氯化钾缓释片处方和工艺的优化

氯化钾缓释片处方和工艺的优化 氯化钾缓释片处方和工艺的优化 陈丽珍l-,杨民锋,曾苏(1,浙江大学药学院,杭州310031;2,杭州民生药业集团有限公司,杭州 310011) 摘要:目的采用中心组合设计法优化氯化钾缓释片的处方.以EudragitRS100,RL100为 缓释包衣,包复在以聚 维酮为骨架的氯化钾片芯外,制成氯化钾缓释片.本试验将氯化钾缓释片在2,4,8h时的累积 体外药物释放百分数为优化目 标值,即因变量;以包衣液中聚合物EudragitRS100和EudragitRL100的比例和包衣用量为自 变量,采用2因素5水平中心组 合设计,试验结果进行多元线性回归,通过重叠等值线图法选取优化处方,并对预测值进行实 验验证.结果优化处方为包 衣材料RS100与RL100的配比为57:43,包衣增重为2%,2.5%.结论用中心组合设计法优化 处方和工艺,具有高效率,简 便,预测性好的优点.能定量地揭示制剂工艺或组分各因素与制剂性质之间的关系,经验证, 释放度预测值和实测值非常接 近.证明以该法优化的处方是科学和可靠的. 关键词:氯化钾;缓释片;处方优化;中心组合设计;重叠等值线图 中图分类号:11943.41文献标识码:B文章编号:10o7-7693(2006)O3_o311JD4 Optimizationofprescriptionandtechnologyforpotassiumchloridesustained-releasedtablets CHENLi.zhen,YANGMin—feng2,ZENGSu(1.CollegeofPharmaceuticalSciences,ZhejiangUniversity,Hangzhou 310031,China;2.HangzhouMinshengPharmaceuticalGroupCo.Ltd.,Hangzhou310012,China) ABSTRACT:OBJECTIVETochoosetheoptimalprescriptionandtechnologyofpotassiumchloridesustained-releasedtablets. METHODSThecentralcompositiondesignWasusedtoinvestigatetheeffectsoftwoprescriptionvariableswhichWastheratioof coatingpo1)mer[EudragitRS100/EudragitRL100]andtheincreasingofthecoatingweightoninvitrodrugreleaseprofiles.Thein vitroreleasepercentagesin2,4and8hourweredeterminedastheresponseparameters.Thecorrelationsbetweenvariablesandre— sponseparameterswerecalculatedbymultiplelinearregression,andtheoptimalprescriptionWasobtainedfromasuperimposedcontour plotandthevafificationexperimentWasmadeusingtheoptimalprescription.RESULTSTheoptimumEudragitRLl00/EudragltRS 100ratioWas57:43andtheincreasingofthecoatingweightWas2%-2.5%.CONCLUSIONThedesiredpotassiumchlorideSUS- tained—releasedtabletsaredevelopedbymeansofasuperimposedcontourplot. KEYWORDS:potassiumchloride;sustained-releasedtablets;prescriptionoptimization;centralcompositiondesign;superimposed contourplot 钾离子是机体细胞内的主要阳离子,它参与体内许多生 理过程,如细胞代谢,维持细胞内液渗透压及酸碱平衡等,体 内钾的缺乏可导致很多疾病.常用的补钾方法是口服氯化 钾溶液或普通片,但氯化钾对胃肠道有刺激,可引起恶心,呕 吐及食欲不振,并可造成胃和十二指肠溃疡.氯化钾缓释片 是理想的补钾制剂,它能在胃肠道内缓慢均匀地释放药物, 在体内产生平稳的血药浓度,避免血钾过高的危险,且可延 长药效,同时减少胃肠道的刺激性,降低不良反应”J. 中心组合设计是国外近年来应用较多的一种优化方法, 是因素设计和星形设计的组合,具有中心点,同时还结合旋 转性,可用非线性数学模型进行拟合,以较少的实验,得到全 过程的优化和丰富的信息,具有精度高,预测性好的优 点. 1仪器与试药 1.1药品与试剂 氯化钾(广东省台山市新宁制药厂);EudragitRS100, RLIO0(德国罗姆公司);聚维酮K30(国际特品公司);硬脂酸 镁(温州青山精细化工厂);滑石粉(广西桂林滑石粉公司); 药用乙醇(山东酒精总厂);铬酸钾,硝酸银均为分析纯试剂. 