电场方向对咖啡因电穿孔与离子导入经皮渗透的影响比较（可编辑）

电场方向对咖啡因电穿孔与离子导入经皮渗透的影响比较（可编辑） 电场方向对咖啡因电穿孔与离子导入经皮渗透的影响 比较 ? 7 4 0 ? H e r a l d o f M e d i c i n e V o l ? 2 5 N o ? 8 A u g u s t 2 0 0 6 电 场 方 向 对 咖 啡 因 电 穿 孔 与 离 子 导 入 经 皮 渗 透 的 影 响 比 较 1 , 2 3 3 2 胡 巧 红 , 蒋 鸿 雁 , 许 东 航 , 杨 惠 珍 ( 1 . 广 东 药 学 院 药 剂 教 研 室 , 广 州 5 1 0 0 0 6 ; 2 . 浙 江 大 学 药 学 院 , 杭 州 3 1 0 0 3 1 ; 3 . 浙 江 大 学 医 学 院 附 属 第 二 医 院 药 剂 科 , 杭 州 3 1 0 0 0 9 ) [ 摘 要 ] 目 的 研 究 电 穿 孔 及 离 子 导 入 时 电 场 方 向 对 分 子 型 药 物 咖 啡 因 经 皮 渗 透 的 影 响 。 方 法 采 用 双 室 扩 散 池 方 法 , 进 行 咖 啡 因 饱 和 水 溶 液 经 人 尸 体 皮 肤 被 动 扩 散 , 电 穿 孔 导 入 ( 指 数 衰 减 型 脉 冲 , 脉 冲 幅 度 为 3 5 0 V , 脉 冲 率 为 4 ? 1 2 ? 1 次 ? m i n , 脉 冲 数 为 2 5 , 放 电 容 量 为 2 2 μ F ) 、 离 子 导 入 [ 0 . 2 5 m A ? ( c m ) , 4 h ] 实 验 , 考 察 电 穿 孔 及 离 子 导 入 对 药 物 经 皮 渗 透 速 率 、 累 积 经 皮 渗 透 量 的 影 响 , 比 较 电 穿 孔 与 离 子 导 入 的 促 透 作 用 。 结 果 电 穿 孔 与 离 子 导 入 的 咖 啡 因 经 皮 渗 透 速 率 和 累 积 渗 透 量 均 显 著 大 于 被 动 扩 散 。 电 场 方 向 改 变 , 电 穿 孔 的 促 透 作 用 无 明 显 改 变 , 离 子 导 入 的 促 透 作 用 明 显 改 变 , 正 极 离 子 导 入 的 促 透 作 用 显 著 大 于 负 极 导 入 。 在 该 实 验 条 件 下 , 外 加 脉 冲 的 促 透 作 用 显 著 低 于 离 子 导 入 。 结 论 与 被 动 扩 散 相 比 , 电 穿 孔 和 离 子 导 入 可 显 著 增 加 分 子 型 药 物 咖 啡 因 的 经 皮 渗 透 速 率 和 累 积 渗 透 量 。 电 场 方 向 对 电 穿 孔 的 促 透 作 用 无 影 响 , 而 对 离 子 导 入 的 促 透 作 用 有 明 显 影 响 。 [ 关 键 词 ] 咖 啡 因 ; 电 穿 孔 ; 电 场 方 向 ; 离 子 导 入 ; 经 皮 渗 透 [ 中 图 分 类 号 ] R 9 4 3 [ 文 献 标 识 码 ] A [ 文 章 编 号 ] 1 0 0 4 ? 0 7 8 1 ( 2 0 0 6 ) 0 8 ? 0 7 4 0 ? 0 4 E f f e c t o f E l e c t r i c F i e l d D i r e c t i o n o n t h e P e r c u t a n e o u s P e n e t r a t i o n o f C a f f e i n e M e d i a t e d b y S k i n E l e c t r o p o r a t i o n a n d I o n t o p h o r e s i s 1 , 2 3 3 2 H U Q i a o ? h o n g , J I A N G H o n g ? y a n , X U D o n g ? h a n g , Y A N G H u i ? z h e n ( 1 . D e p a r t m e n t o f M e d i c a m e n t , G u a n g d o n g C o l l e g e o f P h a r m a c y , G u a n g z h o u 5 1 0 0 0 6 , C h i n a ; 2 . C o l l e g e o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s , Z h e j i a n g U n i v e r s i t y , H a n g z h o u 3 1 0 0 3 1 , C h i n a ; 3 . D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y , t h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f t h e M e d i c a l C o l l e g e , Z h e j i a n g U n i v e r s i t y , H a n g z h o u 3 1 0 0 0 9 , C h i n a ) A B S T R A C T O