中草药对细胞色素P450酶系影响的研究进展

中草药对细胞色素P450酶系影响的研究进展 中草药对细胞色素P450酶系影响的研究进 展 第l2卷第9期 2006年9月 中国实验方剂学杂志 ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae Vo1.12.No.9 Sep.,2006 中草药对细胞色素P450酶系影响的研究进展 高晓新,梁爱华,郑素勤 (1.中国中医科学院中药研究所,北京1~700;2.华北煤炭医学院,河北唐山063000) 【摘要]目的;介绍中草药对细胞色素P450酶(cytochrome0450,CYP)系的影响.方法:查阅国内外近几年来关于中草药对 细胞色素P450酶系影响的有关文献并进行综述.结果:多种中草药能够抑制或诱导某个/某些细胞色素P450酶,从而影响合 用药物的代谢,导致药物相互作用的发生.结论:应重视一些中草药对细胞色素P450酶系的影响及所引起的药物相互作用和 形成机制的研究,促进临床合理用药,提高中草药的有效性和安全性. [关键词]细胞色素P450酶;中草药;药物相互作用;合理用药 [中图分类号】R285.5[文献标识码】A[文章编号】1005—9903(2006109—0064—04 ReviewofChineseHerbalMedicineofInfluencingORCytochromep450System GAOXiao-xin,LIANGAi-hua",ZHANGSu-qin (1.InstituteofChineseMateriaMedica,ChinaAcademicyofChineseMedicalSciences,Beif ing100700,China; 2.NorthChinaCoalMedicalCollege,TangshanHebei063000,China) 【收稿日期】2005—12—30 [基金项目]北京市自然科学基金项目(7052058) 【通讯作者】*梁爱华,Te1:(010)84035683;E-mail:liangaihua@sina.corn 2.2对蛋清致小鼠足跖肿胀的影响小鼠4J0只,体重25 , 30g,随机分成四组,秦艽醇提液高剂量组40g?kg,低剂量 组20g?kg,,阳性对照组(吲哚美辛液lOmg?kg),空白对照 组(0.2mL?lOg),每天1次给药,连续3d.末次给药lh后, 在小鼠右足跖部皮下注射l0%蛋清液50/~L,3h后处死小鼠, 沿踝关节的标记线剪下双足,称重,计算肿胀率,结果见2. 表2秦艽醇提液对蛋清致小鼠足跖肿胀的影响(;?,n=10) 注:与空白对照组比较P<O.05. 2.3对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加的影响小鼠 30只,体重25,30g,随机分成3组,秦艽醇提液高剂量组 40g?kg,低剂量组20g.kg,,空白对照组(每只03mL,生理 盐水)每天1次给药,连续3d.末次给药lh后,尾静酸注射 05%伊文思蓝液0.1mL?log,,随后在腹腔注射0.6%冰醋 ? 64? 酸液0.2mL,30min后处死小鼠,用生理盐水反复冲洗腹腔, 收集洗液调整最终体积为lOmL,离心15min(3000r?min),取 上清液在590nm处测其吸收度A值,结果见表3. 表3秦艽醇提液对醋酸致小鼠腹腔 毛细血管通透性增加的影响(?s,n=10) 注:与空白对照组比较P<0O1. 3讨论 炎症是机体活组织对各种损伤因子所发生的以防御为 主的反应,通过对二甲苯致小鼠耳肿胀,蛋清致小鼠足跖骨 肿胀炎作用,及醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加的影响 实验研究表明:秦艽醇提液对机体炎症有显着的抑制作用. 因此,秦艽临床上可用于治疗风湿痹证所致的发热,关节红 肿等. 