市售对照药氯化钾缓释片(补达秀,广东迈特兴华药品 有限公司,批号20020617). 1.2仪器 粉碎机(SF.130B.1,上海智敏分装设备有限公司);压片 机(ZDP,上海远东制药机械总厂);糖衣机(BY300,江苏泰兴 制药机械二厂);ZRS-4型溶出仪(天津大学无线电厂). 2方法与结果 作者简介:陈丽珍,女,高级工程师,在杭州民生药业集团有限公司产品开发部工作,l989年毕 业于沈阳药科大学,现在浙江大学药学院攻 读硕士学位.联系电话:057l培8O85858—3208;E.mail:clz@mspharm.COrn联系地址:杭州市 余杭塘路108号杭州民生药业集团有限公司产品 开发部.邮编:31001l 中国现代应用药学杂志2006年8月第23卷第4期ChinJMAP.2006August,Vo1.23No.4’311 2.1氯化钾片芯的制备 将氯化钾粉碎,过100目筛备用;按处方量加入氯化钾, 聚维酮K并混和均匀,加入润湿剂水适量,制成软材;过20 目筛制粒,于40~50~C干燥4h,过20目筛整粒,加入1%硬 脂酸镁,混匀后压片.待包衣. 2.2氯化钾缓释片制备 2.2.1包衣液配制按比例称取EudragitRS100,RL100共 60g,溶于500g的乙醇中,加入6g柠檬酸三乙酯;另将15g滑 石粉溶于适量乙醇中,用高剪切匀浆机匀化5min,倒人上述 溶液中,加乙醇至1000g,8O目筛网过滤,即得. 2.2.2包衣将氯化钾缓释片置于糖衣锅中,倾角4|D.,喷 枪距片床距离10cm,喷嘴直径1.0mm,呈扁平形喷雾,片床 温度30-35?,喷气压力0.125MPa,喷液速率5g/min,包衣 锅转速25r/rain,包衣完成后,将片子放在浅盘中,置于4|D? 干燥2h,即得. 2.3释放度测定方法 照释放度测定方法(中国药典2005年版附录XD第一 法),采用溶出度测定法第二法的装置,以水900mL为溶剂, 转速50r/min,依法操作.在2,4与8h时分别取溶液25mL 滤过,并即时在操作容器中补充水25mL.精密量取续滤液 20mL,加铬酸钾指示液4滴,用硝酸银滴定液(0.01mo~L) 滴定至溶液显橙黄色.每lmLAgNO3滴定液(O.01mol/L)相 当于的0.7455mg的KC1. 2.4试验设计 在预试验的基础上,选择对释放度影响较大的包衣液中 聚合物EudragitRS100/RL100的比例及包衣液用量为考察 对象作自变量,包衣用量以片子的包衣增重示,氯化钾缓 释片在2,4,8h时的释放度作为因变量,根据中心组合设计 表按排实验,见表1.表中自变量的值用标准化代码表示,与 标准化代码相对应的包衣液聚合物比例和增重见表2. 表1中心组合设计表及释放度结果 Tab1Thecentralcompositiondesignandreleaseofpotassium chloridesustained.releasedtablets RatioofIncreasingofthe T ? rial n ( g x po ) lymeT曲tTheamountofrelease(%) 2h4h8h 按表1所列的包衣液聚合物比例及增重以随机顺序对 上述制备的片芯完成9次包衣实验.并将各包衣后的片剂 于4o?干燥2h,分别进行释放度测定. ‘ 312’ChinJMAP,2006August,Vo1.23No.4 表2标准化代码及其对应的实验量 Tab2Independentvariablesandtheirlevelsincodedand physicalform StandardCode一1.414—1O11.414 Ratioofcoatingpolymer,Xl Increasingofcoatingweight,X2 40%43%5O%57%6o% 1.3%1.5%2.O%2.5%2.7% 2.5结果 2.5.1测定结果各包衣片释放度测定结果列于表1中. 2.5.2数学模型拟合与预测以释放度为因变量,采用下 列数学模型,在计算机上用SAS统计软件进行多元线性 回归. Y=b0+blXl+b2X2+bllXl+b22X2+bl2XlX2 其中x.,x:分别为以标准化代码表示的包衣液聚合物 比例和包衣增重,bl为待估方程的偏回归系数,Y为释放度. 各测定时间点的释放度回归方程及三维响应曲面图分别 如下: 2h释放度=29.0—7.44Xl一6.83X2+3.60Xl一3.5O xlx2(P<O.O1),方程的三维响应曲面图见图1. ? 锄 柏 N30 加 10 0 -2 图12h释放度对聚合物比例(x)和包衣增重()(2)的响应面 Fig1Predictedresponsesurfaceofdrugreleaseafter2hours asafunctionoftheratioofcoatingpolymer(X1)andthein? creasingofthecoatingweight(X2) 4h释放度=67.64—16.94Xl一11.23X2+5.76Xl(P< 0.01),方程的三维响应曲面图见图2. 