子宫内膜癌

子宫内膜癌 概念 又称为子宫体癌，是妇科常见的恶性肿瘤，发病率仅次于子宫颈癌。镜下可分为腺癌、腺角化癌、鳞腺癌、透明细胞癌。 病因   子宫内膜癌的真正发病原因迄今不明，但其发病的危险因素却长期被人们注意。其危险因素有：   一、肥胖 脂肪过多将增加雌激素的储存，以及增加血浆中雄烯二酮转化为雌酮。这种游离的具有活性雌酮增加，可能是子宫内膜癌的致癌因子，或促癌因子。   二、糖尿病 糖尿病病人或耐糖量不正常者，其患子宫内膜癌的危险比正常人增加2.8倍。   三、高血压 内膜癌伴高血压者较多。   肥胖、糖尿病与高血压三者并存于子宫内膜癌患者，称为“宫内膜的三联征”或“宫内膜癌综合征”。三者可能与高脂饮食有关，而高脂饮食与子宫内膜癌有直接关系。   四、月经失调 宫内膜癌患者，月经紊乱、量多者，比正常妇女高3倍。   五、初潮早与绝经迟 12岁以前比12岁以后初潮者，宫内膜癌的发生率多60%。宫内膜癌的绝轻年龄较正常妇女迟6年。   六、孕产次 宫内膜癌发生于多产、未产、不孕症者较多。   七、多囊卵巢综合征 表现为不排卵，而使子宫内膜处于高水平的、持续的雌激素作用之下，缺乏孕激素的调节和周期性的子宫内膜剥脱，而发生增生改变。   八、卵巢肿瘤 分泌较高水平雌激素的颗粒细胞癌、卵泡膜细胞瘤等，可致月经不调，绝经后出血及子宫内膜增生和内膜癌。   九、子宫内膜不典型增生 可为内膜癌发展的一个阶段或无此阶段。而重度不典型增生，可视为子宫内膜原位癌。   十、外源性雌激素 服用雌激素的妇女具有高度发生子宫内膜癌的危险，其危险与剂量大小、服用时间长短，及是否合用孕激素、中间是否停药，以及病人特点等有关。停药后危险性在灰降低，但危险性仍继续古几年。目前，雌激素与内膜癌之间的因果关系已有充分的证据。   雌激素中雌三醇（E3）不促使子宫内膜增生，而E2、E1、乙炔雌二醇或结合雌激素则易促使内膜增生，有增加子宫内膜癌变的危险。 病理   （一）弥漫型：病变可累及全部或大部内膜。其早期与增生的子宫内膜不易区别。然而仔细检查癌肿部位，仍有一些特征，与正常的子宫内膜之间有界限可辨认，即癌肿的粘膜增厚、粗糙并有大小不规则的息肉样突起，而良性的子宫内膜增生则较软，表面光滑。恶性的息肉样突起体积较大，硬、脆，表面有表浅溃疡，病变晚期有溃疡及坏死，累及整个子宫内膜；少数病例甚至可蔓延并侵入子宫颈管内膜或扩展到阴道穹窿。而良性息肉状增生的子宫内膜则仅局限于宫颈管内口以上，因为宫颈对引起这种子宫内膜增生的异常内分泌功能从不发生反应。   癌肿除在子宫内膜蔓延外，发展到一定阶段可向肌层侵犯，甚至浸润到子宫浆膜并可转移到卵巢、子宫旁、直肠与膀胱等。晚期肿瘤表面坏死、溃疡，常继发感染。   （二）局限型：较少见。癌肿的范围局限，仅累及一部分子宫内膜，外观则与弥漫型相同。表面的癌变范围不大，而往深部侵犯肌层，致使子宫体增大或坏死感染形成宫壁溃疡，甚至穿通。晚期同样有周围侵蚀或转移。   局限型可表现为息肉状或莱花状、结节状。前者多见早期病例，后者多见于晚期病例，常伴肌层浸润。局限型肿瘤多位于宫底部或宫角部。息肉状癌颇似普通的良性子宫内膜息肉，但又和柔软而覆有平滑粘膜的一般良性内膜息肉不同；癌肿的息肉状赘生物体积可较大，质脆，表面常有坏死等。有时息肉状癌很小，但已全部为恶性组织，且已务深部发展或侵犯肌层。有时息肉型癌肿数目不多，可能在作诊断性刮宫时全部刮除，以致使切除子宫标本中找不到癌瘤的痕迹。当然也应注意有无诊刮时标本调错的可能性，有可疑时应进行校对复查，以防漏掉真正的患者。 （三）息肉型：子宫内膜癌好发于子宫角，且常见于绝经后。 显微镜检   （1）腺癌（adenocarcinoma）：约占80%～90%。