药物干预蛋白激酶B靶点改善糖代谢的研究进展

药物干预蛋白激酶B靶点改善糖代谢的研究进展 药物干预蛋白激酶B靶点改善糖代谢的研 究进展 - 888-HeraldofMedicineVo1.25No.9September2006 1资料与 1.1临床资料脂肪肝并发高三酰甘油血症患者78例,均为 我科门诊患者,诊断采用中华医学会肝脏病学分会2002年l0 月南京会议制定的标准,均未行组织学检查.入选患者血三酰 甘油(TG)均t>2.4mmol?L'.(正常参考值1.8mmol?L..),血 清丙氨酸氨基转移酶(ALT)<2.0倍正常值上限(ULN).按随 机数字表法分为治疗组和对照组各39例,治疗组男30例,女9 例,酒精性脂肪肝26例,单纯性脂肪肝l3例,平均年龄(39.34- l0.3)岁;对照组男32例,女7例,酒精性脂肪肝28例,单纯性 脂肪肝ll例,平均年龄(41.24-l1.6)岁;所有患者均承诺按医 嘱坚持3个月治疗,其中治疗组3例,对照组6例在疗程内未按 要求进行复诊,未统计在内.两组患者年龄,脂肪肝构成差异 无显着性. 1.2治疗方法所有入选病例均戒酒,进低脂饮食,均不用有 保肝,降脂作用的药物.对照组给予胆宁片,每次5片,tid,po; 治疗组服用复方丹参滴丸(天津天士力制药有限公司生产,批 准文号:国药准字Z109501l1),每次l0粒,tid,po;疗程均为3 个月.每月复查ALT,总胆红素(T-BiL),3个月时复查TG和肝 脏超声. 1.3疗效判定标准显效:肝脏超声恢复正常,ALT,T—BiL,TG 正常;有效:肝脏超声较前好转,ALT下降,TG下降?0.6 mmol?L,;无效:疗效达不到显效,有效标准. 1.4统计学方法临床疗效采用卡方检验(x),计量资料采 用t检验. 2结果 2.1两组临床疗效比较治疗组显效率48.7%(19/39),有效 率43.6%(17/39),总有效率92.3%(36/39);对照组显效率 25.6%(10/39),有效率33.3%(13/39),总有效率59.0%(23/ 39).两组显效率比较x值为4.45,>3.84(x05值),P< 0.05,差异有显着性;两组总有效率比较x值为l1.7,>6.63 (..值),差异有极显着性(P<0,01). , 2.2TG变化情况治疗组治疗前TG(3.424-0.57)mmol?L,治疗后为(2.414-0.30)mmol?L,;对照组治疗前TG(3.5l4- 0.40)mmol?L,,治疗后为(3.184-0.22)mmol?L,,两组比 较t=2.08,>2.02(to值),差异有显着性(<.)., 05P005 3讨论 脂肪肝是一种由多种诱因引起最常见的弥漫性肝病之一, 也是多种肝脏疾病发展中的一种病理过程,以肝细胞内三酰甘 油蓄积过多为主要病理改变.发病机制和脂肪代谢异常,游离 脂肪酸作用,氧应急和脂质过氧化损伤,低氧和肝微循环障碍 及遗传,环境,免疫反应有关0..轻,中度脂肪肝于祛除病因和 治疗原发病后其组织学改变可好转或完全恢复.治疗主要是 应用降血脂(苯氧乙酸类和他汀类)等药物及合理饮食(控制膳 食的营养构成),戒酒,加强体育锻炼J.但效果不理想,且降 血脂类药物大多具有肝毒性,可导致胆汁淤积,黄疸,药物性肝 炎,肝硬化或急性肝功能衰竭.复方丹参滴丸是用丹参,三 七,冰片经特殊制剂工艺制成的一种高分散状态的固体分散 物,具有改善微循环障碍,抑制过氧化物产生,拮抗自由基,血 管保护作用及减轻低氧损害,故能抑制脂肪肝的形成,对降 血脂也有显着疗效j,已广泛应用于高脂血症的治疗.笔者应 用复方丹参滴丸与具有抗肝细胞脂肪变性作用的胆宁片比较, 结果证明复方丹参滴丸具有良好的治疗脂肪肝作用,对伴有的 高TG血症也有明显改善作用,且不良反应甚微,值得在临床上 推广. 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PKB由480个氨基酸残基组成.