8h释放度=100.7—1.475X.X2(P>0.01),方程的三维 响应曲面图见图3. 2.5.3优化目标值2h,4h和8h的释放量应分别为标示量 的15%,35%,30%,70%和8O%以上J. 2.5.4优化处理过程从上述实验结果中可以看出8h的 释放度在不同的条件下都能满足目标值的,回归方程表 明也无统计学意义(P>0.O1),故对该时间点的释放度不作 优化.在计算机上用Maflab5.0软件绘制与2,4h回归方程 对应的等值线图见图4. 中国现代应用药学杂志2006年8月第23卷第4期 160 1柏 120 1? N ? ? 柏 20 2 图24h释放度对聚合物比例(x)和包衣增重(x2)的响应面 Fig2Predictedresponsesurfaceofdrugreleaseafter4hours asafunctionoftheratioofcoatingpolymer(x1)andthein- creasingofthecoatingweight(x2) ‘? ‘? ‘o. ‘? N’? ? % 驯 2 )cI 图38h释放度对聚合物比例(X)和包衣增重(x2)的响应面 Fig3Predictedresponsesurfaceofdrugreleaseafter8hours asafunctionoftheratioofcoatingpolymer(x1)andthein- creasingofthecoatingweight(x2) xl 图4包衣比例和增重对释放度的影响(等值线图) Fig4Theeffectsoftheratioofcoatingpolymerandthein- creasingofthecoatingweightoninvitrodrugreleaseprofiles (contour) 注:曲线上有}标记的数字为2h的释放度,无}标记的数字为4h的 释放度 Note:TheDumberonthecurvewithatag(})istherelegBeafter2 hoursandthatwithoutatagistherelea$eafter4hours 中国现代应用药学杂志2006年8月第23卷第4期 根据2,4h释放度指标优化的范围,于图4上取两者的 交集(图中阴影区域),即为待优化变量的取值范围.考虑到 实际生产过程中包衣液用量为增重2%,2.5%时,膜的厚度 可以达到生产的可行性要求,并且生产重现性好,产品的质 量稳定.故选定Xl=1(EudragitRS100:RL100=57:43),x2 :0,1(包衣液聚合物增重2%,2.5%)作为优化结果. 2.5.5预测和验证为了验证优化得到的处方的可靠性, 我们以包衣液中EudragitRS100:RL100=57:43,包衣液聚 合物增重2%的实验条件,制备了三批样品,并进行了释放度 预测值和实测值的比较,结果见表3. 表3三批样品释放度预测值与实测值的比较 Tab3Comparisonofthepredictedandpracticalreleaseof threebatchesofproducts 03o5O125.2%56.5%1o0.7%25.1%54.2%98.7% 0305O225.2%56.5%loo.7%24.6%55.4%99.0% O3O50325.2%56.5%loo.7%26.1%55.9%99.5% 实验结果表明,释放度预测值和实测值非常接近,证明 优化的处方是科学和可靠的.该处方可应用于实际生产,并 可有效地控制质量. 2.5.6自制三批样品与市售样品的释放度比较见图5. Time(h) 图5三批样品与市售样品体外释放曲线比较图 Fig5Comparisonoftheinvitroreleaseprofilesbetweenthree batchesofproductsandOil-saleproduct 实验结果表明,用优化处方制得的片剂体外释放度较市 售对照片略好,并且批间差异也比较小. 3讨论 从图1可以看出,在包衣聚合物增重一定的情况下,随着 EudragitRS100所占比例的增加,释放速度减慢.这是因为 EudragitRS100是对水低渗透的聚合物,而EudragitRL100是 对水高渗透的聚合物,当两种聚合物共同包复于片芯表面时, 水分只能通过高渗透区域(相当于”膜孔”)进入片芯而溶解 其中的有效成分.EudragitRS100的比例越大,所形成的”膜 孔”就越少,从而溶出速度就越慢.另一方面,从图1中可以 看出,在聚合物比例一定的情况下,包衣聚合物增重越大(也 即包衣越厚),则溶出速度越慢.这是因为随着包衣膜的增 厚,前一层膜所形成的”膜孔”被后一层膜的低渗透区所覆盖, 从而使膜的有效”膜孔”量大为减少,另外也会使水分透过膜 进入片芯的距离延长,这两方面的作用均使溶出减慢. ChinJMAP,2006August,Vo1.23No.4’313’ OOOOOO ?鲫?们 一暑g譬譬竹8一譬Q苗In基j旦 使用该法进行处方筛选时,应注意包衣操作中的一些工 艺参数,如每锅片芯用量,喷枪位置,喷气压力,喷液速率及 包衣锅转速等,每次实验中应尽可能保持一致,从而消除除 包衣液聚合物比例和增重外的其他因素对结果的干扰,使实 验结果的重现性更好,更可靠.