镜下见内膜腺体增多，大小不一，排列紊乱，呈明显背靠背现象。上皮有时呈乳头状，向宫腔内突出形成继发腺体，呈腺套腺现象。癌细胞较大、不规则，核大呈多形性改变、深染，细胞浆少，分裂相多，间质少伴炎性细胞浸润。分化差的腺癌则见腺体少，结构消失，成为实性癌块。   国际妇产科协会（FIGO，1970）提出内膜癌组织学3级分类法：Ⅰ级（高度分化癌）：常局限于子宫内膜，偶见单层或复层乳头状上皮，排列不整齐，间质少；Ⅱ级（中度分化癌）：分化稍差，腺体轮廓欠清晰，部分为实性癌块，细胞失去极性，常见核分裂相；Ⅲ级（低度分化或未分化癌）：分化极差，腺体结构消失，实性癌块为主。   （2）腺角化癌（adenoacanthoma）：又称腺棘皮癌。镜下特点是腺癌中含成团成熟分化好的良性鳞状上皮，可见细胞间桥及角化形象或形成角化珠。   （3）鳞腺癌（adeno-squamous carcinoma）：或称混合癌（mixed carcinoma），癌组织中有腺癌和鳞癌两种成分。 （4）透明细胞癌（clear cell carcinoma）：肿瘤呈管状结构，镜下见多量大小不等的背靠背排列的小管，内衬透明的鞋钉状细胞，表现为胞浆稀少，核大并突入腔内，间质中有胶原纤维。 临床表现 症状   极早期患者可无明显症状，仅在普查或其他原因作妇科检查时偶然发现。一旦出现症状，则多表现为：   （一）子宫出血：绝经期前后的不规则阴道出血是子宫内膜癌的主要症状，常为少量至中等量出血，很少为大量出血。不仅较年轻或近绝经期患者易误认为月经不调，不及时就诊，即使医生亦往往疏忽。个别也有月经周期延迟者，但表现不规律。在绝经后患者多表现为持续或间断性阴道出血。子宫内膜癌患者一般无接触性出血。晚期出血中可杂有烂肉样组织。   （二）阴道排液：因腺癌生长于宫腔内，感染机会较宫颈癌少，故在初期可能仅有少量血性白带，但后斯发生感染、坏死，则有大量恶臭的脓血样液体排出。有时排液可夹杂癌组织的小碎片。倘若宫颈腔积脓，引起发烧、腹痛、白细胞增多。一般情况也迅速恶化。   （三）疼痛：由于癌肿及其出血与排液的瘀积，刺激子宫不规则收缩而引起阵发性疼痛，约占10～46%。这种症状多半发生在晚期。如癌组织穿透浆膜或侵蚀宫旁结缔组织、膀胱、直或压迫其他组织也可引起疼痛，往往呈顽固性和进行性加重；且多从腰骶部、下腹向大腿及膝放射。   （四）其他：晚期患者自己可触及下腹部增大的子宫或/及邻近组织器官可致该侧下肢肿痛，或压迫输尿管引起该侧肾盂输尿管积水或致肾脏萎缩；或出现贫血、消瘦、发热、恶液质等全身衰竭表现。   子宫内膜癌发生年龄较晚，合并妊娠似不可能，但文献曾有个别合并妊娠或输卵管妊娠的病例报道。 体征   （一）全身表现：相当一部分患者有糖尿病、高血压或肥胖。贫血而发生于出血时间较长的患者。病人晚期因癌肿消耗、疼痛、食欲减退、发热等，出现恶病质。   （二）妇科检查所见：早期盆腔生殖器官多无明显变化，子宫正常者占40%左右，合并肌瘤或病变至晚期，则子宫增大。绝经后妇女子宫不显萎缩反而饱满、变硬，尤应提高警惕。卵巢可正常或增大或伴有女性化肿瘤的可能。双合诊时如因患者肥胖、疼痛或者缺乏合作而触诊不清，不必坚持非要查明，因诊断的依据并不在于子宫的大小。患者的子宫颈多无病变可见。只是在晚期侵犯子宫颈时，可见癌组织自宫颈口突出。宫旁有浸润系宫颈受累后所致。   （三）转移病灶：晚期患者可于腹股沟处触及肿大变硬或融全成块的淋巴结，或有肺、肝等处转移体征。 治疗措施   子宫内膜癌的治疗原则，应根据临床分期、癌细胞的分化程度，患者周身情况等因素综合考虑决定。因为内膜癌绝大多数为腺癌，对放射治疗不敏感，故治疗以手术为主，其他尚有放疗、化疗及其他药物等综合治疗。 