氨基端1,147氮基酸的 保守序列构成N端的调节区,其中1,106氨基酸残基是多种 蛋白激酶同源的PH结构域(pleckstrinhomologydomain),7个13 折叠反向平行构成13片层并组成一个"疏水袋".PH结构域与 3,4.二磷酸肌醇(PIP:)和3,4,5一三磷酸肌醇(PIP)呈高亲和性 结合,促进PKB向质膜移位并锚定于细胞膜,产生构象改变,暴 露出Thr位点和Ser位点,从而被磷酸肌醇脂依赖性蛋白激酶 (PDK)激活.研究证实,外源性PIP:,PIP等也可调控PKB的 活性,PH域突变的PKB则不被PI3K及脂产物活化.148, 411氨基酸残基构成激酶区,其中包含一个保守的Thr位点 (PKBa,PKB13,PKB分别为Thr308,Thr309,Thr305),PKB的活 化需要该位点磷酸化.C末端调节区由412,480氨基酸残基 构成,富含疏水氨基酸和脯氨酸,形成一个Ot螺旋,盖在"疏水 袋"的上面.PKBa和PKB13在这一区域均有一个Ser位点 (Ser473/Se~74). 细胞因子及多种生长因子主要通过PI3K途径激活PKB. 胰岛素等还可通过增加细胞质ca"浓度,激活ca"/钙调蛋白 依赖的激酶,直接磷酸化PKB的Thr位点.PKB的Thr308磷酸 化可通过PDK1回路实现,而Se~73磷酸化特征尚不清楚.有 学者认为Ser473的磷酸化可以促进Thr308的磷酸化,并可导 致PKB与底物产生相互作用,稳定PKB的结构.基因敲除实 验表明,使Ser473磷酸化的激酶为fictor一哺乳动物雷帕霉素靶 (mTOR)复合物,亦是PKB疏水模体磷酸化所必需的.长期用 mTOR抑制药雷帕霉素处理,可部分抑制此复合物的活性,进而 抑制PKB活性. PKBa的Asp462处酶解可导致结构分解,Asp462Asn可维 持PKB的稳定,但不影响PKB活性,而疏水模体的Tyr474磷 酸化位点则可调控PKB活性.结合蛋白Ftl与PKB反应,可 促进上游激酶PDK1对PKB的磷酸化J.哺乳动物体内TRB3 能直接与PKB结合并干预其活性,调控胰岛素的信号通路,改 善胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)...蛋白磷酸酶2A的去 磷酸化作用可使PKB失活,蛋白磷酸酶抑制药Okadaic酸能直 接激活PKB,增加葡萄糖的摄取. 2PKB信号通路在糖代谢中的作用 胰岛素与受体结合后,通过PI3K途径主要激活PKB13,PKB [收稿日期]2006l-23 [作者简介]陈鹭颖(1972一),女,福建闽侯人,主管药师,在读 硕士,主要从事心血管药理学研究工作.电话:0591—83739964, 22859477,E—mail:chenly一 1018@163.con. [通讯作者]史道华(1962一),男,湖南常德人,教授,硕士生导 师,博士,主要研究方向为心血管药理学.电话:0591—83739964,E— mail:shidh@yeah.net. 磷酸化GLUT4储存囊泡(GSVs)周围的底物,使GSVs释放囊泡 相关膜蛋白一2,导致GLUT4易位,促进组织摄取葡萄糖,从而维 持血糖稳定.目前已知PKB的底物有30多种,GSK3为 PKB的直接底物,活化的PKB可使GSK3的Ser位点磷酸化,导 致糖原合成酶去磷酸化,糖原合成增加.研究证实,糖尿病小鼠 肝脏二磷酸果糖(FDP)含量较低,表现为PKB的Ser473磷酸化 严重受损.增加FDP可增加PKB蛋白含量及其磷酸化水平,上 调肝葡萄糖激酶的基因表达,降低葡萄糖.6-磷酸酶的基因表达, 从而影响糖酵解和糖异生.由此可见,PKB的磷酸化可通过胰 岛素依赖或胰岛素非依赖的两种方式进行….虽有大量证据表 明PKB介导了胰岛素对糖转运的作用,但确切机制不甚明了. 2.1PKB基因突变Lys179Ala,Thr308Ala与Ser473Ala形成 结构域阴性的PKBa(AAA—PKB),能取消胰岛素刺激的GLUT4 易位,而Thr308Ala与Ser473Ala(AA—PKB)或单一Lys179Ala (A—PKB)对GLUT4易位的抑制作用明显低于AAA-PKB.