第12卷第9期 2006年9月 中国实验方剂学杂志 ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae Vo1.12,No.9 Sep.,2006 [Abstract]Objective:TointroduceChineseherbalmedicineofinfluencingoncytochromep450system.Method: TosummarizerelatedliteratureaboutChineseherbalmedicineofinfluencingoncytochromep450systeminrecentyearsin Chinaandabroad.Result:SomeChineseherbalmedicinecanreduceorinduceoneorsomecytochromep450. Consequentlyitaffectscombinateddrugmetabolismandresultsindruginteraction.Conclusion:Weshouldpayattention tosomeChineseherbalmedicineofinfluencingoncytochromep450systemandcorrespondingdruginteractionandthe correlatedmechanism,toensuretheefficiecyandsaftyofChineseherbalmedicine. 1KeywordsJcytochromep450(CYP);Chineseherbalmedicine;druginteraction;rationaluseofmedicine 中草药的代谢与合成药一样,大多数是通过细 胞色素P450酶(CYP)代谢同时能够抑制或诱导CYP 活性发生改变,从而导致了药物问的相互作用.这 种酶活性的抑制或诱导影响着合用药物的体内浓 度,代谢过程,从而对药物的有效性和安全性产生影 响.因此,研究中草药对CYP的影响,对预测有关 的中草药一西药或中草药.中草药相互作用,提高中 草药的有效性和安全性具有重要意义. 1细胞色素P450酶系 细胞色素P450酶系主要存在于肝脏中,也广泛 分布于胃肠道,肾,脑,皮肤,肺及胎盘等肝外组织器 官.该酶系是一个基因超家族,研究较多的肝细胞 色素P450酶系由3部分组成:血红素蛋白(即细胞 色素P450),黄素蛋白(NADPH一细胞色素C还原酶), 以及磷酯(磷脂酰胆碱).其中细胞色素P450酶 (CYP)是最重要的一族氧化酶,还原状态下与一氧 化碳(CO)结合后在波长为450nm处有一最大吸收 峰.CYP有许多同工酶,它们参与药物,致癌物,类 固醇激素和脂肪酸的氧化代谢,其中和外源化合物 (包括药物)代谢密切相关的主要是CYP1A,2A,2B, 2C,3A等,它们参与氧化,还原,水解等反应,对外 源化合物有的起代谢解毒作用有的则起代谢活化作 用'.CYP对底物的结构选择性不强,一种CYP可 代谢多类化学结构的化合物,同一种物质也可由不 同的CYP代谢,即CYP具有底物重叠性".CYP有 种族,年龄,性别等个体差异一,还有基因多态性, 按代谢速度可分为强,弱代谢型,这是造成药物 代谢个体差异的重要原因.另外,CYP还受激素水 平,昼夜节律变化等的影响",特别是外源物(药物 为主)的诱导与抑制的影响,后者是造成药物代谢性 相互作用的主要原因. 2中草药对细胞色素P450酶的影响 目前有关中草药对CYP影响的研究已经取得 一 定进展.国外有报道诱导CYP1A可能增加马兜 铃酸的毒性".,从而可增加多环芳烃类物质的活化 而增强其致癌性.国外还有报道大蒜汁能降低 CYP2E的活性,所以服药时要注意饮食.国内的 夏雪燕等报道当归多糖可使泼尼松龙引起的CYP 升高作用降低. 以上都是有关中草药对CYP影响的报道,了解 这方面的知识,对临床合理用药以及预测药物相互 作用,防止配伍用药后的不良反应具有重要意义. 以下介绍对CYP影响具有重大意义的几类中草药 及成分: 2.1含呋喃香豆素类衍生物的药物研究显示富 含呋喃香豆素成分的胡柚汁选择性抑制肠壁组织的 CYP3A4,而大多数药物经CYP3A4代谢并且肠壁组 织上的CYP3A4是药物发生首过效应主要代谢酶 类,所以胡柚汁可以减少许多合用药物首过效应,增 加其曲线下面积(areaundertheCUla,re,AUC)或最大浓 度(maximumconcentration,Cmax),从而可提高药物疗 效或增加药物不良反应,如胡柚汁抑制非洛地平的 代谢,增加非洛地平AUC,提高了此药的口服效 力,再如有一习惯饮胡柚汁的过敏性鼻炎患者服 用特非那定,一日饮完胡柚汁后不适死亡,原因是胡 柚汁抑制特非那定的代谢,使特非那定及其代谢物 的血药浓度及胃中浓度均达致命性心率失常的 量?.