b j e c t i v e T o s t u d y t h e e f f e c t o f e l e c t r i c f i e l d d i r e c t i o n o n t h e p e r c u t a n e o u s p e n e t r a t i o n o f t h e n o n ? i o n i c d r u g c a f f e i n e m e d i a t e d b y s k i n e l e c t r o p o r a t i o n a n d i o n t o p h o r e s i s . M e t h o d s T h e p e r c u t a n e o u s p e n e t r a t i o n o f a s a t u r a t e d w a t e r s o l u t i o n o f c a f f e i n e t h r o u g h t h e h u m a n c a d a v e r s k i n b y p a s s i v e d i f f u s i o n , e l e c t r o p o r a t i o n ( e x p o n e n t i a l l y d e c a y i n g p u l s e , v o l t a g e = ? 1 2 ? 1 3 5 0 V , p u l s e f r e q u e n c y = 4 p u l s e s ? m i n , p u l s e n u m b e r = 2 5 , c a p a c i t y = 2 2 μ F ) a n d i o n t o p h o r e s i s [ 0 . 2 5 m A ? ( c m ) , 4 h ] w a s s t u d i e d w i t h t h e t w o ? c h a m b e r d i f f u s i o n c e l l m e t h o d i n o r d e r t o i n s p e c t t h e i n f l u e n c e s o f e l e c t r o p o r a t i o n a n d i o n t o p h o r e s i s o n t h e s p e e d a n d c u m u l a t e d a m o u n t o f t h e d r u g t h r o u g h t h es k i n . T h e e f f e c t o f e l e c t r i c f i e l d d i r e c t i o n o n t h e e n h a n c e d p e r c u t a n e o u s p e n e t r a t i o n o f c a f f e i n e m e d i a t e d b y i o n t o p h o r e s i s a n d e l e c t r o p o r a t i o n w a s c o m p a r e d . R e s u l t s T h e s p e e d a n d c u m u l a t e d a m o u n t s o f c a f f e i n e t h r o u g h t h e s k i n m e d i a t e d b y e l e c t r o p o r a t i o n a n d i o n t o p h o r e s i s w e r e b o t h s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r t h a n t h o s e b y p a s s i v e d i f f u s i o n . T h e s p e e d a n d c u m u l a t e d a m o u n t o f c a f f e i n e a c r o s s t h e s k i n m e d i a t e d b y p o s i t i v e e l e c t r o p o r a t i o n w e r e s i m i l a r t o t h o s e b y n e g a t i v e e l e c t r o p o r a t i o n , w h i l e t h e s p e e d a n d c u m u l a t e d a m o u n t o f t h e d r u g a c r o s s t h e s k i n m e d i a t e d b y p o s i t i v e i o n t o p h o r e s i s w e r e s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r t h a n t h o s e b y n e g a