人 PKB13Arg274His的杂合子表现为重度高胰岛素血症及IR,还可 导致糖尿病,其机制可能是这种突变以负调控方式抑制其他 PKB异构体的表达,或者是干预了上游激酶PDK1的功能…. 2,2PKB基因沉默Katome等通过基因沉默方法(即RNA 干扰实验)研究了胰岛素对葡萄糖摄取的作用,发现RNA干扰 能抑制中国仓鼠卵巢细胞或3T3-L1细胞PKBa的作用,明显减 少GLUT4的表达及胰岛素刺激的糖摄取.3种异构体中, PKB13基因沉默抑制糖摄取的作用最强,而PKBa或PKB13基因 沉默抑制糖原合成的作用相似.在3T3-L1脂肪细胞中,PKBot 与PKB13两基因同时沉默,则减少糖摄取和GSK3ot磷酸化的作 用更为明显,说明PKBa在糖代谢过程中也起着一定的作用. 2.3PKB基因敲除PKBa可使胰岛13细胞体积增大并导致 胰岛素合成增加,PKBa基因敲除小鼠无明显的IR,仅表现生长 缓慢而无代谢障碍.无PKB13基因小鼠胰岛素刺激的己糖摄取 与利用均明显下降,GLUT4易位减少,此模型鼠的表现与人葡 萄糖耐量异常非常相似.胰岛素信号传递缺陷的PKB13一动物 可导致中度IR,当PKB13重新表达后可完全恢复正常.而 PKB13"'鼠表型正常,无代谢障碍.关于PK敲除小鼠的研究 少见报道. 2.4PKB酶活性改变结构性激活PKB不仅能使体外培养脂 肪细胞的GLUT4持久易位,还可增加GLUT1的表达,增加糖转 运.在多种胰岛素靶向细胞中,过度表达PKB可模拟胰岛素抑 制胰高血糖素启动子(如Pax6和CBP)的活性,从而抑制胰高 血糖素基因的转录,维持体内正常的糖稳态.在3T3一L1脂 肪细胞中,微注射PKB底物多肽或PKB抗体,可抑制胰岛素刺 激的GLUT4易位约60%.胰岛素可上调人骨骼肌PKBa和 PKB13两者的磷酸化,而IR时,只可激活PKBa. 3干预PKB靶点改善糖代谢 3.1PPAR~激动药噻唑烷二酮类药物(TZDs)是过氧化物 增殖体激活受体(PPAR~)激动药,具有胰岛素增敏作用,其改 善IR的机制尚未完全明了.研究表明TZDs通过激活PI3K/ PKB发挥胰岛素增敏作用,亦有报道显示TZDs上调IRS2, GLUT4或GLUT1等基因的表达调控糖摄取_】.Zucker糖尿病 ? 890?HeraldofMedicineVo1.25No.9September2006 肥胖大鼠给予罗格列酮(3mg?kg..?d'.),可增加心肌葡萄糖氧 化,使胰岛素刺激的PKBSer473磷酸化提高2.1倍,PKB活性提 高1.8倍,从而降低血糖,三酰甘油及游离脂肪酸水平,而PI3K 抑制药渥曼青霉素(wortmannin)明显减弱罗格列酮的作用. 3.2血管紧张肽转化酶抑制药与Arrl阻滞药在培养的肥胖 大鼠血管平滑肌细胞中,血管紧张肽?可抑制胰岛素刺激的 PKB磷酸化及2.脱氧.D.葡萄糖的摄取.坎地沙坦(10 tool?L)阻滞血管紧张肽?受体(AT.),逆转血管紧张肽II 的作用,改善IR.血管紧张肽转换酶抑制药卡托普利可直 接增加胰岛素信号通路中PKB的早期磷酸化,增加胰岛素敏感 性,促进胰岛素刺激的糖摄取,从而改善I. 3.3植物药研究发现应用钠.葡萄糖同向转运体抑制剂根皮 苷及其衍生物T一1095,可使PI3K和PKB的活化通路恢复正常, 从而增加尿中葡萄糖的排出,降低血糖;持续应用还可增加胰 岛素分泌及改善高血糖诱导的肌肉和肝脏IR.植物中提取 的鞣酸类混合物及B.吡喃葡萄糖可通过激活脂肪细胞中胰岛素 信号通路,促进受体及PKB的磷酸化,刺激GLUT4易位,从而降 低血糖,可望成为无肥胖不良反应的抗糖尿病药物. 3.4其他磺胺等药物可增强靶组织的胰岛素作用,二氮嗪 能增加肥胖Zucker大鼠脂肪组织中PKB的磷酸化水平,提高 PKB活性,改善胰岛素信号通路,同时增加GLUT4的表达,增加 糖摄取,降低血糖水平.