白花前胡中亦含有多种呋喃香豆素成分,它 能抑制CYPIA1,2E,2C11,2B的活性,当与以上CYP 同工酶为底物的药物合用时应注意药物问相互作 用.还有研究显示亦富含呋喃香豆素成分的白 芷提取物可以抑制大鼠肝微粒体CYP2C,3A,2Dl的 活性.另外当归,柴胡,防风,独活等均含有呋喃 香豆素成分,该类药物对CYP的影响有待深入研 究. 2.2含黄酮和黄酮衍生物的药物或化合物这类 物质对CYP的影响以及所引起的药物间相互作用 尚处在动物实验和人体肝微粒体体外实验上.在体 ? 65? 第l2卷第9期 2006年9月 中国实验方剂学杂志 ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae V01.12.No.9 Sep.,2006 外实验研究发现含黄酮和黄酮衍生物的化合物槲皮 素可以抑制人肝L一02细胞中CYP1A1活性并有剂量 依赖关系],CYPIA1是多环芳烃类化合物的活化 酶,槲皮素可能减少这些物质的活化而起到减毒作 用.含黄酮和黄酮衍生物的菊花提取物抑制大鼠肝 微粒体细胞色素CYP2E1,当和由CYP2E1代谢的药 物合用时可增加合用药物的AUC或Cmax,因此应降 低合用药物的剂量.多种中草药如银杏叶,黄 芩,葛根等都含有黄酮和/或黄酮衍生物,其中银杏 叶中含量最丰富.有研究显示银杏叶提取物可诱导 肝中CYP1A1,1A2,2B1和3A的活性,高剂量时对 CYP2E1也有诱导作用. 2.3多酚类药物茶多酚,白藜芦醇等的作用属于 此类,高月等报道了人参,藜芦合用后对CYP亚型 的调控发生明显的改变,人参单用抑制CYP2B,诱导 CYP2C,但与藜芦合用后表现出对CYP2B诱导,对 CYP2C抑制.从而得出不同中药对CYP亚型的调 控具有选择性,揭示了中药间配伍对CYP亚型的影 响,可初步探讨CYP与中药十八反的关系. 2.4贯叶连翘提取物此类药物主要用于治疗抑 郁症,有研究发现贯叶连翘提取物可能诱导 CYP3A4,2E,而抑制CYP1A2,2D6_1,提示贯叶连翘 提取物制剂与以上CYP同工酶的底物药合用时可 能导致药物间相互作用,如可引起合用地高辛,华法 林等代谢的改变. 2.5甘草甘草在中草药配方中广泛应用.有研 究发现18a一甘草酸二铵有抑制多种CYP1A1,2El,3A 等同工酶从而减慢合用药物的代谢,但当与五味 子配伍时能诱导一些CYP同工酶而加快丙米嗪和 利多卡因的体内代谢.. 2.6人参有关人参皂甙对细胞色素P450影响的 报道不一,有研究发现高丽参对CYP影响没有临床 意义?,但有些体外研究发现三种人参皂甙(Rd, Rf,Rc)对CYP有不同的影响,Rd对CYP3A4,2D6, 2C19,2C9有弱抑制作用,Rf,Rc分别增加CYP2C9, 3A4的活性,当与这些CYP同工酶代谢的药物合用 时,可能影响药物的疗效或引起不良反应.有关 人参皂甙体内对CYP的影响以及相关的药物相互 作用值得进一步深入研究. 2.7盐酸小檗碱盐酸小檗碱与环孢素A合用有 抑制CYP3A,1A1,2B1,2C11,2El的作用,可减慢 环孢素A的代谢增加有效血药浓度,降低环孢素A ? 66? 的用药量从而可减少不良反应的发生. 3与中草药合用影响CYP的机理 最常见的原因是CYP的诱导与抑制,从而改变 药物单独使用所具有的疗效和毒性反应.酶的诱导 可增加相应酶底物的生物转化率,从而起到代谢减 毒或活化增毒的作用.某种CYP亚型的抑制则增 加了该亚型代谢的药物浓度,延长药理作用时间,并 增加药物的不良反应.诱导剂通常对特定的CYP 有专属性.多数诱导剂是通过增强CYP的DNA转 录水平,增加CYP的mRNA或/和蛋白质翻译效率, 增加酶蛋白稳定性和双向诱导等机制对CYP产生 诱导作用.药物对CYP的抑制作用占药物相互作 用的大部分.抑制作用发生的机制主要有不可逆抑 制和可逆抑制.可逆抑制又分竞争性抑制,非竞争 性抑制,混合性抑制.另外,有些药物干扰CYP蛋 白质合成而产生抑制作用. 4讨论 当今,中草药在世界范围推广的同时,越来越多 的临床和药理实验证明,许多中草药对CYP产生影 响.