流和尿量。因患者对多巴胺的反应个体差异大, 使用应由小剂量开始逐渐增量, 以不引起心率加快和血压升高为度。 1.2 多巴酚丁胺 多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物, 主要兴奋心脏的β受体，因而它能增加心肌收缩力、增加心输出量、改善心衰患1 者的症状，还可间接降低肺毛细血管嵌楔压、减轻心脏负荷、减少心肌耗氧量。它的变力效应明显强于变时效应，对心率和血压的影响较小。它对周围血管的影响有剂量依赖性:小剂量时对动脉产生微弱的扩张作用，降低外周阻力，减轻心脏负荷，增加心输出量，有助于心 [2]脏功能的恢复;大剂量时会收缩血管, 导致肺血管阻力增加。多巴酚丁胺在急性心衰中主要发挥增加心输出量及改善利尿效果的作用，从而缓解症状。通常以2~3μg /kg?min开始滴注，可根据症状、对利尿剂反应或血流动力学检测逐步调整滴注浓度，可增至20μg /kg?min，停止滴注后药物很快排泄，超过24~ 48小时可引起耐药性。多巴酚丁胺可增加房性或室性心律失常，且这一作用有剂量相关性, 因此应用多巴酚丁胺时间不宜过长, 剂量不宜过大。此外，多巴酚丁胺还可诱发冠心病患者胸痛，加重心肌缺血，在与利尿剂合用时易引起低钾。 1.3 米力农 米力农为磷酸二酯酶抑制剂, 可高度选择性地抑制心肌和血管平滑肌内的磷酸二酯酶?, 减少cAMP降解，使细胞内cAMP水平升高。一方面心肌细胞内cAMP水平升高可使肌膜慢钙通道、肌钙蛋白?和肌球蛋白、肌浆网有关蛋白质磷酸化，促进钙内流和钙释放，心肌细胞内的钙离子浓度增加，使肌纤维收缩加强收缩功 [3]能改善, 从而提高心肌收缩力;另一方面心肌舒张时cAMP相关蛋白激酶可激活肌浆网钙通道, 调节钙的再摄取, 降低细胞内钙, 促进舒张期肌动蛋白、肌球蛋白的解离, 加快心肌舒张速率，在心率加快 时, 仍能保持心室充盈及冠状动脉血流, 从而提高舒张期心室顺应性 [4]。此外，血管平滑肌细胞内cAMP水平的增高可促进肌浆网内钙的再分布，降低胞浆内钙浓度, 扩张动静脉，使心脏前后负荷减少、肺 [4]动脉压和肺毛细血管楔压下降。临床上一般主张米力农先给予37.5~ 50μg/kg的负荷量，10min缓慢静脉注射，继以0.125~ 0.15μg/ kg?min持续静脉滴注，每日总量小于 800μg/kg。以后静脉滴注每日1次,总量为 5~ 10mg/d, 7~ 14日为 1个疗程。与其他正性肌力药一样, 米力农也有致心律失常的不良反应。多中心观察研究, 米力农所致常见的心律失常依次是室性期前收缩、室性心动过速、房性期前收缩。有研究表明心脏外科术后当天使用米力农与术后心房纤颤明 [5]显相关( P < 0. 001)。此外，有研究表明米力农对血小板聚集有抑制 [6]作用，并与剂量相关。用药期间应监测心电图，心率及血压，血小板计数、肝功能。 1.4 左西孟旦 左西孟旦可直接结合在心肌肌钙蛋白 C(cTnC) 2+ 的末端区域，从而使 cTnC 在 Ca 存在的条件下稳定于促进心肌收缩的构象，增加心肌收缩力，而不导致钙超载;另一方面其还可以激活血管平滑肌的K通道增加内皮细胞eNOS的活性，NO增多，而扩张血管，减轻心脏的前后负荷改善血流动力学，缓解患者症状。此外，大剂量时左西孟旦对磷酸二酯酶III还具有一定的选择性抑制作用，从而进一步促进其正性肌力作用;左西孟旦还能够降低白细胞介素- 6、肿瘤坏死因子A、脂质过氧化物丙二醛(MDA) 、脑利钠钛( BNP) 的水平以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/ Fas配体, 从而具有抗炎、 [7]抗氧化以及对抗心肌细胞凋亡的作用。临床上左西孟旦的常用是:先 以12~ 24μg/ kg的负荷剂量在10 min以上静脉输注，续以 0.1~ 0.2μg/ kg?min持续静滴24小时。其副作用主要是头痛和低血 [8]压，但不导致钙超载和心肌耗氧量增加, 不引起心律失常和细胞损伤，他副作用尚有用药初期引起的心率增快和低钾血症等。 2 非洋地黄类药物的利与弊 总的来说作为正性肌力药物，非洋地黄类药物的有利点主要体现在血流动力学上。一方面非洋地黄类药物应用后, 心肌收缩力增加，代表心肌内在收缩力的指标左心室压力曲线微分图峰值增加、左心室射血分数增加，从而增加左心室每搏量、每分输出量、心指数，降低 左心室舒张末期压、左心房压、肺静脉压、肺毛细血管锲嵌压、肺动脉压和周围静脉压，增加靶器官的灌注，改善患者症状、减轻或防止肺水肿及全身水肿。