t i v e i o n t o p h o r e s i s . T h e e n h a n c i n g e f f e c t o f i o n t o p h o r e s i s w a s g r e a t e r t h a n t h a t o f e l e c t r o p o r a t i o n o n t h e p e r c u t a n e o u s p e n e t r a t i o n o f c a f f e i n e i n t h e p r e s e n t e x p e r i m e n t . C o n c l u s i o n I n c o m p a r i s o n w i t h p a s s i v e d i f f u s i o n , e l e c t r o p o r a t i o n a n d i o n t o p h o r e s i s w e r e s h o w n t o s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e t h e s p e e d a n d c u m u l a t e d a m o u n t o f t h e n o n ? i o n i c d r u g c a f f e i n e p a s s i n g t h r o u g h t h e s k i n . T h e d i r e c t i o n o f e l e c t r i c f i e l d h a d n o o b v i o u s i n f l u e n c e o n t h e e n h a n c i n g e f f e c t o f e l e c t r o p o r a t i o n b u t h a d s i g n i f i c a n t i n f l u e n c e o n t h e e n h a n c i n g e f f e c t o f i o n t o p h o r e s i s . K E Y WO R D S C a f f e i n e ; E l e c t r o p o r a t i o n ; E l e c t r i c f i e l d ; I o n t o p h o r e s i s ; P e r c u t a n e o u s p e n e t r a t i o n [ 1 ] 对 于 一 些 口 服 首 关 作 用 强 、 治 疗 范 围 窄 的 药 物 , 透 水 性 的 小 分 子 才 可 以 较 好 地 透 过 皮 肤 。 因 此 , 寻 找 皮 制 剂 在 一 定 程 度 上 可 提 高 其 生 物 利 用 度 。 但 由 于 皮 合 适 的 促 渗 技 术 成 了 透 皮 研 究 的 关 键 。 目 前 的 促 渗 研 肤 角 质 层 的 屏 障 作 用 , 只 有 作 用 强 、 既 有 亲 脂 性 又 有 亲 究 主 要 有 应 用 化 学 促 透 剂 、 超 声 技 术 、 离 子 导 入 技 术 和 [ 2 ] 电 穿 孔 技 术 等 。 电 穿 孔 是 将 高 压 脉 冲 加 于 细 胞 或 [ 收 稿 日 期 ] 2 0 0 6 ? 0 2 ? 0 6 [ 修 回 日 期 ] 2 0 0 6 ? 0 3 ? 1 0 脂 质 双 层 膜 , 使 之 产 生 暂 时 性 的 水 性 通 道 , 从 而 将 药 物 [ 作 者 简 介 ] 胡 巧 红 ( 1 9 6 9 - ) , 女 , 浙 江 杭 州 人 , 博 士 , 副 或 D N A 导 入 细 胞 或 膜 内 。 2 0 世 纪 8 0 年 代 以 来 , 该 技 教 授 , 主 要 从 事 药 物 的 控 制 释 放 、 药 物 新 剂 型 与 新 技 术 研 究 。 术 已 被 应 用 于 膜 融 合 、 基 因 治 疗 和 肿 瘤 治 疗 等 领 电 话 : 0 2 0 - 3 9 3 5 2 1 1 7 , E ? m a i l : h u _ q i a o h o n g @ 1 6 3 . c o m 。 [ 3 ~ 5 ] 域 。 2 0 世 纪 9 0 年 代 开 始 , 该 技 术 被 用 于 促 进 药 [ 通 讯 作 者 ] 许 东 航 , 副 主 任 药 师 。 电 话 : 0 5 7 1 - 8 7 7 8 [ 6 ] 3 8 9 1 , E ? m a i l : x u d o n g h a n g @ z j u . e d u . c n 。 物 的 经 皮 渗 透 。 目 前 普 遍 认 为 , 电 穿 孔 技 术 能 使 皮医 药 导 报 2 0 0 6 年 8 月 第 2 5 卷 第 8 期 ? 7 4 1 ? 肤 角 质 层 产 生 暂 时 性 水 性 通 道 , 从 而 促 进 药 物 的 经 皮 经 皮 渗 透 实 验 中 从 接 受 室 取 出 的 样 品 中 咖 啡 因 的 浓 渗 透 。 多 数 文 献 报 道 选 用 荷 电 药 物 为 模 型 。 