由此,使得中草药一中草药或中草药一西药并用 时或组方制剂具有提高疗效,降低毒副作用,标本兼 治等特点,发挥单药所不具有的作用,显示了合理并 用药物的优越性;相反,不合理的联合用药物可使药 物疗效降或毒副反应的增加.因此,研究中草药对 CYP的影响及中草药一中草药或中草药一西药并用或 组方制剂的药物相互作用及机制,对促进合理配伍 用药并最大限度地避免盲目联合用药所导致的不良 后果,保证临床用药的有效性和安全性无疑有着重 要意义.由于中草药的作用机理较复杂,多数中草 药的药物动力学参数,药物代谢机制,作用机理均不 清楚,因此预测中草药对CYP的影响和由此所导致 的药物相互作用比西药要难.今后的任务是要更深 入探讨中草药对CYP的影响以及CYP对各类中草 药的作用机理,全面揭示中草药在联合用药时代谢, 药效和毒副反应上的规律,预测临床联合用药所致 的药物间相互作用,防止配伍用药后的不良反应,确 保临床用药的合理及中草药的推广. [参考文献] [1]朱大岭,韩维娜,张荣.细胞色素P450酶系在药物代 谢中的作用[J].医药导报,2004,23(7):440—443. [2]loannidesC,LewisDF.CytochromesP450inthebioctivation ofchemicals[J].CurrTopMedChem.2004,4(16):176. 第12卷第9期 2006年9月 中国实验方剂学杂志 ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae Vo1.12.No.9 Sep.,2006 [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [12] [13] [14] l78. 宣贵达,朱心强,郑一凡.等.大鼠肝细胞色素P4503A 的性别差异[J].癌变?畸变?突变,1997,9(1):5O一52. 董海涛,吴健敏,余应年.细胞色素P4501A1基因 mRNA的化学诱导及在人肝中的基础表达[J].中国药 理学与毒理学杂志,1996,10(4):277—280. 汪保国,陈思东,陈阳,等.细胞色素P2E1和1A1多态 性与肺癌关系的病理对照研究[J].肿瘤防治杂志, 2004,11(7):681—685. 许振华,周宏灏.细胞色素氧化酶P450A2与药物代谢 [J].中国临床药理学杂志,1996,12(2):115—121. 杨进波,蒋长征,柯磊,等.苯并芘诱导细胞色素 P4501A1表达的研究[J].中华劳动卫生职业病杂志, 2003,21(5):362—364. 王军升,许振华,周宏灏.细胞色素P4503A4与药物氧 化代谢[J].中国临床药理学杂志,1996,12(2):231— 235. JurgenBrockoller,MD,JuliaKircbbeiner,MD,Jargen Schmider.MD,eta1.TheimpactoftheCYP2136 polymorphismonhalopefidolpharmacokineticsandinthe outcomeofhaloperidoltreatmentlJJ.ClinPharmacolTher, 2002,72(4):438—452. HenrikeWuttke,MD,ThomasRau,MD,RolandHeide,BS, eta1.IncreasedffeqeuncyofcytochromeP4502D6poor metabolizersamongpatienswithmetoprolobassoeization adverseeffects[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics. 2002,72(4):430.437, JuliaKircbbeiner,MD,JargenBrockmSller,MD,Ingolf Meineke.PhD.eta1.Impactoft}IeCYP2C9aminoacid polymorphismsonglybufidekineticsandontheinsulinand glucoseresponseinheathyvolunteers[J].ClinPharmaco1. Ther.2002,72(4):286—295. 