分期   Ⅰ期　Ⅰa期：肿瘤局限于子宫内膜。   Ⅰb期：肿瘤浸润深度≤1/2肌层。   Ⅰc期：肿瘤浸润深度>1/2肌层。   Ⅱ期   Ⅱa期：仅宫颈黏膜腺体受累。   Ⅱb期：宫颈间质受累。   Ⅲ期   Ⅲa期：肿瘤累及浆膜和（或）附件和（或）腹腔细胞学阳性。   Ⅲb期：阴道转移。   Ⅲc期：盆腔淋巴结和（或）腹主动脉旁淋巴结转移。   Ⅳ期   Ⅳa期：肿瘤侵及膀胱或直肠黏膜。   Ⅳb期：远处转移，包括腹腔内和（或）腹股沟淋巴结转移 手术治疗   Bickenbach(1967)已有定论，单纯手术治疗效果优于单纯放疗，其5年治愈率，手术治疗比放疗高出20%。据国内张惜阴等对内膜癌远期随访516例观察单纯手术的健存率为72%，术前放疗加手术者为60%。观察5、10、15、20年的生存率分别为85.9%～88.8%、82.5%～85.8%、81.4%～84.8%及77.3%～81.7%。显示了手术治疗的效果。手术可明确病灶范围，正确进行临床分期，以正确决定手术范围。   1988年FIGO的新临床分期，提示临床医师，对Ⅰ期癌中Ⅰa者，行传统的筋膜外全子宫切除加双侧附件切除术，阴道宜切2cm，是适宜的手术范围。而对有肌层浸润者，尤深肌层浸润者，扩大手术范围，按传统的Ⅱ期手术，施行广泛性子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术。控查主动脉有否肿大的淋巴结，有则行主动旁淋巴结活检，抑/或常规主动脉旁淋巴结清扫术。对Ⅱ期及Ⅲ期也应按前述手术范围施行广泛性子宫切除术加盆腔及/或主动脉旁淋巴结清扫术。Ⅳ期也要尽量行肿瘤减灭术。1972年Milton比较全子宫切除和次广泛性子宫切除（不清扫淋巴）的5年生存率，前者为75.7%，后者为91.4%。提示扩大子宫切除范围（至少为次广泛性子宫切除）有助于减少术后复发率。另需注意：   （一）腹水或腹腔冲洗液查找癌细胞；切开腹膜后，对有腹水者即取之行离心沉淀查找癌细胞。无腹水者，则向腹腔注入200ml生理盐水冲洗腹腔，吸出冲洗液离心沉淀 找癌细胞。凡找到癌细胞者（文献报道，Ⅰ期癌为11.4%,随肿瘤的分组升高而明显增加，如Ⅲ级者为18.1%)。除手术外，还应加其他辅助治疗。   （二）术时判断肌层浸润：对于子宫小于正常大小的Ⅰ期癌，患者因某些原因限定手术时间等，可先行子宫附件切除，切除子宫标本剖视确定有否肌层浸润。当然，有时标本难以判断者，镜下可注意以下微细改变：①癌肌层浸润的腺体为锯齿状，形状不规则，而基底层的腺体是圆而无角的；②癌浸润的腺体周围无子宫内膜间质，而基底层腺体常有内膜间质包绕；③癌浸润灶周围水肿明显。   大体标本见癌位于子宫下段者，宜按Ⅱ期手术范围进行。   （三）未准备淋巴结清扫者：常规探查盆腔及腹腔主动脉旁淋巴结，有肿大者至少应做活检，有技术条件而病人也允许时，可行淋巴结清扫术。 放射治疗   腺癌对放疗敏感度不高，单纯放疗效果不佳。但对老年患者或合并有严重内科疾患不能接受手术治疗或禁忌手术时，放疗仍不失为一种有一定疗效的治疗。放疗包括腔内及体外照两种。腔内照射，目前多采用137CS、60CO等，镭已基本废弃。体外照射多用60CO直线加速器等。据国内伍毓珍等，腔内放疗常用子宫填塞法，其术前填塞并发症低，为1%。体外放疗可按原发灶及浸润范围，个别具体对待，如宫旁或盆腔淋巴结转移灶，可按宫颈癌术前放疗。 放疗加手术治疗   放疗与手术合并治疗，是历年来争论很多而尚未完全解决的问题。有的学者认为术前加放疗能提高5年生存率，也有持否定意见者。术前加用放疗的好处是：   ①可使肿瘤的体积缩小，利于手术；   ②灭活癌细胞，减少手术后复发和远处转移的可能性；   ③减少感染的机会。