为 避 免 离 度 。 2 . 2 经 皮 渗 透 实 验 将 人 尸 体 皮 肤 置 于 p H值 为 7 . 4 子 型 药 物 荷 电 的 电 迁 移 作 用 , 笔 者 在 本 实 验 中 选 用 分 子 型 药 物 咖 啡 因 作 为 模 型 药 物 , 比 较 电 穿 孔 和 离 子 导 的 磷 酸 盐 缓 冲 液 中 浸 洗 约 1 h , 将 皮 肤 角 质 层 朝 向 供 应 入 对 药 物 经 皮 渗 透 的 影 响 , 并 考 察 电 场 方 向 对 两 者 促 室 , 真 皮 层 朝 向 接 受 室 , 绷 紧 固 定 于 扩 散 池 两 室 间 。 扩 散 池 固 定 在 磁 力 搅 拌 器 上 以 磁 力 搅 拌 , 保 持 恒 温 ( 3 2 透 作 用 的 影 响 。 1 仪 器 与 试 药 ? 0 . 5 ) ? 。 供 应 室 中 加 入 咖 啡 因 的 磷 酸 盐 缓 冲 液 ( p H 双 室 扩 散 池 ( 容 积 4 . 0 m L , 有 效 扩 散 面 积 A = 0 . 5 值 为 7 . 4 ) 饱 和 溶 液 作 为 供 应 液 , 接 受 室 中 加 入 p H 值 e 2 为 7 . 4 磷 酸 盐 缓 冲 液 作 为 接 受 递 质 。 分 别 进 行 被 动 扩 c m ) ; O X 4 ? 3 电 穿 孔 仪 器 ( 浙 江 大 学 生 物 工 程 研 究 散 、 电 穿 孔 导 入 ( 指 数 衰 减 型 脉 冲 , 脉 冲 幅 度 为 3 5 0 V , 所 ) ; 高 效 液 相 色 谱 仪 ( 美 国 W a t e r s 公 司 , 5 1 5 泵 , 检 测 ? 1 脉 冲 率 为 4 次 ? m i n , 脉 冲 数 为 2 5 个 , 放 电 容 量 为 2 2 器 为 T M 4 8 6 ) ; H y p e r s i l O D S 5 u I D 5 . 0 色 谱 柱 ( 大 连 依 ? 2 F ) 或 离 子 导 入 ( 0 . 2 5 m A ? c m , 4 h ) 经 皮 渗 透 实 验 , μ 利 特 公 司 ) ; 人 尸 体 皮 肤 ( 浙 江 大 学 医 学 院 人 体 解 剖 教 使 用 A g ? A g / A g C l 电 极 。 定 时 取 出 全 部 接 受 液 并 补 充 研 室 提 供 ) ; 咖 啡 因 ( 民 生 制 药 有 限 公 司 , 批 号 : 等 量 新 鲜 接 受 递 质 。 各 时 间 点 取 出 的 接 受 液 采 用 高 效 9 9 1 1 0 7 ) , 甲 醇 ( 高 效 液 相 色 谱 级 , 浙 江 临 海 有 机 化 工 液 相 色 谱 法 测 定 其 中 咖 啡 因 浓 度 ( C ) , 再 根 据 扩 散 池 二 厂 生 产 ) ; 其 余 试 剂 均 为 分 析 纯 。 容 积 ( V ) 及 有 效 扩 散 面 积 ( A ) , 计 算 各 时 间 点 的 累 积 2 方 法 与 结 果 e 经 皮 渗 透 量 M ( M = C V / A ) , 从 而 求 得 经 皮 渗 透 速 ? 2 . 1 咖 啡 因 的 含 量 测 定 e 率 J ( J = ? M / ? t ) 。 比 较 电 场 方 向 对 电 穿 孔 、 离 子 导 2 . 1 . 1 含 量 测 定 方 法 参 考 文 献 [ 7 ] 中 方 法 , 以 高 效 入 的 经 皮 渗 透 速 率 和 累 积 渗 透 量 的 影 响 , 并 与 被 动 扩 液 相 色 谱 法 测 定 咖 啡 因 的 含 量 。 流 动 相 : 甲 醇 ? 0 . 1 ? 1 散 进 行 比 较 。 结 果 见 图 1 , 2 。 m o l ? L 磷 酸 二 氢 钠 ( 3 0 ? 7 0 ) ( V / V ) ; 流 速 : 0 . 8 ? 1 由 图 1 , 2 可 知 , 与 被 动 扩 散 相 比 , 电 穿 孔 、 离 子 导 m L ? m i n ; 检 测 波 长 : 2 7 4 n m ; 进 样 量 : 2 0 L ; 衰 减 : 2 ; μ ? 1 入 均 能 显 著 增 加 咖 啡 因 经 皮 渗 透 , 电 穿 孔 和 离 子 导 入 之 记 录 速 度 : 5 m m ? m i n 。 结 果 皮 肤 浸 出 成 分 对 咖 啡 因 间 差 异 有 显 著 性 ( P < 0 . 0 5 ) 。 7 h 时 , 被 动 扩 散 的 累 积 的 测 定 无 干 扰 。 2 ? 1 经 皮 渗 透 量 M = ( 1 6 6 . 3 8 ? 4 4 . 0 2 ) n m o l ? ( c m ) , 正 极 2 . 1 . 2 标 准 曲 线 的 绘 制 精 密 称 取 咖 啡 因 原 料 p 电 穿 孔 ( 供 应 室 插 A g / A g C l 电 极 ) 的 累 积 经 皮 渗 透 量 0 . 0 2 1 0 g 置 于 1 0 0 m L 容 量 瓶 中 , 加 p H值 为 7 . 4 的 磷 2 ? 1 ? 1 M = ( 3 5 4 . 6 1 ? 6 9 . 