李德淳,朱理璎.药物代谢酶昼夜节律的变化观察与 中医学"择时用药"原则探讨[J].中草药,1996,27(8): 479—481. StiborovaM,FreiE,WiesslerM,SchmeiserHH.Human EnzymeInvolvedintheMetabolicActivationof CarcinogeneticAfistolochicAcids:EvidenceforReduction ActivatonbyCytochromesP4501A1and1A2.Chem.Res~J]. Toxicol,2001,14(8):1128—1137. BillJ.Gurley,StephanieF.Gardner,MarthaA.Hubbard,et a1.CytoehromeP450phenotypicratiosforpredicingherb— druginteractionsinhumans[J].Clinpharmaeolther.2002, [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] 72(3):276—287. 夏雪燕,彭仁锈,孔锐,等.当归多糖小鼠肝脏药物代 谢酶活性具有调节作用[J].中国中药杂志,2003,28 (2):149—152. KennethS.[,own.GrapefuiteJuiceIncreasesFelodipineOral AvailabilityinHumansbyDecreasingIntestinalCYP3A ProteinExpression[J].J.Clin.Invest,1997,99(10):2545. 2553. SpenceJD.DruginteractionwithGrapefuite:Whose responsibilituisittowarnthepublic?ClinPharmacolTher, 1997,61:397-401. 王德才,赵晓民,李同德,等.白花前胡中总香豆素组 分对小鼠肝药酶活性的影响[J].医药导报,2004,8 (23):552—554. InhiharaK,KushidaH,YuzuriharaM,eta1.Interactionof drugsandChineseherbs:Pharmaco—kineticchangesof TolbutamideandDiazepamcausedbyextractofAngelica dahurica[J].JPharPharmaco1.2000,52(8):1023. 朱燕萍,金念祖,周建伟,等.懈皮索在人肝微粒替和 细胞株中对细胞色素CYP1A1的活性影响[J].中华肝 脏病杂志,2005,13(3):233—234. 侯佩玲,乔晋萍,张瑞萍.菊花提取物对大鼠肝微粒体 CYP的影响[J].中医药,2003,21(3):47—48. 杨秀芬,王乃平,鲁文红,等.银杏叶提取物和丹参酮 对细胞色素P-450和谷胱甘肽转移酶的影响[J].中国 药理,2003,10:13.15. 王光宇,高月,柴彪新,等.人参,藜芦合用对大鼠肝 P450酶活性及mRNA表达的调空作用[J].中国中药 杂志,2004,29(4):336—370. 杨静,彭仁磅,孑L锐,等.18a.甘草酸二铵对大鼠CYP和 ?相酶的影响[J].药学通报,2001,36(5):321—324, 徐艳霞,张锦楠,闫淑莲.甘草和五味子对大鼠丙米嗪 药代动力学的影响[J].首都医科大学,2003,24 (2):121—123. HendersonGL,HarkeyMR,GershwinME,eta1.Effactsof gingsengcomponentsonc-DNA—expressedcytochromep450 enzymecatalyticactivity[J].LifeSci.1999,65(15):209— 241. 吴笑春,辛华雯,朱敏,等.盐酸小檗碱与环孢素A合 用对小鼠肝P450同工酶的影响[J].中国药学杂志, 2002,37(7):496—499. 夏芳,陈孝银.中西药物并用对细胞色素P450酶系的 影响[J].中国中西医结合杂志,2004,24(9):862.864. ? 67?