另一方面非洋地黄类药物还可扩张外周血管，降低心脏前后负荷，改善心肌舒张功能，进一步改善患者症状，左西孟旦甚至还具有抗炎、抗氧化作用，对心力衰竭的治疗都能够发挥积极作用。 虽然非洋地黄类药物能够明显改善心衰患者的症状，但从作用机制上看，其仍存在很大不足。首先，随着冠心病发病率的增加，心肌缺血引起的心力衰竭也逐渐增多。非洋地黄类药物在增加心肌收缩力的同时可加快患者心率，增加心肌耗氧量从而加重心肌缺血，随着心肌缺血的加重，心肌收缩力也将降低，从而形成对非洋地黄类药物的 [9]依赖，形成恶性循环。PACKET等观察到在停用氨力农后, 心力衰竭病人的心功能比用药前还要低。其次，传统非洋地黄类药物具有一定的诱发、加重快速性心律失常的作用，这一方面可使心力衰竭病人血流动力学恶化, 加重心力衰竭;另一方面其本身也可导致死亡。这也是非洋地黄类药物增加心力衰竭患者死亡率的原因之一。再次，β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂均可使肾素血管紧张素系统(RAS) 激活, 促使心脏和血管发生重构，心肌内收缩成分减少, 非收缩成分增加，血管僵硬, 对舒血管物质的反应性降低，从而使心力衰竭病人病程加重。 3 非洋地黄类药物对长期预后的影响 多项研究表明传统非洋地黄类药物不能改善患者长期预后，某种程度上还有增加死亡率的风险。PROMISE试验发现在心功能?,?级的心力衰竭患者中治疗组口服米力农心力衰竭患者死亡率较对照 [10]组增加28%。此后，又有研究发现发现心力衰竭病人的死亡率随口服维司力农剂量的增加而上升，心力衰竭病人死亡的原因主要是严重 [11]室性心律失常。此外，多项研究表明扎莫特罗、匹莫苯及异波帕胺均会增加死亡率。在DICE研究中, 观察到多巴酚丁胺组虽住院日数略有下降, 但心功能无改善, 而且死亡及进行心脏移植增加2倍以上[12]。在FIRST研究中应用多巴酚丁胺持续静脉应用治疗心功能?-?级的心力衰竭病人, 观察到多巴酚丁胺不能提高生活质量, 反而可使 [13]心力衰竭病人死亡率增加。 与其他非洋地黄类药物不同，研究表明左西孟旦可改善近期预后, 部分实验甚至提示其能降低远期病死率。LIDO研究比较了24 h 静脉滴注左西孟旦与多巴酚丁胺对严重低心排血量心力衰竭患者血流动力学及症状改善程度和病死率的影响，结果显示与多巴酚丁胺比较, 左西孟旦严重不良事件(心律失常和心肌缺血) 明显降低, 180d 病死 [14]率也明显下降。Delaney A等对左西孟旦治疗急性心力衰竭的随机 [15]对照试验进行了Meta 分析显示与多巴酚丁胺相比左西孟旦在血流动力学参数及存活率方面改善均有优势，但与安慰剂相比左西孟旦虽能改善患者的血流动力学参数但生存率无明显改善。Ritesh Maharaj 与Victoria Metaxa 汇总分析17个研究729例血运重建后的患者, 结 [16]果左西孟旦组病死率较对照组明显下降。 4 非洋地黄类药物的临床应用 非洋地黄类药物虽然存在诸多不足，但其在改善心衰患者症状上的作用是值得肯定的，因此虽然近年来其在心力衰竭治疗中的地位有所下降，但在急性、难治性心衰的治疗中仍占有一席之地。 2008年ESC推荐正性肌力药物用于尽管用了血管扩张剂和/或利尿剂仍有低血压、低灌注及有瘀血症状的急性心力衰竭患者。2009年ACC/AHA心衰指南正性肌力药物用于有低血压伴有低灌注、心室充盈压增高的患者，以维持体循环的灌注、缓解症状、保存终末器官功能。可用于低灌注患者对血管扩张剂、利尿剂反应不好或不能耐受者。对顽固性终末期心衰患者可考虑持续静脉输注正性肌力药物以缓解症状，但除非为了缓解应用药物病情仍不稳定的终末期患者的症状，不建议对顽固性终末期心衰患者常规间断输注血管活性药物和正性肌力药物。2010年中国急性心衰诊疗指南也指出正性肌力药物适用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血液供应。血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效。 综上所述，指南仍推荐对于伴低灌注的血管扩张剂及利尿剂反应差的急性、难治性心衰患者静脉应用正性肌力药物(包括非洋地黄类正性肌力药物)。 参考文献 1 Shan J, Kushnir A, Betzenhauser MJ, et al. 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