另外,试验中还发现,片芯的 硬度对本品释放度有较大影响,片芯的硬度越大,释药速度 就越慢,因此压片时应注意控制其硬度. 本试验以中心组合设计法和效应曲面优化了氯化钾缓 释片的制剂处方和工艺,整个试验过程充分利用了统计学的 研究成果,以较少次数的实验完成了整个研究,具有高效率, 简便,预测性好的优点,使用以该法进行优化后的处方和工 艺进行放大生产了三批样品,样品的释放度理论预测值和实 测值相近,证明以该法优化的处方是科学和可靠的.样品进 行三个月加速试验后,质量稳定,释放度变化不明显. 中心组合设计法目前已广泛应用于药物研究中,对 于指导实际生产,确保产品质量的批间稳定性和可靠性具有 重要意义,是一种值得推广的优化方法. 参考文献 [1]陈新谦,金有豫.新编药物学[M].第15版.北京:人民卫生 出版社.1997:486. [2]VinayagamKannan,RaghupathiKandarapu,eta1.Optimization techniquesforthedesignanddevelopmentofnoveldrugdelivery sy~em[J].PMrmTechnol,2003:P74-90;March;2003:102. 氟罗沙星静脉滴注致过敏性休克1例 林柳卿(福建省南平市第二医院药剂科,福建南平354200) l18:February. [3]VojnovicD,SelenatP,RubessaF,eta1.WetGranulationInA SmallScalehighShearMixer[J].DrugDevIndPharm,1992.18 (9),961-972. [4]张涛,陈丽珍,张文伟.蔗糖小丸母粒制备工艺优化[J].中 国医药工业杂志,1999,30(10):444446. [5]张志荣,王建新,吕剑.中心组合设计法优化3,,5”--酰基氟苷 脂质体制备工艺[J].药学学报,2001,36(6):456-461. [6]ShimkuraO.Effectofaraountandcompositionofgranulatingso- lutiononphysicalcharacteristicisoft~lets[J].DrugDevInd Pharm,1992,18(10):1099一l110. [7]中国药典2005年版二部[S].2005:763. [8]Abu-l~mKA,Garcia—contrerasL.LUDR,et.Preparationand evalutionofsustainedreleaseAZT—loadedemicrospheres.1.0p? timizationofthereleasecharacteristicsusingmspon~surface methodlogy[J].JPharmSci,1996,85(2):144. [9]MdpeceresJ,GuzmanM.AberturasMR,eta1.Applicationof centralcompositedesignstothepreparationofpolycaprolactone nanoparticlesbysolventdisplacement[J].JPharmSci,1996,85 (2):206. [10]MclcodAD,LainFC,GuptaPK,a/.Optimizedsynthesisof polyglutaraldehydenanoparticlesusingcentralcompositedesign [j].jPharmSci,1988,77(8):704. 收稿13期:2005-07-30 中图分类号:R969.3文献标识码:B文章编号:1007-7693(2006)04-0314-01 患者女,4o岁,于2005年1O月22日因右手食指电锯伤 经清创处理后,给予氟罗沙星注射液(商品名:护康,扬子江 药业有限公司生产,批号20040701,2mL:0.1g)0.2g加入生 理盐水100mL中静脉滴注,输液35min后即输液量余20mL 左右时,患者突然出现神志不清,呼之不应,口唇及颜面发 绀,四肢冰冷,呼吸急促,脉搏细速,血压测不到,立即停止输 入氟罗沙星,更换输液器,输入10%葡萄糖500mL,并给予吸 氧,地塞米松lOmg静脉推注,15min后神志朦胧,血压:120/ 70mmHg,脉搏:90~/min,心律齐,双侧瞳孔等大等圆,对光 反射存在,双肺呼吸音清;30min后患者神志清楚,血压:124/ 76mmHg,住院观察24h患者无特殊主诉,于2005年1O月23 Chin]MAP,2006August,Vo1.23No.4 日出院. 讨论 氟罗沙星为第三代喹诺酮类广谱抗生素,其不良反应以 胃肠道及中枢反应较多见,快速静滴时可出现血管周围皮肤 瘙痒及疼痛等,发生过敏反应者较罕见.本例患者出现过敏 反应,经抗过敏治疗后症状缓解.因而,喹诺酮类药物的应 用,其过敏反应的发生是不容忽视的.同时应严格掌握抗生 素的适应症,用药前必须详细询问患者有无过敏史,用药过 程中应注意控制输液速度并且严密观察病情变化. 收稿13期:2006-02-27 中国现代应用药学杂志2006年8月第23卷第4期