0 2 ) n m o l ? ( c m ) , 正 极 离 子 e ( + ) 酸 盐 缓 冲 液 适 量 使 之 溶 解 , 定 容 ( 1 0 8 1 n m o l ? m L ) 。 导 入 ( 供 应 室 插 A g / A g C l 电 极 ) 的 累 积 经 皮 渗 透 量 为 再 将 此 溶 液 稀 释 , 得 浓 度 为 1 0 8 . 1 0 0 0 , 1 0 . 8 1 0 0 , 2 ? 1 ? 1 M = ( 1 6 0 6 . 7 8 ? 2 6 7 . 4 2 ) n m o l ? ( c m ) ; 电 场 方 2 . 1 6 2 0 , 1 . 0 8 1 0 , 0 . 8 6 4 8 , 0 . 6 4 8 6 n m o l ? m L 的 溶 i ( + ) 向 改 变 ( 供 应 室 插 A g 电 极 ) 后 , 负 极 电 穿 孔 的 累 积 经 液 , 每 样 进 2 针 , 以 峰 面 积 ( 以 吸 光 度 A 表 示 ) 对 浓 度 2 ? 1 ? 1 皮 渗 透 量 M = ( 4 2 8 . 7 1 ? 7 2 . 9 9 ) n m o l ? ( c m ) , 负 ( C , n m o l ? m L ) 回 归 得 咖 啡 因 的 标 准 曲 线 为 : A = e ( ? ) 4 3 极 离 子 导 入 的 累 积 经 皮 渗 透 量 M = ( 4 1 4 . 0 9 ? i ( ? ) 1 . 0 8 × 1 0 C - 3 . 1 1 × 1 0 ( r = 0 . 9 9 9 9 ) 。 2 ? 1 6 0 . 0 3 ) n m o l ? ( c m ) 。 在 7 h 时 , 负极电 穿 孔 与负 极 2 . 1 . 3 回 收 率 实 验 精 密 称 取 咖 啡 因 1 0 0 , 5 0 , 2 5 离 子 导 入 之 间 差 异 无 显 著 性 。 0 . 2 5 h 时 , 被 动 扩 散 的 经 m g , 置 于 2 5 0 m L 容 量 瓶 中 , 各 加 皮 肤 浸 出 液 1 5 m L , 加 2 ? 1 ? 1 皮 渗 透 速 率 为 J = ( 2 2 . 1 2 ? 1 0 . 9 1 ) n m o l ? ( c m ) ? h , p H值 为 7 . 4 的 磷 酸 盐 缓 冲 液 溶 解 药 物 , 加 至 刻 度 , 摇 p 正 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 J = ( 3 4 . 9 0 ? 1 2 . 5 1 ) 匀 ; 分 别 取 0 . 2 m L 置 于 5 0 m L 容 量 瓶 中 , 加 p H 值 为 e ( + ) 2 ? 1 ? 1 n m o l ? ( c m ) ? h , 正 极 离 子 导 入 的 经 皮 渗 透 速 率 7 . 4 的 磷 酸 盐 缓 冲 液 至 刻 度 , 摇 匀 。 以 上 述 含 量 测 定 2 ? 1 ? 1 J = ( 1 0 3 . 9 1 ? 3 9 . 7 9 ) n m o l ? ( c m ) ? h , 负 极 电 方 法 测 定 并 计 算 回 收 率 。 结 果 高 、 中 、 低 浓 度 溶 液 的 回 i ( + ) 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 J = ( 4 5 . 5 2 ? 2 2 . 5 4 ) 收 率 分 别 为 ( 1 0 3 . 1 4 ? 1 . 3 4 ) % , ( 1 0 0 . 1 4 ? 2 . 8 9 ) % 和 e ( ? ) 2 ? 1 ? 1 n m o l ? ( c m ) ? h , 负 极 离 子 导 入 的 经 皮 渗 透 速 率 ( 9 9 . 4 0 ? 0 . 5 2 ) % 。 2 ? 1 ? 1 J = ( 2 9 . 2 3 ? 5 . 2 5 ) n m o l ? ( c m ) ? h 。 0 . 2 5 , 2 . 1 . 4 精 密 度 实 验 精 密 称 取 咖 啡 因 2 5 m g , 按 上 述 i ( ? ) 3 . 7 5 和 6 . 5 0 h 时 , 正 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 回 收 率 测 定 方 法 制 备 样 品 溶 液 , 以 上 述 含 量 测 定 方 法 [ J ] 与 负 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 差 异 无 测 定 并 计 算 日 内 精 密 度 和 日 间 精 密 度 。 结 果 日 内 、 日 e ( + ) e ( ? ) 显 著 性 。 正 极 离 子 导 入 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 与 正 间 精 密 度 R S D 分 别 为 1 . 2 % 和 4 . 0 % 。 i ( + ) 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 、 负 极 电 穿 孔 的 经 皮 2 . 