在非肥胖的IR伴2型糖尿病模型 大鼠实验中发现,抗氧化剂ot一硫辛酸(100txg?kg一,ip)可活 化胰岛素信号通路,激活PKB,从而部分改善糖代谢.二甲 双胍可增加肝脏总PKB及磷酸化PKB表达量,以及通过其下 游通路roTOR,逆转急性脂诱导的肝脏IR,使肝内葡萄糖排出 正常.小分子胰岛素受体激动药(compound-2)可刺激2型 糖尿病模型小鼠肝脏,骨骼肌及白色脂肪组织PKB的磷酸化, 改善餐后及空腹血糖,增加糖的清除速率,增加胰岛素敏感 性.实验表明,渥曼青霉素能完全抑制脂肪细胞中胰岛素介 导的糖转运,外源性氨基酸尤其是亮氨酸可减弱这一作用,恢 复胰岛素的信号通路,恢复糖转运并与PKB的磷酸化增加呈正 相关,可能在防治IR方面具有重要意义.此外,Nakagawa 等运用表达克隆策略,发现一种蛋白TFE3,能促进IR或胰 岛素缺乏时PKB表达,具有糖尿病治疗前景. 4结束语 综上所述,PKB在糖代谢障碍的发生与发展中起着重要作 用,以PKB为靶点干预其表达或活性的药物改善IR是否具有 特异性有待进一步阐明.若能发现内源性PKB抑制物或更多 的PKB作用底物,并加以干预,可为糖代谢紊乱及IR相关疾病 的防治提供新的药物靶标. 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[关键词]锂剂;甲状腺病 [中图分类号]R977.5;R581[文献标识码]A[文章编号]1004-0781(2006)09-0891-02 锂(Li)属于碱金属,是一价微量元素.临床常用的锂剂即 锂盐(碳酸锂)是一种用于治疗双相情感性精神障碍的药物. 本品也能抑制甲状腺素(T)的释放,使血清中T水平下降,以 小剂量治疗甲状腺功能亢进(甲亢).锂剂与甲状腺病治疗密 切相关.笔者就锂剂与甲状腺病相关问题叙述如下. 1锂剂与甲亢 锂盐有肯定的抗甲状腺功能亢进作用,一般不作为抗甲亢 的常用药物.因其作用迅速,多与抗甲状腺药物联合应用.故 对常规抗甲状腺药物耐药,抗甲状腺药物有变态反应的严重甲 亢患者,或对碘化物有变态反应及急需术前准备者,可应用碳 酸锂.当甲亢并发粒细胞减少时,或用硫脲类药物,咪唑类药 物使白细胞下降时,亦可合用碳酸锂,使疗效更佳. 1.1锂盐对抗甲状腺药物治疗甲亢的影响向明珠等应用 小剂量碳酸锂,单用或联用他巴唑治疗甲亢症62例,治疗4周 时碳酸锂组三碘甲状腺原氨酸(T,),T分别下降45%和35%; [收稿日期]2005-12-27[修回日期]2006-03-01 [作者简介]陈继东(1969一),男,湖北武汉人,在读硕士.电话{ 027—88862379. 甲巯咪唑(他巴唑)组均为39%,两组差异无显着性,而联合组 分别下降61%和48%,优于其他两组(P<0.01).楼时先等 也认为小剂量碳酸锂改善甲状腺功能,近期疗效与丙基硫氧嘧 啶相似,联合治疗时其改善甲状腺功能效果将加强. 1,2锂盐对"I的治疗甲亢的影响以锂盐合并".I治疗,可 提高"I疗效,还能改善甲亢的症状,有助于较大甲状腺肿的 回缩.波兰华沙Plazinski等报道.128例24h'I的摄取率< 30%的甲亢患者服用碳酸锂后,116例"'I的摄取增加.去除 摄取增加的碳酸锂影响后,所有128例患者".I的生物半衰期 (5.8—6.7d)及有效半衰期(6,0—7.8d)均延长(P<0,01). 对毒性弥漫性甲状腺肿(Graves)病,毒性腺瘤及毒性多结节性 甲状腺肿患者均有此作用.特别是在碘摄取率降低的甲亢 患者摄人碳酸锂可增强"I的治疗作用.孙守正等应用碳 酸锂结合小剂量碘('I)治疗甲亢症30例,结果显示临床症 状控制迅速,优于单用碘治疗,且能减少碘用量.李舜等 也认为碳酸锂可提高重型甲亢患者的一次性'I治愈率. 1.3严重甲亢的术前准备锂与硫脲类药物合用比单用硫脲 类药物更能有效地降低血清甲状腺激素水平,可作快速术前准 备,约2周常可获得正常甲状腺功能状态. 56789O