故能提高手术治愈率。因此，如有放疗投机倒把者，可考虑选用。对于癌已深浸肌层、细胞分化不良者，术前腔内放疗，术后还应加用体外照射。鉴于上述优点，对有放疗条件者，需术前放疗者仍以放疗加手术为宜。   对治疗后阴道转移、复发的防治问题尚有争论。大多数学者认为，放疗后再手术或手术后进行阴道放疗可降低阴道复发率。 孕激素治疗   多用于手术或放疗后复发或转移的病例，也用于腺癌分化好、早期、年轻、需要保留生育功能的患者。孕激类药物作为综合治疗的一个组成部分，值得推荐。孕激素还可降低术后阴道复发率，故还可广泛地应用手术后或放疗后的辅助治疗。   孕激素治疗子宫内膜癌的作用机制，目前认为是直接作用于肿瘤细胞，使其从恶性向正常子宫内膜转化，抑制癌细胞DNA和RNA的合成，减少分裂，从而抑制癌细胞的繁殖，最后肿瘤被增生或萎缩的内膜所代替。   常用药物有：醋酸甲孕酮（medroxy progesterone acetate)、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate)、17-羟已酸孕酮（17-OH progesterone caproate)、和18-甲基炔诺酮(norgestrel）等。   甲孕酮：又名安宫黄体酮。短效可供口服；长效（depo-provera)用于注射，200～400mg，肌注，每周2次，用3～6个月，或用至12周后改维持量200mg/d。口服较少应用，通常为开始5～6周，每周至少口服3mg，以后400mg/d，长期服用。   甲地孕酮：商品名妇宁片，40～160mg/d，口服12周后，改维持量500mg，每周2次。   已酸孕酮：500mg/d，肌注，每日1次，12周后改500mg，1周2次，共6个月。   孕激素类药物治疗内膜癌的客观疗效在30～35%，持续缓解以至痊愈约90%。   孕激素类药物为非细胞毒性药物，安全性高，而毒性很少。常见的副反应有轻度水钠潴留和消化道反应，其他可有高血压、痤疮、乳腺痛等，0.6%可有过敏反应，但无1例造成死亡。对心、肝、肾功能有损害者宜慎用。 抗雌激素药物治疗   三苯氧胺（tamoxifen)为一种非甾体类抗雌激素药物，本身有轻微雄激素作用。它与雌二醇竞争雌激素受体（ER），占据受体而起抗雌激素的作用。服本药后，肿瘤内PR上升，有利于孕激素治疗。通常用晚期病例、术后复发或转移者。可单用（孕激素治疗无效）或怀孕激素，或与化疗药物合并应用。   剂量20mg/d，口服，数周后效果不显，可加倍应用。有报道，首次应用的负荷量为80mg/d。副反应有恶心、呕吐、皮疹、潮热、骨髓抑制、血小板减少、阴道流血、高血钙等。 化疗   多用于晚期或复发转移患者。有条件能进行癌组织PR、ER测定者，当受体阳性时首选孕激素治疗；当受体阴性时，则更多采用化疗。无条件测定受体时，癌细胞分化良好，应选用孕激素，分化不付款不远千里选化疗。   （一）单一药物化疗：5-FU与CTX应用较多，疗效较肯定。   （二）联合药物化疗多药联合化疗取代单一化疗是近代抗癌治疗的趋势。内膜癌联合化疗有：①ADR(37.5mg/m2)与CTX(500mg/m2)静脉，疗程间隔21天，客观有效率62.5%（Muggia等，1977）；②DDP(60mg/m2)、ADR(50mg/m2)和CTX(600mg/m2)，疗程间隔28天，客观有效率57.1%(Koretz等，1980）；③VCR（长春新碱1.5mg )、ADR(40mg/m2)、CTX(500mg/m2)静脉，加5-FU500mg/m2静注2天，疗程间隔21天，客观有效率50%(Kauppila等，1980）。   联合化疗方案，更多倾向于和孕激素类药物同时应用。