1 . 5 样 品 的 含 量 测 定 以 上 述 含 量 测 定 方 法 测 定 e ( + )? 7 4 2 ? H e r a l d o f M e d i c i n e V o l ? 2 5 N o ? 8 A u g u s t 2 0 0 6 渗 透 速 率 [ J ] 均 差 异 有 显 著 性 ( P < 0 . 0 5 , n = 6 ) 。 异 有 显 著 性 , 特 别 在 3 . 7 5 h 时 , 负 极 离 子 导 入 的 经 皮 e ( ? ) 负 极 离 子 导 入 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 与 正 极 离 子 导 入 渗 透 速 率 [ J ] 比 正 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 i ( ? ) i ( ? ) 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 差 异 有 极 显 著 性 ( P < 0 . 0 1 , [ J ] 、 负 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 明 显 增 加 , e ( + ) e ( + ) e ( ? ) n = 6 ) 。 0 . 2 5 , 3 . 7 5 h 时 , 负 极 离 子 导 入 的 经 皮 渗 透 速 但 到 了 6 . 5 h 时 , 其 渗 透 速 率 明 显 下 降 。 这 是 由 于 离 子 率 [ J ] 与 正 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J e ] 、 负 极 导 入 在 4 h 之 后 外 加 电 场 除 去 , 渗 透 速 率 明 显 下 降 。 i ( ? ) ( + ) 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 相 比 均 差 异 有 显 著 性 在 0 . 2 5 , 3 . 7 5 和 6 . 5 0 h 时 , 正 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 e ( ? ) ( 均 P < 0 . 0 5 , n = 6 ) 。 在 6 . 5 h 时 , 负 极 离 子 导 入 的 透 速 率 [ J ] 与 负 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] e ( + ) e ( ? ) 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 与 正 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 差 异 无 显 著 性 。 这 是 因 为 电 穿 孔 时 外 加 电 场 时 间 非 常 i ( ? ) [ J ] 、 负 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J e ] 差 异 无 显 短 ( 不 足 1 s ) , 根 据 文 献 报 道 , 其 机 制 是 形 成 暂 时 的 、 可 e ( + ) ( ? ) 著 性 ( P > 0 . 0 5 , n = 6 ) 。 逆 的 水 性 孔 道 。 不 管 电 场 方 向 改 变 与 否 , 对 其 形 成 孔 [ 8 ] 道 均 无 影 响 。 电 场 方 向 改 变 时 , 电 渗 作 用 对 渗 透 速 率 的 贡 献 显 著 不 同 , 因 此 负 极 离 子 导 入 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 与 正 极 离 子 导 入 的 经 皮 渗 透 速 率 ( J ) 差 异 有 i ( ? ) i 极 显 著 性 。 电 场 方 向 对 外 加 电 脉 冲 与 直 流 电 离 子 导 入 影 响 的 不 同 从 另 一 方 面 间 接 揭 示 两 者 促 渗 机 制 不 同 。 外 加 脉 冲 时 , 加 在 两 电 极 间 的 脉 冲 能 量 ( E ) 可 由 公 式 E = N × C × ( U - U ) / 2 , N 是 脉 冲 个 数 , U 和 U i 2 f 2 i f 分 别 是 初 始 电 压 和 末 电 压 。 本 实 验 中 U = 0 , 因 而 E = f N × C × U / 2 。 本 实 验 中 的 脉 冲 电 压 初 始 时 为 3 5 0 V , i 2 图 1 不 同 条 件 下 咖 啡 因 经 人 皮 肤 的 累 积 渗 透 量 而 电 容 为 2 2 μ F 。 2 5 个 脉 冲 发 放 的 能 量 应 为 3 3 . 7 J 。 ? 2 以 0 . 2 5 m A ? c m 的 电 流 密 度 进 行 离 子 导 入 时 , 电 压 为 6 V , 因 而 4 h 的 能 量 为 2 1 . 6 J 。 由 于 外 加 脉 冲 时 电 压 较 高 , 电 极 会 产 生 极 化 电 阻 , 因 此 实 际 加 在 皮 肤 上 的 能 量 要 远 小 于 脉 冲 发 放 的 能 量 , 从 而 出 现 了 本 实 验 所 用 电 穿 孔 的 促 渗 效 果 不 如 离 子 导 入 。 总 之 , 与 被 动 扩 散 相 比 , 电 穿 孔 和 离 子 导 入 显 著 增 加 了 分 子 型 药 物 咖 啡 因 的 经 皮 渗 透 速 率 和 累 积 渗 透 量 。 电 场 方 向 对 电 穿 孔 的 促 透 作 用 无 影 响 , 而 对 离 子 图 2 不 同 条 件 下 咖 啡 因 经 人 皮 肤 的 渗 透 速 率 导 入 的 促 透 作 用 有 显 著 影 响 。 3 讨 论 [ 参 考 文 献 ] d C D Z e E C [ 1 ] 梁 秉 文 . 经 皮 给 药 制 剂 [ M ] . 北 京 : 中 国 科 技 出 版 社 , i i i i 根 据 N e r n s t ? P l a n c k 方 程 J = D + + i i d x K T 1 9 9 2 . 7 9 - 8 9 . V C ( J : 离 子 渗 透 速 率 ; D : 扩 散 系 数 ; C : 离 子 浓 度 ; E : [ 2 ] B a r r y B W . N o v e l m e c h a n i s m s a n d d e v i c e s t o e n a b l e s u c c ? i i i i i e s s f u l t r a n s d e r m a l d r u g d e l i v e r y [ J ] . E u r J P h a r m S c i , 电 场 强 度 ; e : 电 子 电 量 ; K : B o l t z m a n 常 数 ; T : 绝 对 温 度 ; 2 0 0 1 , 1 4 ( 2 ) : 1 0 1 - 1 0 4 . V : 溶 剂 流 速 ; Z : 化 合 价 ) 可 知 , 对 小 分 子 非 解 离 型 药 i i [ 3 ] T i t o m i r o v A V , S u k b a r e v S , K i s t n o v a E . I n v i v o e l e c t r o p o ? 物 来 说 , 外 加 脉 冲 时 电 泳 作 用 可 以 忽 略 , 且 电 渗 作 用 的 r a t i o n a n d s t a b l e t r a n s f o r m a t i o n o f s k i n c e l l s o f n e w b o r n m i c e 影 响 并 不 显 著 , 所 以 电 场 方 向 改 变 对 渗 透 速 率 影 响 不 b y p l a s m i d D N A [ J ] . B i o c h i m B i o p h y s A c t a , 1 9 9 1 , 1 0 8 8 大 ; 而 离 子 导 入 时 , 在 电 场 作 用 下 , 电 泳 作 用 较 少 , 但 电 ( 1 ) : 1 3 1 - 1 3 4 . 渗 会 起 很 大 的 作 用 , 所 以 电 场 方 向 改 变 也 会 使 渗 透 率 [ 4 ] M a c c a r r o n e M , B l a d e r g r o e n M R , R o s a t o N , e t a l . R o l e o f 有 所 不 同 。 分 子 型 的 咖 啡 因 作 为 模 型 药 物 能 较 好 地 反 l i p i d p e r o x i d a t i o n i n e l e c t r o p o r a t i o n i n d u c e d c e l l 映 电 场 方 向 改 变 对 电 穿 孔 、 离 子 导 入 透 皮 速 率 的 影 响 。 p e r m e a b i l i t y [ J ] . B i o c h e m B i o p h y s R e s C o m m u n , 1 9 9 5 , 2 0 9 另 外 , 从 图 2 可 知 , 在 0 . 2 5 , 3 . 7 5 h 时 , 负 极 离 子 ( 2 ) : 4 1 7 . 导 入 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 与 正 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 i ( ? ) [ 5 ] B e l e h r a d e k M , D o m e n g e C , L u b o i n s k i B , e t a l . E l e t r o c h e ? 速 率 [ J ] 、 负 极 电 穿 孔 的 经 皮 渗 透 速 率 [ J ] 间 差 m o t h e r a p y , a n e w a n t i t u m o r t r e a t m e n t : f i r s t c l i n i c a l p h a s e I ? e ( + ) e ( ? )